endocrino

Manual CTO

RepúblicaDominicana

2.ª edición

No está permitida la reproducción total o parcial de este libro, su tratamiento informático, la transmi-sión de ningún otro formato o por cualquier medio, ya sea electrónico, mecánico, por fotocopia, por registro y otros medios, sin el permiso previo de los titulares del copyright.

© CTO EDITORIAL, S.L. 2012

Diseño y maquetación: CTO Editorial

C/ Francisco Silvela, 106; 28002 MadridTfno.: (0034) 91 782 43 30 - Fax: (0034) 91 782 43 43E-mail: [email protected]ágina Web: www.grupocto.es

ISBN Manual CTO de Medicina y Cirugía 2.ª edición, Tomo II: 978-84-00000-00-0ISBN Manual CTO de Medicina y Cirugía 2.ª edición, Obra completa: 978-84-00000-00-0

Depósito legal: M-00000-2012

Impreso en España- Printed in Spain

IMPULSO GLOBAL SOLUTIONS, S.A.Ronda de Valdecarrizo, 2328760 TRES CANTOS - Madrid

Endocrinología .09

Manual CTO2.ª edición

Tom

o II

ÍNDICE

ENDOCRINOLOGÍA

Tema 1. Enfermedades de la hipófi sis y del hipotálamo ........................................................... 323Tema 2. Enfermedades de tiroides ............................................................................................................................... 334Tema 3. Enfermedades de las glándulas suprarrenales .............................................................. 349Tema 4. Diabetes mellitus .......................................................................................................................................................... 357Tema 5. Nutrición, dislipemia y obesidad ......................................................................................................... 371Tema 6. Trastornos del metabolismo de las purinas ....................................................................... 380Tema 7. Trastornos del metabolismo del calcio ...................................................................................... 383Tema 8 Trastornos neoplásicos que afectan a múltiples órganos endocrinos .................................................................................................................................................. 389Tema 9. Tumores neuroendocrinos gastroenteropancreáticos (TNEGEP). Tumores y síndrome carcinoide ......................................................................... 390Tema 10. Trastornos osteo-metabólicos ................................................................................................................. 393

323

ENDOCRINOLOGÍA

9

Preguntas- P. 2012, 71, 79, 89

- P. 2011, 13, 23, 68, 75, 79, 96

- P. 2010, 5, 12

- P. 2009, 16, 68, 69, 70, 71, 72

- P. 2008, 19, 63, 68, 98

- P. 2007, 3, 5, 13, 96, 97

- P. 2006, 37, 39, 89, 99

- P. 2005, 7, 75

- P. 2004, 33, 87, 95

- P. 2003, 9, 94

- P. 2002, 89, 92

- P. 2001, 100

1. Enfermedades de la hipófi sis y del hipotálamo

1.1. Hiperprolactinemia

1.1.1. Etiología

Las causas más frecuentes de elevación de prolactina son las fi siológicas, como el embarazo. Dentro de las

patológicas es la toma de fármacos. Otras causas se recogen en la Tabla 1.

HIPERSECRECIÓN FISIOLÓGICA Embarazo. Lactancia. Estimulación pared del tórax. Sueño. Estrés

LESIÓN DEL HIPOTÁLAMO

O TALLO HIPOFISARIO

Tumores

· Craneofaringioma

· Meningioma

· Disgerminoma

· Metástasis

· Silla turca vacía

· Hipofi sitis linfocitaria

· Adenoma con compresión del tallo

· Granulomas

· Quistes de Rathke

· Radiación

Traumatismos · Sección del tallo hipofi sario

· Cirugía supraselar

HIPERSECRECIÓN HIPOFISARIA Prolactinoma. Acromegalia

TRASTORNOS SISTÉMICOS Insufi ciencia renal crónica. Hipotiroidismo. Cirrosis. Crisis comiciales

FÁRMACOS

Bloqueantes del

receptor

de la dopamina

· Fenotiazinas: clorpromazina

· Butirofenonas: haloperidol

· Tioxantenos

· Metoclopramida

Inhibidores

de la síntesis

de dopamina

Metildopa

Depleción

de catecolaminasReserpina

Opiáceos

Antagonistas H2Cimetidina

Ranitidina

Imipraminas Amitriptilina

Inhibidores de la recaptación de serotonina

Antagonistas del calcio Verapamilo

Estrógenos y antiandrógenos

Tabla 1. Etiología de la hiperprolactinemia

324

ManualManual CTO 2.ª CTO 2.ª EdiciónEdición

1.1.2. Manifestaciones clínicas

El exceso de prolactina causa trastornos de la función sexual y reproduc-

tora en varones y mujeres.

