Enfermedad de Parkinson: Inhibición de la COMT

Pedro ChanáCentro de trastornos del MovimientoUniversidad de Santiago

Unidad de Movimientos AnormalesClínica Alemana Santiago

Evolución Enfermedad de Parkinson

Dx

Luna de

Miel

Rx

Inicio

0 3 8 15 20 años

Fluctuacionesmotoras

Complicaciones resistentes

Trastornos cognitivo

Muerte

Dx DiagnosticoRx inicio de la levodopaterapia

Tratamiento de la Enfermedad de Parkinson

Etapas Iniciales Etapas Tardías

Farmacológica

de ApoyoTerapia

Algoritmo propuesto para el tratamiento inicial de la enfermedad de Parkinson

Paciente con EP

¿Requiere tratamiento sintomático?

No

¿TratamientoNeuroprotector?

Si

Considerar edad y estado cognitivo

Terapia de apoyo

¿TratamientoNeuroprotector?

N Engl J Med, Volume 351(24).December 9, 2004.2498-2508

Recomendación:

Paciente jóvenes dosis de levodopa bajas <400 mg día

Rascol: N Engl J Med, Volume 342(20).May 18, 2000.1484-1491

Rascol: N Engl J Med, Volume 342(20).May 18, 2000.1484-1491

Recomendación:

Mantener una estimulación dopaminérgica continua

The Effects of Entacapone on Motor Complications in Levodopa Treated MPTP Marmosets Jenner et al. 2002

Levodopa QID Regimen Compared with levodopa

alone, QID levodopa combined with entacapone significantly: Enhanced

antiparkinsonian efficacy

Increased duration of ‘on’ time

Decreased the intensity and duration of dyskinesias

†P<0.05

† †

0

1

2

3

4

Day 1 Day 4 Day 7 Day 10 Day 13 Day 16

Levodopa QID + entacapone

Levodopa QID

Pea

k d

yski

nes

ia

n = 8Dyskinesias severity was measured as:absent (0), mild (1), moderate (2), marked (3) or intense (4)

Tratamiento de la Enfermedad de Parkinson

Etapas Iniciales Etapas Tardías

Farmacológica

de ApoyoTerapia

Complicaciones EvolutivasEnfermedad de Parkinson

Trastornos motores Perdida de la eficacia

terapéutica de L-dopa Fluctuaciones de la respuesta

motora Disquinesias

Trastornos Neuro-Psiquiátricos

Trastornos autonómicos Otros

0

20

40

60

80

100

120

2 6 10 14 >16

AÑOS

%

F.Motoras Diskinesia

Chaná et al Mov Disord 9:(supp1);257 1994

Fluctuaciones motoras

DíasHoras

Semiología de las complicaciones motoras en la enfermedad de Parkinson avanzada

Horas

Diskinesias de peak dosis

Diskinesias bifásicas

Distonías

Parkinsonismo

Do

Evolución de la enferm

edad

Fisiopatología complicaciones motoras Enfermedad de Parkinson

Pre-sinápticos Disminuye la capacidad de

almacenaje Progresión enfermedad

Respuesta de larga duración

Post-sinápticos Hipersensibilidad de

receptores Estimulación pulsátil 95% neuronas Do

estriatales perdidas Diskinesia

Do

Do

Do

Ventana terapéutica

Discinesias,

ON

Horas

L-dopa

Evolución EnfermedadEstimulación pulsátil

DOC

Si

No

Uso conservador de levodopa ID plus ICOMT

>70

Levodopa ID plus ICOMT

<60

Levodopa ID plus ICOMT

Agonistas dopaminérgicos

Amantadina y anticolinérgicos

Asociación precoz Bajas dosis Ldopa

Predominio tembloroso

Tratamiento de la EP inicial

60-70Edad

Manejo fluctuaciones motorasFluctuaciones motoras

1 Fraccionamiento de la levodopa o formulaciones retardadas

2 Optimización de la cinética de la Ldopa3 Adición de otros fármacos

Inhibidores de la COMT Agonistas dopaminérgicos

4 Estimulación dopaminérgica contínua5 Cirugía

Optimización de la cinética periférica de la levodopa

Levodopa liquida Tomar medicación con

estomago vacío Evitar anticolinérgicos Evitar comida rica en

proteínas Mejorar el vaciamiento

gástrico Evitar el estreñimiento

Levodopa

EstomagoEstomago

Intestino delgadoIntestino delgado

Sistema sanguíneo

Cerebro

Nutt et al N

Engl J M

ed 310:483-488 1984

* Chana et al JNNP 2004

Improvements in Daily ‘On’-Time Using Entacapone as an Adjunct to DDCI/Levodopa

Cha

nge

in p

ropo

rtio

n of

‘on‘

tim

e

Time (weeks)

