Sección Medicina Interna

Coordinador invitado: Alejandro Ruiz Lascano Arch. Argent. Dermatol. 53:49-55, 2003

Enfermedad injerto contra huésped en trasplante de médula ósea

lliana Garay1, María Kurpis2, Juan José García3, Gabriela Sturich4 y Alejandro Ruiz Lascano5

RESUMEN: El objetivo de este estudio observacional descriptivo fue conocer el porcentaje de pacientes con trasplante alogénico de médula ósea de nuestra institución que desarrollaron enfermedad injerto contra huésped (EICH) y describir su clínica y evolución. Incorporamos en forma sucesiva desde febrero de 1998 a julio de 2001 a trasplantados de ambos sexos, que desarrollaron EICH cutáneo El diagnóstico de EICH cutáneo se basó en la sospecha clínica. Resultados: en 42 trasplantes alogénicos, 18 (42,8%) desarrollaron EICH, edad promedio: 18 años ( r: 1 - 43 años), 11 hombres y 7 mujeres. EICH agudo: 18/18 (100%), media de presentación + 23 días (r: +9 - +70). Biopsia de piel: 15 pacientes (83%), Grado 11: 14 ,Grado 111: 1. Manifestacio­nes extracutáneas en 16 pacientes (88,8%). EICH crónico: 3/18 (17%), media de presentación: +353 días (r: +60 - +550). Todos habían cursado la forma aguda de la EICH. Formas clínicas: 2 esclerodermoide y 1 liquenoide.

La mortalidad fue de 39% (7/18) ocasionada por sepsis. En nuestra serie la frecuencia de presentación de la EICH, su clínica y evolución es compa­

rable a las series publicadas en la literatura. Palabras claves: enfermedad injerto contra huésped - trasplante alogénico de médula ósea.

ABSTRACT: This is an observational study performed at the Hospital Privado Córdoba, Argenti­na, between February 1998 and July 2001.

The purpose was to describe the number of patients who developed graft versus - host -disease (GVHD) after allogenic bone marrow transplant (BMT), their clinical presentation and course of the disease.

All the subjects included showed cutaneous involvement. Results: 42 patient with allogeneic BMT were included, 18 (42,8%) developed GvHD; 11 ma­

les and 7 females; mean age 18 years old (r 1- 43 years). All the patients suffered acute GVHD: 18/18 (100%). Skin biopsy was done to 15 patients

(83%) Grade 11: 14 and Grade 111: 1. 16 patients (88,8%) showed extracutaneous manifestation. Three patients developed chronic GVHD (17%), sclerodermatous form: 2 patients; lichenoid

form 1 patient. The mortality rate was 39%, 7/18. lnfectious were the most frequent cause. Our series show similar results to others.

Key words: graft versus-host-disease - allogeneic bone marrow transplantation.

INTRODUCCION

El trasplante de médula ósea es una medida tera­péutica indicada actualmente en un número crecien­te de patologías tumorales y no tumorales. La enfer­medad injerto contra huésped (EICH) permanece

como la mayor causa de morbilidad y mortalidad en este grupo de pacientes1• Fue descrita por Barnes y Loutit en 1955 en ratones y más tarde en pacientes receptores de trasplante. La EICH es una entidad inmunológica caracterizada por las manifestaciones cutáneo-mucosas y el compromiso sistémico2•

' Médica dermatóloga. 2 Médica patóloga. 3 Médico oncohematólogo. Jefe del Servicio de Oncohematología. • Médica oncohematóloga 5 Médico dermatólogo. Jefe del Servicio de Dermatología. Servicio de Dermatología, Hemato-Oncología y Patología. Hospital Privado de Córdoba. Naciones Unidas 346. (50� 6) Córdoba. E-mail: dermatología@hospitalprivadosa.com.ar

Recibido: 28-11-2002. Aceptado para publicación: 4-3-2003.

El objetivo de este estudio fue conocer el porcen­taje de pacientes con trasplante alogénico de médu­la ósea que desarrollaron esta enfermedad, descri­bir sus manifestaciones clínicas y evolución.