En la mujer con hiperprolactinemia son habituales las anomalías del ciclo

menstrual como oligomenorrea, infertilidad debida a ciclos anovulato-

rios o amenorrea. Es frecuente observar galactorrea.

En el hombre, la sintomatología más precoz es la disminución de la líbido,

impotencia e infertilidad, así como la posible aparición de alteraciones

del campo visual (por la compresión quiasmática de un macroprolacti-

noma). La hiperprolactinemia del varón rara vez produce ginecomastia

o galactorrea.

1.1.3. Diagnóstico diferencial

La concentración de PRL es algo mayor en la mujer (< 20-25 μg/l) que en

el varón (< 15-20 μg/l) en condiciones normales. Se eleva en el segundo

trimestre del embarazo y alcanza su máximo en el momento del parto;

los valores máximos oscilan entre 100 y 300 μg/l. Se debe sospechar una

enfermedad hipofi saria o hipotalámica ante cualquier hiperprolactine-

mia, una vez descartado el embarazo, el puerperio, la cirrosis, los estados

poscríticos, la ingestión de determinados medicamentos, el hipotiroidis-

mo y la insufi ciencia renal.

1.1.4. Datos de laboratorio

Las concentraciones séricas de PRL se deben medir en todo paciente con

hipogonadismo o galactorrea. En principio se deben realizar determina-

ciones basales en ayunas de prolactina. Hay que tener en cuenta que la

PRL es una hormona de estrés, por lo que puede ser necesario hacer va-

rias determinaciones en situación basal para establecer el diagnóstico de

hiperprolactinemia (PRL > 25 μg/l). Además, la prolactina se secreta en

pulsos y, por tanto, una sospecha clínica elevada debe obligar a repetir

las determinaciones de prolactina si el resultado es normal. Ello implica

que se puede encontrar tanto falsos positivos como falsos negativos en

las determinaciones de prolactina basales.

Niveles séricos superiores a 250 μg/l son prácticamente diagnósticos de

un adenoma hipofi sario productor de PRL, casi siempre un macroadeno-

ma, y los niveles superiores a 100 μg/l en ausencia de embarazo es muy

probable que se deban a un microprolactinoma.

Niveles elevados de prolactina pero inferiores a 100 pueden deberse a

microadenomas, así como a lesiones del tallo y del hipotálamo, y al resto

de causas de hiperprolactinemia no neoplásicas.

En general, a los pacientes con una hiperprolactinemia inexplicada se les

debe realizar estudios de imagen del hipotálamo y la hipófi sis mediante

resonancia magnética (RM) para descartar la existencia de lesión a ese

nivel. Se habla de hiperprolactinemia idiopática cuando no se detectan

anomalías radiológicas, a pesar de que pueda existir un microadenoma

oculto, y se ha descartado la existencia de macroprolactina. En los pacien-

tes en tratamiento con un fármaco que puede elevar los niveles de pro-

lactina se debe realizar otra determinación tras la suspensión del mismo

durante un mes. Si no es posible la retirada por motivos clínicos, hay que

realizar una prueba de imagen hipofi saria para descartar la existencia de

un prolactinoma concomitante.

RECUERDA

La causa más frecuente de hiperprolactinemia es el embarazo y la causa

patológica más frecuente es la ingesta de fármacos. Por ello, ante cualquier

hiperprolactinemia se debe descartar el embarazo y la ingesta de fármacos.

Niveles de prolactina > 100 μg/l en ausencia de embarazo son muy suge-

rentes de prolactinoma, y los niveles > 250 μg/l son prácticamente patog-

nomónicos de macroprolactinoma.

1.1.5. Prolactinomas

Los prolactinomas son los adenomas hipofi sarios secretores más fre-

cuentes. Se dividen arbitrariamente en microadenomas (< 10 mm) y

macroadenomas (≥ 10 mm). El tamaño del prolactinoma no se relaciona

de manera lineal con la secreción hormonal, aunque cifras de prolactina

elevadas de forma considerable (> 100-200 μg/l) orientan hacia su exis-

tencia. Los macroadenomas hipofi sarios con elevación discreta de PRL

(50-100 μg/l) no suelen ser prolactinomas, sino adenomas no funcionan-

tes con hiperprolactinemia secundaria a compresión del tallo hipofi sario.