W2 4 8 16 240

5

10

15 P < 0.05

Ch

an

ge

in d

aily

‘on

‘ tim

e (

h)

B 2 4 8 16 24 WithdrawalTime (weeks)

-0.5

0

0.5

1.0

1.5

2.0

NOMECOMT: Rinne et al. 1998

UK-IRISH: Brooks et al. 2003

Ch

an

ge

in d

aily

‘on

’ tim

e (

h)

(me

an

of

mo

nth

s 4

an

d 6

)

Time (weeks)

CELOMEN: Poewe et al. 2002

To

tal ‘

on

’ tim

e (

h)

B 2 6 16 249

9.5

10

10.5

11

11.5

12

*

Levodopa/DDCI plus entacapone Levodopa/DDCI plus placebo

SEESAW: Parkinson Study Group, 1997

P < 0.001

Entacapone Placebo0

0.5

1

1.5 P < 0.01

*P < 0.05

Catecol -O- Metiltransferasa COMT Es una enzima que cataliza la transferencia de

grupos metilos.

Tiene múltiples sustratos: Catecolaminas (levodopa, dopamina...), Catecol

estrógenos, Acido ascórbico, Fármacos Se distribuye universalmente pero en especial en

hígado y riñones.

Inhibidores de la COMT

Männistö PT. CNS Drugs 1994;1:172-179.

HO

HO

C

NO2

C

CN

C

CH3

H CH2

Entacapone

O

N

CH3

CH2

O

HO

HO

C

NO2

Tolcapone

CH3

Inhibidores de la COMT en la enfermedad de Parkinson

L-DOPAL-DOPA

DopaminaDopamina

3-OMD3-OMD

L-DOPAL-DOPA

DopaminaDopamina

3-OMD3-OMD

Otros MetabolitosOtros Metabolitos BHEBHE

L-DOPAL-DOPA

DopaminaDopamina

3-OMD3-OMD

Mucosa Mucosa IntestinalIntestinal

CirculaciónCirculación EstriatumEstriatum

L-DOPA L-DOPA OralOral

L-DOPAL-DOPA

DopaminaDopamina

3-OMD3-OMD

L-DOPAL-DOPA

DopaminaDopamina

3-OMD3-OMD

Otros MetabolitosOtros Metabolitos BHEBHE

L-DOPAL-DOPA

DopaminaDopamina

3-OMD3-OMD

Mucosa Mucosa IntestinalIntestinal

CirculaciónCirculación EstriatumEstriatum

L-DOPA L-DOPA OralOral

L-DOPAL-DOPA

DopaminaDopamina

3-OMD3-OMD

L-DOPAL-DOPA

DopaminaDopamina

3-OMD3-OMD

Otros MetabolitosOtros Metabolitos BHEBHE

L-DOPAL-DOPA

DopaminaDopamina

3-OMD3-OMD

Mucosa Mucosa IntestinalIntestinal CirculaciónCirculación EstriatumEstriatum

L-DOPA L-DOPA OralOral

Inhibidor Inhibidor DCDC+

+Inhibidor Inhibidor DCDC+ Inhibidor Inhibidor

COMTCOMT

Efectos de los inhibidores de la COMT

Disminuyen la metabolización hepática de levodopa

Reducen la O-Metilación de L-dopa

Aumentan la disponibilidad de L-dopa a nivel del sistema nervioso central

Prolongan la acción de levodopa

Tomografía de emisión de positronesacumulación de fluorodopa en el estriadoantes y despues del uso 800 mg entacapone

Efectos de los inhibidores de la COMT en modelos animales

Dosis de inhibidor COMT (mg/kg)

Do

pam

ina

enfl

uid

o d

e d

ialis

is e

stri

atal

(% d

e co

ntr

ol A

UC

0-2

80

min

uto

s)

CGP 28014

* = P<0.05.† = P<0.01 vs controles.AUC = area bajo la curva de concentración-tiempo.