MATERIAL Y METODO

Realizamos un estudio obser�acional descriptivo. Incorporamos en forma sucesiva desde febrero de

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lliana Garay y colaboradores

1998 a julio de 2001 a los pacientes sometidos a tras­plante alogénico de médula ósea, de ambos sexos, que desarrollaron EICH cutáneo. Excluímos aque­llos pacientes que no desarrollaron EICH y los tras­plantes autólogos.

El período de observación fue de 41 meses y las variables en estudio fueron: edad, sexo, fecha de pre­sentación, variedad clínica y evolución. Examina­mos a los pacientes los mismos observadores - 2 dermatólogos y 2 oncohematólogos del Hospital Pri­vado de Córdoba y las biopsias fueron estudiadas en el Servicio de Anatomía Patológica de nuestra institución.

El diagnóstico de EICH cutáneo se basó en la sospecha clínica y lo clasificamos en agudo o cróni­co de acuerdo al tiempo de aparición de la clínica: hasta 100 días agudo o más de 100 días crónico; a su vez la forma aguda se clasificó en estadios (Ta­bla l) y a la EICH crónica en limitada o extensa. A las histopatologías les efectuamos tinción para he­matoxilina eosina y se dividieron en grados (Tabla m.

Todos los pacientes fueron internados en habi­taciones individuales en aislamiento reverso estricto con filtros HEPA (Hight Efficiency Particulate Arres­ting). El condicionamiento pretrasplante se realizó de acuerdo a la enfermedad de base.

Los pacientes recibieron desde el condiciona­miento decontaminación intestinal y nistatína oral. Realizaron profilaxis para citomegalovirus con ga­mmaglobulina semanal y trimetroprima- sulfame­toxasol para Pneumocistis carinii luego de la recu­peración hematológica. Los episodios febriles fue­ron agresivamente investigados y recibieron trata­miento empírico con antibacterianos de amplio es­pectro (generalmente ceftazidina + amikacina o ce­fepime + amikacina). Se consideró agregar anfote­ricina cuando la fiebre persistía y había sospecha de infección micótica sistémica. El esquema de pro­filaxis para la EICH aguda incluyó ciclosporina sola en pacientes menores de 18 años y ciclosporina + metotrexato en los adultos.

El tratamiento de EICH aguda consistió en me­tilprednisona más ciclosporina y en casos crónicos sin respuesta a esteroides se agregó ciclofosfamida o tacrolimus en segunda instancia; según su evolu­ción se cambió por otros inmunosupresores (gam­maglobulina antilinfocítica, micofenolato mofetil, ta­lidomida).

El análisis estadístico fue hecho mediante técni­ca descriptiva con intervalo de confianza del 95 % mediante CIA (Confidence Interval Análisis Lon­don).

RESULTADOS

Durante los 41 meses que duró el estudio, se rea­lizaron 42 trasplantes alogénicos, de éstos 18

(42,8%) IC 95% ( 40,57 -45,13) desarrollaron EICH;

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TABLA 1 GRADO DE AFECTACIÓN EN LA EICH AGUDA

Órgano Estadios Características

Piel 1 Eritema maculo-papuloso

en < 25% de la superficie corporal

11 Eritema maculo-papuloso en 25% a 50% de la superficie corporal

111 Eritrodermia

IV Símil necrólisis epidérmica tóxica

Hígado 1 Bilirrubina 2 - 3 mg/dl 11 Bilirrubina 3 - 6 mg/dl 111 Bilirrubina 6 - 15 mg/dl IV Bilirrubina 15 mg/dl

Aparato 1 Diarrea 500 - 1000 mi I día

gastro- 11 Diarrea 1000- 1500 mi/ día intestinal 111 Diarrea > 1500/ día

IV Dolor abdominal severo o íleo

TABLA 11 GRADOS HISTOLOGICOS EN LA EICH CUTANEA AGUDA

Organo Grado Características

Piel 1 Degeneración vacuolar focal o

difusa de las células de la capa basal. 11 Degeneración eosinofílica epidérmica

(disqueratocitos) o de los queratinocitos foliculares.