RECUERDA

La compresión del tallo hipofi sario impide el paso de dopamina y por tanto

la inhibición de prolactina, por lo que se produce hiperprolactinemia.

Presentación clínica

Los microprolactinomas son más frecuentes que los macroprolactinomas,

siendo los más frecuentes en mujeres y los segundos en varones. Ello se

puede explicar porque tardan en ser más sintomáticos en los hombres,

por lo que puede haber un retraso diagnóstico y cuando se detectan son

de mayor tamaño, pudiendo producir ya alteraciones visuales por com-

presión del quiasma óptico. Sin embargo, en la mujer, la galactorrea y las

alteraciones menstruales suelen conducir a un diagnóstico precoz. En las

mujeres posmenopáusicas y en la infancia la forma de presentación más

frecuente al diagnóstico también son los síntomas de ocupación central.

Tratamiento

Las indicaciones de tratamiento son (Tabla 2):

• Efecto masa por el prolactinoma: déficit de otras hormonas hipo-

fisarias, defectos visuales, afectación de nervios craneales, cefalea,

rinolicuorrea.

• Efectos de la hiperprolactinemia: hipogonadismo, oligomenorrea/

amenorrea, disfunción eréctil e impotencia, infertilidad, osteoporosis

u osteopenia.

• Indicaciones relativas: hirsutismo y galactorrea.

· Microprolactinomas: en los siguientes casos:

- Mujeres: deseo de embarazo, hipogonadismo grave con alto riesgo

de osteoporosis, galactorrea molesta, disminución libido

- Varones: disminución libido o potencia sexual, esterilidad

· Macroprolactinomas: se tratan siempre

Tabla 2. Indicaciones de tratamiento de los prolactinomas

325

ENDOCRINOLOGÍA 9

Los macroadenomas hipofi sarios siempre deben tratarse, mientras que

aquellos microprolactinomas poco sintomáticos (mujeres premeno-

páusicas con ciclos regulares y galactorrea tolerable o mujeres posme-

nopáusicas con galactorrea tolerable) o asintomáticos pueden vigilarse

periódicamente mediante determinaciones de prolactina puesto que la

posibilidad de crecimiento es bastante baja.

Tratamiento médico

Los agonistas de la dopamina reducen la concentración de PRL práctica-

mente en todos los pacientes con hiperprolactinemia. Son el tratamiento

de primera elección.

• Agonistas dopaminérgicos clásicos: la bromocriptina es un de-

rivado ergotamínico con efecto dopaminérgico. El tratamiento se

inicia de forma progresiva para reducir los efectos colaterales de

náuseas, vómitos, fatiga, congestión nasal e hipotensión ortostá-

tica. Una vez que se ha conseguido la normoprolactinemia, cesa

la galactorrea y los ciclos ovulatorios reaparecen, restaurándose

la fertilidad y el riesgo de embarazo. La bromocriptina reduce los

niveles de prolactina sérica y la masa tumoral en los pacientes con

macroprolactinomas.

• Agonistas dopaminérgicos modernos: quinagolida y cabergolina:

aunque su coste es mayor, presentan menos efectos secundarios que

los anteriores y su eficacia es mayor. Los macroprolactinomas que no

responden a los agonistas clásicos sí pueden hacerlo a estos fárma-

cos, por lo que ante la falta de respuesta a bromocriptina, el primer

paso es el cambio a un agonista más potente, generalmente caber-

golina, con el que se va a obtener respuesta hasta en el 60% de los

casos resistentes.

Como efecto secundario se ha descrito un discreto incremento de la

presencia de anomalías valvulares en pacientes en tratamiento pro-

longado con cabergolina por hiperprolactinemia y aunque no está

aclarado, se recomienda utilizar la mínima dosis eficaz y realizar una

ecocardiografía antes del tratamiento y de control cada 3-6 meses.

En pacientes con anomalías valvulares de base no se debe iniciar tra-

tamiento con cabergolina, aunque este aspecto permanece aún por

aclarar.