Männistö PT. CNS Drugs 1994;1:172-179.

Dosis de Inhibidor COMT (mg/kg)

Vu

elta

s en

5 h

ora

s 15

min

uto

s

Entacapone

†

*

*

†*

†

0 3 10 0 3 10 0 3 10 Vehicle 10 10 10

Tolcapone CGP 28014Entacapone Tolcapone

0

50

100

150

200

250

0

500

1000

1500

2000

Entacapone

O

HO

HO

NO2

CN

NCH2CH3

CH2CH3

IC50 (hígado de rata): 160 nmol/LInhibidor periférico de la COMT Dosis: 200 mg concomitantemente con levodopa

Nissinen et al. 1992

EntacaponeInhibición de la COMT en los Eritrocitos(promedios de n=5-6 voluntarios sanos ) Keränen et al. 1994

140

0

20

40

60

80

100

120

0 1 2 3 4 5 6 7 8Tiempo (h)

Act

iv. C

OM

T (

%d

e b

ase

line

)

5 mg25 mg50 mg100 mg200 mg400 mg800 mg

Entacapone

0.01

0.1

1

10

0 2 4 6 8 10 12Time (h)

Levo

do

pa (

µg

/mL

)

200 mg

Placebo

Niveles Plasmáticos de Levodopa (promedios de n=12 voluntarios sanos) Keränen y col. 1993

Entacapone

+65%

+42%

+21%+29%

Placebo 50 mg 100 mg 200 mg 400 mg

Lev

od

op

a A

UC

(µ

g/m

L)

Per

cen

t C

han

ge

(%)

0

2500

5000

100

50

0

Aumento en la Biodisponibilidad de Levodopa (AUC)(promedios + SEM de n=12 voluntarios sanos) Keränen y col. 1993

Entacapone

-58%

-46%

-22%

-35%

0

2000

4000

6000

8000

10000

Placebo 50 mg 100 mg 200 mg 400 mg

3-O

MD

AU

C (

µg

/mL

)

Disminución en los Niveles Plasmáticos de 3-OMD (AUC) (promedios + SEM de n=12 voluntarios sanos) Keränen y col. 1993

Da Prada et al. 1990

TolcaponeO

HO

HO

NO2

CH3

CI50 (hígado de rata): 36 nmol/Linhibidor periférico y potencialmente central de la COMTDosis : 100 o 200 mg tres veces x día

Tolcapone

0

20

40

60

80

100

120

140

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26

Time (h)

CO

MT

acti

vit

y (

% o

f b

aselin

e)

10 mg

25 mg

50 mg

100 mg

200 mg

400 mg

800 mg

Inhibición de la COMT en los eritrocitos(promedios de n=6 voluntarios sanos) Dingemanse y col. 1995

Tolcapone

Niveles plasmáticos de levodopa(promedios de n=8 voluntarios sanos) Jorga y col. 1995

200 mg

Placebo

0.01

0.1

1

10

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10Time (h)

Levo

do

pa (

µg

/mL

)

TolcaponeAumento en la biodisponibilidad de levodopa (AUC)(promedios + SEM de n=6 voluntarios sanos) Dingemanse y col. 1995

+84%

+47%+52%

Placebo 50 mg 100 mg 200 mg 400 mg

Levo

do

pa A

UC

(µ

g/m

L)

Perc

en

t C

han

ge (

%)

+94%

0

2500

5000

100

50

0

TolcaponeNiveles Plasmáticos de 3-OMD (promedios de n=6 voluntarios sanos) Dingemanse y col. 1995

-89%-87%

-71%

-79%

0

2000

4000

6000

8000

10000

Placebo 50 mg 100 mg 200 mg 400 mg

3-O

MD

AU

C (

µg

/mL

)

Entacapone vs Tolcapone

Entacapone Tolcapone

Inhibición de laCOMT

Periférica Periférica ycentral

Dosificación 200 mg con cadadosis delevodopa

100 mg tresveces al día

Vida Media 1 hora 2 a 3 horas

EventosAdvesos

efectodopaminérgico

Diarrea

efectodopaminérgico enzimas

hepáticasDiarrea

Toxicidad

Tolcapone

Mitocondria

Bilis

--

Bilis

Toxicidad tolcapone

Prevalencia 2 a 3 % aumento enzimatico 1 por 1.000 eventos adversos severos 3 por 100.000 fatales

Factores de riesgo Dosis relacionado Enfermedad hepatica, desnutricion, fiebre.....