111 Hendiduras subepidérmicas o

formación de microvesículas.

IV Separación dermoepidérmica completa

la edad promedio fue de 18 años (r: 1-43 años) y afectó a 11 hombres (61,1 %) IC 95% (58,12-63,8) y 7 mujeres (38,8%) IC 95% (35,19-42,41). En la tabla III se presentan las características de los pacien­tes. Todos los pacientes desarrollaron EICH agu­da 18/18 (100%) IC 95% (95,3-104,6) con una me­dia de presentación de + 23 días (r: +9 - + 70).

Dentro de las manifestaciones cutáneas obser­vamos un alto porcentaje de pacientes con compro­miso acral con eritema en palmas, plantas, orejas y mejillas (Figs. 1, 2 y 3) y exantema mácula papu­lar (Fig. 4), constituido por pápulas foliculares y no foliculares. Un paciente desarrolló eritrodermia; éste fue uno de los más complicado en el manejo del prurito, la termorregulación y las fisuras que se pro­dujeron en las zonas de pliegues; el paciente recibió las máximas dosis de la terapéutica para EICH y falleció por sepsis.

Los estadios de acuerdo a la extensión del com­promiso cutáneo fueron: Estadio II (compromiso cu­táneo 25-50%): 17p (94,4%) IC 95% (92,85-95,13), Estadio III (eritrodermia): lp (5,55%) IC 95% (1,06-10,04).

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Enfermedad injerto contra huésped en trasplante de médula ósea

Fig. 2: EICH agudo. Eritema en plantas.

La paciente de las figuras 1 y 2, de 1 año de edad con diagnóstico de enfermedad de Hurler, representó un problema diagnóstico: estaba crítica cuando de­sarrolló las lesiones cutáneas, febril y con un infil­trado pulmonar sin respuesta a antibioticoterapia. La aparición del exantema planteó el diagnóstico diferencial con un agente infeccioso no reconocido o con reacción por drogas; los estudios microbiológi­cos, la biopsia de piel y el seguimiento clínico corro­boraron el diagnóstico de EICH; la paciente falleció.

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Fig. 1: EICH agudo. Eritema en palmas.

El prurito y la descamación se presentaron en la fase resolutiva de la enfermedad cutánea en prácticamente todos los pacientes.

La biopsia de piel se practicó a 15 pacien­tes (83%) IC 95% (81,1-84,90); Grado II: 14 (Fig. 5) (93%) IC 95% (91,67-94,3), Grado III: 1 (Fig. 6) (6,66%) IC 95% (2,2- 11, 1).

Observamos mucositis en todos los pacien­tes, sólo a 4 les realizamos estudio histopatoló­gico y en 3 fueron compatibles con EICH Gra­do II.

Las manifestaciones extracutáneas apare­cieron con una media de presentación de +48.6 días (+12 - +150) con compromiso gastrointes­tinal en 16 pacientes (88,8%) IC 95% (87,3-90,4): náuseas y vómitos, dolor abdominal y diarrea. En un gran porcentaje el compromiso hepático se objetivó por aumento de enzimas y en pocos casos ictericia.

En 3/18 (17%), IC 95% ( 12,8-2 1,2) diagnos­ticamos EICH crónica con una media de pre­sentación de +353 días (r: +60 - +550). Todos los pacientes habían cursado la forma aguda de la EICH. Las formas clínicas fueron: 2 es­clerodermoide y 1 liquenoide.

El paciente con la forma esclerodermoide generalizada tenía acentuación folicular, piel

xerótica y descamativa, alopecia difusa y trastor­nos de la pigmentación con hiperpigmentación ge­neralizada (Fig. 7) y estaba emaciado; en este pa­ciente lo más difícil de tratar fue el prurito; falleció por sepsis a punto de partida de foco pulmonar.