Retirada del tratamiento. En pacientes en los que se normalizan los

niveles de prolactina y se produce una desaparición del adenoma hi-

pofisario o una importante reducción del mismo, tras al menos dos

años de tratamiento con agonistas dopaminérgicos, se ha observado

cómo hasta en un 25% de los casos los niveles de prolactina se man-

tienen dentro del rango de la normalidad y no se produce crecimien-

to tumoral tras la suspensión del mismo, si bien a largo plazo esta

cifra podría reducirse hasta sólo un 5%. Por ello, tras este periodo de

tratamiento se puede intentar la suspensión del mismo siempre que

se cumplan los siguientes criterios:

- Normalización de los niveles de prolactina durante el tratamiento.

- Reducción del tamaño tumoral ≥ 50% respecto al tamaño ini-

cial.

- Seguimiento estrecho del paciente durante al menos cinco años

tras la retirada del mismo.

No serían candidatos a suspensión del tratamiento aquellos pacien-

tes que:

- No hayan normalizado las concentraciones de prolactina durante

el tratamiento.

- Adenomas que hayan crecido o no hayan reducido su tamaño tu-

moral al menos un 50% respecto al tamaño inicial, pacientes con

adenomas ≤ 5 mm del quiasma óptico o aquellos con invasión

del seno cavernoso o cualquier otro área crítica.

Tratamiento quirúrgico

Aproximadamente el 20% de los pacientes son resistentes a los agonistas

dopaminérgicos, siendo necesaria la intervención quirúrgica.

La técnica de elección es la resección transesfenoidal y está indicada en

los siguiente supuestos:

• No tolerancia a fármacos, rechazo o fracaso de los mismos.

• Defectos visuales persistentes a pesar de tratamiento con agonistas

dopaminérgicos.

• Descompresión en los tumores con gran componente quístico o he-

morrágico para aliviar los síntomas visuales y la cefalea.

Suele ser necesario el tratamiento prolongado con agonistas dopaminér-

gicos posquirúrgicamente.

Radioterapia

Tiene un papel muy limitado en el tratamiento de los prolactinomas. Su

indicación fundamental es la de aquellos pacientes con prolactinomas re-

sistentes a agonistas DA y cirugía, con tendencia probada al crecimiento.

Puede ser necesaria en los macroadenomas de crecimiento persistente a

pesar del tratamiento médico o quirúrgico, o si tras la cirugía el paciente

no curado no tolera los agonistas DA.

RECUERDA

No todos los prolactinomas requieren tratamiento (los microadenomas

poco sintomáticos o asintomáticos pueden revisarse sin tratamiento). El

tratamiento de elección, en aquellos pacientes con indicación, son los ago-

nistas dopaminérgicos, bromocriptina o cabergolina, esta última más efi caz

que la primera. Indicaciones de tratamiento quirúrgico son la persistencia

de alteraciones campimétricas pese a tratamiento médico, la intolerancia a

agonistas dopaminérgicos o la presencia de tumores con gran componen-

te quístico o hemorrágico para disminuir la clínica compresiva.

Prolactinoma y embarazo

El 95-98% de las pacientes con microprolactinomas tratadas tienen un

embarazo sin complicaciones. El aumento asintomático de tamaño del

microprolactinoma se observa en un 5% de los casos. Las complicaciones

del macroprolactinoma por el crecimiento tumoral durante el embarazo

son más frecuentes. El 15-30% de estos pacientes muestran síntomas de

crecimiento tumoral.

Pese a que la cabergolina ha demostrado ser segura durante el embarazo,

el agonista DA de elección en la gestación es la bromocriptina, puesto

que no se ha asociado con efectos deletéreos para el feto, pero aún así las

recomendaciones actuales es que se interrumpa el tratamiento con bro-

mocriptina en el caso de mujeres embarazadas con microprolactinomas.

Para el seguimiento de las mujeres embarazadas con prolactinomas no

es útil la determinación de las concentraciones de prolactina y las campi-

metrías periódicas no son coste-efectivas, aunque algunos recomiendan

su realización trimestral en el caso de los macroprolactinomas o cuando

existen cefalea o alteraciones visuales. La actitud ante el deseo de emba-

razo depende del tamaño del prolactinoma:

• Pacientes con microprolactinomas. Suspensión del tratamiento al

confirmarse embarazo. En aquellas pacientes que desarrollen sínto-

mas visuales o por efecto masa se debe realizar una RM hipofisaria y

reintroducir el agonista DA si es preciso.