Estrategia Restricción prescripción (ultima linea) Monitoreo enzimatico Suspencioón si no se comprueban beneficios

Inhibidores de la COMT:Eventos adversos

Coloración amarilla de la orina Aumenta efectos dopaminérgicos

Náuseas, hipotensión postural, diskinesias, halucinaciones...

Efectos específicos Diarrea de inicio tardío Elevación transaminasas hepáticas

Interacción medicamentos metabolizados por la COMT

carbidopa/levodopa/entacapone (12.5/50/200 mg) tablets

carbidopa/levodopa/entacapone (25/100/200 mg) tablets

carbidopa/levodopa/entacapone (37.5/150/200 mg) tablets

StalevoTM (carbidopa, levodopa and entacapone)

StalevoTM 50

StalevoTM 100

StalevoTM 150

Stalevo PI, 2003

Levodopa Bioavailability from StalevoTM (carbidopa, levodopa and entacapone) is Equal to Sinemet® (carbidopa/levodopa) plus Comtan® (entacapone)

1000

800

600

400

200

0

0 2 4 6 8 10 12

Time (hours)

ng

/ml

Stalevo (150)Sinemet plus Comtan

Stalevo (100)Sinemet plus Comtan

Stalevo (50)Sinemet plus Comtan

Data on file

Carbidopa, Levodopa, y Entacapone

Monografía productoMonografía producto

Levodopa Carbidopa

Standard PlotConcentration - Time Curve

0,0

50,0

100,0

150,0

200,0

250,0

0 200 400 600 800 1000 1200 1400 1600

Standard PlotConcentration - Time Curve

0,0

50,0

100,0

150,0

200,0

250,0

0 200 400 600 800 1000 1200 1400 1600

Estándar

Retardada

Estándar

250/25

Retardado

250/50

Stalevo 150/37.5/200

T1/2 87 min 115 min 90 min

Cmax 2310 1790 1270

Tmax 40 min 243 min 90 min

Infusión duodenal de levodopaLeWitt: Neurology, Volume 62(1) Supplement 1.January 13, 2004.S9-S16

Stocchi: Neurology, Volume 62(1) Supplement 1.January 13, 2004.S56-S63

Inhibidores de la COMT: Potenciales

beneficios

Fácil dosificación Se puede reducir la dosis y frecuencia de

administración de la levodopa No requiere monitoreo Es segura su administración en

asociación a otros medicamentos antiparkinsonianos. (agonistas dopaminérgicos, selegilina y otros)

Inhibidores de la COMT: Potenciales indicaciones y usos

Pacientes que presenta deterioro en su respuesta a la levodopa Deterioro final de dosis, claro beneficio Fluctuaciones motoras complejas

Pacientes sin fluctuaciones motoras Disminuye la liberación pulsátil de

levodopa

Paciente con Enfermedad de Parkinson inicial

Discinesias,

ON

Horas

L-dopa plasmática

Paciente hipoestimulación dopaminérgicaEnfermedad de Parkinson avanzada

Discinesias,

ON

Horas

L-dopa plasmática

Paciente con hiperestimulación dopaminérgicaenfermedad de Parkinson avanzada

Discinesias,

ON

Horas

L-dopa plasmática

Equipo Profesional

Director Médico Dr. Pedro Chaná

Neurólogos Dra. Carolina Kunstmann Dr. John Tapia Dra Olga Benavides

Kinesióloga Sra. Andrea Garin

Psicólogos Srta. Teresa Parrao Sra Soledad Hernández

Terapeuta Ocupacional Sra. Daniela Alburquerque Vannia Martínez

CENTRO DE TRASTORNOS DEL MOVIMIENTO

Facultad de Ciencias Medicas Universidad de Santiago de Chile