La paciente con la forma esclerosa localizada pre­sentaba una retracción en contracción de la pierna derecha y como principal complicación desarrolló una segunda neoplasia, linfoma no Hodgkin a célu­las grandes B; en esta paciente perdimos el segui­miento.

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Fig. 4: EICH agudo. Exantema maculo­papular en tronco y abdomen.

lliana Garay y colaboradores

Fig. 3: EICH agudo. Eritema en lóbulos

superior de las orejas.

Fig. 5: EICH agudo. Epidermis con

degeneración vacuolar de la capa basal,

células disqueratóticas.

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El paciente con la forma liquenoide presentó afec­tación de uñas (Fig. 8) y de la semimucosa labial y genital; falleció a causa de una sepsis fulminante. En otros 6 pacientes hubo síntomas cutáneos cróni­cos tales como xerosis, leve descamación, ligera hi­perpigmentación y prurito, sin constituir los cua­dros crónicos definidos en la literatura. Las mani­festaciones hepáticas crónicas persistieron en 9/18 (50%) re 95% (46,7-53,2); en 5 (28%) re 95% (24-31,9) de los cuales también hubo síntomas respira­torios altos y bajos como rinorrea y tos productiva

El tratamiento del EICH se realizó con corti­coides (1-3 mg/kg/día) solos o corticoides+ ciclospo­rina y en determinados casos se indicó tacrolimus/ micofenolato mofetil/ gammaglobulina antitimocí­tica. Los tres pacientes con EreH crónica recibie­ron además talidomida (200- 800 mg/día).

La mortalidad de nuestra serie fue de 39% , 7 /18 y la causa fue sepsis.

COMENTARIO

La EreH es el resultado del reconocimiento como extraños de antígenos del receptor por parte de lin­focitos T del donante. En 1966 Billingham3 propuso 3 condiciones requeridas para el desarrollo del EreH: 1) transferencia de células inmunocompeten­tes viables al huésped, 2) incompetencia del hués­ped para rechazar células extrañas y 3) disparidad antigénica entre el donante y el huésped en el com­plejo mayor de histocompatibilidad (eMH).

La EreH representa uno de los principales pro­blemas luego del trasplante de médula ósea, con una incidencia de 40 a 50% y una mortalidad que va del 15 al 40% en trasplantes de médula ósea ideales (histoidénticos)4• Los pacientes que tienen más ries­go de desarrollar la enfermedad son aquellos con diferencias en el eMH, receptor varón y donante mujer (con antecedentes de emba­razos previos o transfusiones), los que tienen mayor edad, quienes reciben regímenes de condiciona­miento de gran intensidad, cuan­do el número de linfocitos del inó­culo es alta o el tipo de profilaxis contra la EreH y su cumplimiento son inadecuados, entre otros fac­tores que se postulan5 6.

Fig. 6: EICH agudo. Daño epidérmico marcado que se expresa en

la formación de hendiduras en la unión dermoepidérmica.

Los órganos afectados son la piel, el hígado, el sistema gastro­intestinal y el aparato respiratorio. En la forma aguda la piel es el si­tio donde se reconoce primaria­mente en casi todos los casos la EreH7 8• El espectro de manifesta­ciones cutáneas observadas en nuestra serie fue desde una afee- Fig. 7: EICH crónica. Dorso de pies: xerosis, descamación, hiperpigmentación.

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lliana Garay y colaboradores

tación moderada hasta la eritrodermia, el compro­miso acral estuvo presente en un alto porcentaje de pacientes con un exantema a nivel de las palmas, plantas y orejas de color rojo violáceo; en tronco le­siones maculo-papulares en ocasiones confluente, el paciente con eritrodermia no difirió en la clínica a las de otras etiologías. La mucositis fue más difí­cil de establecer como parte de la EICH ya que la quimioterapia previa al trasplante y el régimen de condicionamiento pueden ocasionarla.