• Pacientes con macroprolactinomas intraselares. Mantener trata-

miento con bromocriptina. Otros especialistas prefi eren suspender el

326


tratamiento con bromocriptina y realizar vigilancia periódica durante

el embarazo al igual que en las pacientes con microprolactinomas.

• Pacientes con macroprolactinomas de gran tamaño o/y con afec-

tación extraselar. No existe consenso acerca del proceder más ade-

cuado.

La mayoría de los autores recomiendan mantener el tratamiento con

agonistas dopaminérgicos, si bien algunos abogan por la cirugía transes-

fenoidal previa al embarazo. Aquellas pacientes que experimentan sínto-

mas por crecimiento tumoral pese a tratamiento farmacológico pueden

requerir cirugía transesfenoidal o/y adelantar el parto. Es posible que el

adenoma sufra un infarto o involución durante el embarazo, con la con-

siguiente curación.

1.2. Exceso de hormona de crecimiento:

acromegalia y gigantismo

1.2.1. Etiología

Casi todos los pacientes acromegálicos padecen adenomas hipofi sarios

perfectamente defi nidos, la mayoría macroadenomas. Los niveles de GH

se correlacionan, en general, con el tamaño del tumor.


El exceso de GH produce acromegalia, enfermedad crónica debilitante

asociada a un crecimiento exagerado de los huesos y partes blandas.

Cuando el exceso de GH surge antes del cierre de las epífi sis en los niños,

se produce un aumento del crecimiento lineal y gigantismo (P 2007.13).

Los pacientes presentan un crecimiento de las manos, pies y perímetro

craneal, prognatismo, desarrollo exagerado de la lengua y rasgos faciales

toscos (Figura 1).

La hipertrofi a laríngea determina una voz cavernosa. Es frecuente tam-

bién observar manos húmedas y pastosas, aumento de los surcos cutá-

neos, acantosis nigricans y piel untuosa. Los pacientes muestran debili-

dad y cansancio. El metabolismo basal se eleva, por lo que aumenta la

sudoración. Puede existir apnea del sueño hasta en el 50% de los casos.

Muchos acromegálicos padecen síntomas neurológicos y osteomuscula-

res: cefalea, síndrome del túnel carpiano, debilidad muscular y artralgias.

Existe hipertensión arterial (HTA) en la tercera parte de los casos. Existe

aumento del grosor de la pared ventricular (miocardiopatía e insufi cien-

cia cardíaca), bocio, hepatomegalia y esplenomegalia. La amenorrea pue-

de cursar con o sin hiperprolactinemia; el hirsutismo es frecuente. Apare-

cen con más frecuencia pólipos nasales y aneurismas intracraneales. La

acromegalia se ha asociado con un riesgo de tres a diez veces mayor de la

aparición de pólipos premalignos y cáncer de colon.

Se observa resistencia insulínica en el 80%, intolerancia a la glucosa (50%)

y diabetes mellitus clínica (10-15%). Puede existir hipercalciuria y cálculos

renales, y es frecuente la existencia de niveles de fosfato elevados. Cuan-

do existe hipercalcemia, suele deberse a la asociación con hiperparatiroi-

dismo primario dentro de un MEN tipo.

Figura 1. Manifestaciones clínicas de acromegalia

1.2.3. Diagnóstico

Debe hacerse mediante determinación de IGF-I y la supresión de la se-

creción de GH tras sobrecarga de glucosa. Los criterios diagnósticos de

acromegalia son la presencia de unos niveles de GH a las dos horas de

una sobrecarga oral con glucosa > 1 μg/l (> 0,3 μg/l con ensayos ultra-

sensibles) y la existencia de niveles elevados de IGF-I para el sexo y edad

del paciente.

Una vez diagnosticada la acromegalia, es necesario realizar estudios de

imagen (RM hipofi saria) y estudios del campo visual en aquellos casos en

los que la lesión afecte a la vía óptica. Es necesario realizar una evaluación

completa de la función hipofi saria para descartar la existencia de panhi-

popituitarismo.

Todos los pacientes acromegálicos deben realizarse una colonoscopia en

el momento del diagnóstico y proceder a un despistaje de complicacio-

nes de acromegalia (p. ej., apnea del sueño, diabetes mellitus, etc.).

RECUERDA

La acromegalia en más del 95% de los casos está originada en un adenoma

hipofi sario productor de GH, en la mayoría de las ocasiones un macroade-

noma. Junto con el aspecto externo característico de estos pacientes, la en-

fermedad cursa con un aumento de la mortalidad, fundamentalmente, de

origen cardiovascular. El diagnóstico bioquímico se basa en la presencia de

unos niveles de IGF-I elevados para edad y sexo junto con una GH que no

suprime tras la realización de una SOG.

1.2.4. Tratamiento

La cirugía transesfenoidal es un método potencialmente curativo y se

considera como tratamiento de elección en los microadenomas y ma-

croadenomas potencialmente resecables.

Tras la operación, se produce hipopituitarismo en un 10-20% de los ca-

sos con macroadenomas. Los resultados de la cirugía pueden aparecer

en pocos días.

327

ENDOCRINOLOGÍA 9

La radioterapia se utiliza en aquellos pacientes no curados tras la cirugía

o cuando está contraindicada o el paciente la rechaza. Hoy en día, es un

tratamiento de segunda o tercera elección.

El tratamiento médico de elección en la acromegalia son los análogos

de la somatostatina. Normalizan las concentraciones de GH e IGF-I en la

mitad de los acromegálicos, y en un 30-50% de los pacientes produce una

regresión moderada del tumor. Las indicaciones de tratamiento médico

como primera opción terapéutica, aunque no totalmente consensuadas,

son un riesgo quirúrgico inaceptable, el rechazo de la cirugía por parte

del paciente o la presencia de un macroadenoma con escasa probabili-

dad de ser resecado completamente, aunque en estos últimos casos tam-

bién se puede plantear la cirugía descompresiva como primera opción y

añadir el tratamiento médico, puesto que algunos trabajos muestran una

mejor respuesta al tratamiento médico tras la disminución de la masa tu-

moral. Los más comunes son octeótrida (se administra varias veces al día)

y lanreótida (cada 14 días).

El pegvisomant es un fármaco que actúa como antagonista del receptor

de GH y que ha demostrado normalizar las cifras de IGF-I en más del 95%

de los pacientes. Se administra vía subcutánea en inyecciones diarias.

Está indicado como tratamiento de segunda elección tras los análogos

de somatostatina, en caso de no alcanzar con estos fármacos criterios de

curación, o por la aparición de efectos secundarios graves.

Los agonistas dopaminérgicos, fundamentalmente la cabergolina, que

en acromegálicos suelen inhibir la secreción GH a diferencia de los suje-

tos sanos, pueden ser utilizados como tratamiento coadyuvante en dosis

superiores a las utilizadas para el prolactinoma. Son más efi caces en pa-

cientes que presentan cosecreción de prolactina. Se suele usar en com-

binación con agonistas de la somatostatina en pacientes con respuesta

subóptima a estos últimos.

Se consideran criterios de curación de la enfermedad alcanzar niveles de

IGF-I normales para edad y sexo y una reducción de GH por debajo de 1

μg/l, tras SOG o por debajo de 0,4 μg/l, con métodos ultrasensibles. Si el

paciente se encuentra en tratamiento con análogos de SS, no se debe

realizar SOG, defi niéndose como enfermedad controlada si el paciente

presenta IGF-I normal para edad y sexo y una GH basal < 1 μg/l. Cuando

se alcanzan estos criterios, la mortalidad se equipara a la de la población

general (en la acromegalia, existe aumento de mortalidad por causas car-

diovasculares [1.ª causa], respiratorias y tumores).

1.3. Defi cit de hormona del crecimiento (GH)

y enanismo hipofi sario

La hormona del crecimiento (GH) es la primera hormona que desaparece

en las enfermedades de la hipófi sis y del hipotálamo cuando el proceso

es gradual. La carencia absoluta o relativa de GH es una de las causas

de retraso del crecimiento en la infancia, aunque su incidencia es baja y

representa el 10% de los pacientes remitidos a una clínica de crecimiento.


Los pacientes con défi cit de GH presentan una velocidad de crecimiento

inferior a la normal y su curva de crecimiento se desvía progresivamente

del canal normal. Si el défi cit es congénito, se manifi esta principalmente

a partir de los 6-12 meses, aunque la talla neonatal suele ser baja y el cre-

cimiento posnatal es anormal. Si es adquirido, existe una detención del

crecimiento después de un periodo de crecimiento normal (radioterapia

craneal o poscirugía).