Un punto que genera controversias se relaciona con la utilidad de la biopsia cutánea en la EICH aguda; hay series como la de Zhou y colaboradores9 donde se plantea que cuando la clínica cutánea es característica, el resultado de la histopatología no cambia el manejo del paciente ya que en general el médico inicia el tratamiento antes de tener el re­sultado. Consideramos que existen excepciones, como los casos donde la clínica no es típica, el pa­ciente está febril y la indicación de un tratamiento inmunosupresor puede ensombrecer el pronóstico, por lo que consideramos que la decisión de realizar o no la biopsia siempre debe ser individualizada.

La sintomatología extracutánea se presentó con anorexia, nauseas, vómitos, diarrea, dolor abdomi­nal y a nivel hepático elevación de las enzimas y en pocos casos de la bilirrubina. No observamos sín­drome de malabsorción, íleo, ni ascitis.

De las formas cutáneas crónicas observamos los cuadros descritos en la literatura, con las dos for­mas principales, la esclerodermoide (localizada y generalizada) y la liquenoide, pero también pudi­mos constatar que 6 pacientes (33%), pasada la for­ma aguda, continuaban con manifestaciones cutá­neas tales como xerosis, descamación fina, leve hi­perpigmentación y prurito. Si nos atenemos estric­tamente a las clasificaciones actuales, estos pacien­tes no pueden ser clasificados como crónicos ni por el tiempo de evolución ni por la clínica ni por la his­tología, por lo que siguen en control dermatológico.

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Fig. 8: EICH crónica. Uñas de mano cambios

liquenoides.

El compromiso digestivo crónico se verificó en 50% de los pacientes (Tabla III) y si bien inferimos que se debería a la EICH, en pocos pacientes se pudo realizar biopsia confirmatoria; los principales diag­nósticos diferenciales que se plantearon fueron: com­plicaciones infecciosas, toxicidad por drogas, enfer­medad venooclusiva hepática4 7•

La mortalidad y causa de muerte de nuestra se­rie no difiere de otras publicadas4 7 10. La sepsis es­taría relacionada en la forma aguda con el régimen de condicionamiento, la lenta repoblación del siste-

TABLA lll CARACTERÍSTICAS DE LOS PACIENTES ( N = 18)

Edad de los pacientes Mediana: 18 años. Rango: 1 - 43 años

Sexo Masculino: 11 pacientes

Femenino: 7 pacientes

Enfermedades de base LMA:3; LMC: 3; LLA:6; AM: 2; SM: 1

Inmunodeficiencia: 1/ Enf

Hurler : 1, Nieman Pick: 1

Tipo de Tx Familiar idéntico: 10 Familiar no idéntico: 3 Banco: 4

Cordón: 1

Grados histológicos G2 ll: 14; G2 lll: 1

Compromiso cutáneo agudo 18 pacientes (100%) Cutáneo crónico 3 (17%)

Digestivo agudo 16 (89%) Digestivo crónico 9 (50%) Respiratorio 5 (28%)

LMA: leucemia mieloide aguda; LMC: leucemia mieloide crónica; LLA: leucemia linfática aguda; AM aplasia medular; SM: síndrome mielodisplásico

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ma inmune por células del donante, los inmunosu­presores usados para el tratamiento de la EICH, a lo que suma el daño del epitelio oral y digestivo y la falta de una nutrición adecuada. Las alteraciones a nivel del sistema inmune se expresan por inversión del índice CD4/CD8 e hipogammaglobulinemia; ésto persiste en la fase crónica de la enfermedad af ec­tando tanto la inmunidad humoral como celular, contribuyendo a la morbimortalidad de estos pacien­tesª 10. Actualmente se preconizan guías de segui­miento en relación a los esquemas de inmunización y controles que deberían realizar los receptores de trasplantes de médula ósea largo plazo11.

La piel en la EICH es el órgano afectado con mayor frecuencia y más tempranamente. Esta en­fermedad continúa actualmente siendo el mayor problema a corto y a largo plazo en este grupo de pacientes por lo que los dermatólogos debemos co­nocer sus manifestaciones y manejo, en el trabajo interdisciplinario que se impone actualmente.

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