La edad ósea está retrasada aunque la edad-talla suele ser normal. Es tí-

pica la presencia de una obesidad troncular y un fenotipo peculiar con

frente amplia y abombada, raíz nasal hundida y mejillas redondeadas

(aspecto de muñeco). La voz es aguda y chillona y la dentición suele es-

tar atrasada. En algunas formas congénitas, la primera manifestación del

défi cit de GH puede ser una hipoglucemia, sobre todo, si se acompaña de

défi cit de ACTH. También asocian ictericia neonatal prolongada. Puede

existir micropene en el varón.

1.3.2. Diagnóstico

Los niveles circulantes de GH son indetectables y la determinación basal

no tiene ningún valor. De ahí que deban realizarse pruebas de estimula-

ción de GH, bien farmacológicas (clonidina, arginina, glucagón, hipoglu-

cemia insulínica), bien fi siológicas (ejercicio), que valoran la capacidad de

reserva de GH. La respuesta de GH a estos estímulos se considera normal

si el valor máximo obtenido es igual o superior a 10 μg/l. Siempre debe

descartarse primero el hipotiroidismo, que de por sí ya es causa de défi cit

en la secreción de GH. La determinación de IGF-I y de IGFBP3 (proteína de

transporte de IGF-I) son también útiles como método de detección selec-

tiva, ya que los pacientes con défi cit de GH presentan niveles reducidos

de ambas, aunque no siempre.

En los síndromes de insensibilidad a la GH, como el enanismo de Laron,

existen niveles reducidos de IGF-I y elevados de GH. Una vez confi rmado

el diagnóstico bioquímico de défi cit de GH siempre se debe realizar una

prueba de imagen hipofi saria (RM).

1.3.3. Tratamiento

La mayoría de los niños que sufren défi cit de GH responden al tratamien-

to con GH sintética con una aceleración de la velocidad de crecimiento

hasta un límite normal o incluso por encima de lo normal. En los casos de

insensibilidad a GH, como el síndrome de Laron, el tratamiento se realiza

con IGF-I recombinante o dosis elevadas de GH.

Défi cit de hormona del crecimiento en el adulto

• Etiología. La causa más frecuente de disfunción hipotálamo-hipo-

fisaria en el adulto son los tumores hipofisarios y paraselares o/y

el tratamiento quirúrgico/radioterápico de los mismos (90% de los

casos). Alrededor del 80% de estos pacientes tienen hipopituitaris-

mo en el momento del diagnóstico y un 50% tienen déficit de GH,

gonadotrofinas o cortisol. Tras la cirugía, un 80% tienen déficit de

GH y casi un 100% lo presenta a los cinco años de la radioterapia

hipofisaria.

• Clínica. Existe evidencia científica de que el déficit de GH en el adul-

to produce un conjunto de alteraciones metabólicas, alteración de

la composición corporal, disminución de la capacidad de ejercicio

y actividad física, y alteraciones psicológicas y de la calidad de vida

(Tabla 3).

328


SÍNTOMAS SIGNOS

· Aumento de la grasa corporal

· Disminución de la masa muscular

· Disminución de fuerza física

· Disminución de la sudoración

· Disminución de la vitalidad

· Alteración psicológica y de calidad

de vida

· Sobrepeso

· Aumento de adiposidad

abdominal

· Hipotrofi a muscular

· Piel fi na y seca

· Afectividad deprimida

Tabla 3. Clínica del défi cit de GH del adulto

• Diagnóstico

- Hipoglucemia insulínica: es el test de referencia (“patrón oro”).

El défi cit de GH se defi ne como la incapacidad de llegar a un pico

máximo estimulatorio > 5 μg/l.

- IGF-I basal: es una prueba que suele usarse por su sencillez y

su especifi cidad, aunque hasta un 40% de los adultos con défi cit

de GH pueden tener valores normales de IGF-I, por lo que no es

sufi cientemente sensible para el diagnóstico.

• Tratamiento. El beneficio del tratamiento sustitutivo está claramente

establecido en términos de incremento de la masa muscular y dismi-

nución del tejido adiposo. Sin embargo, en términos de densidad mi-

neral ósea, sensación de bienestar o perfil lipídico los resultados son

menos convincentes, por lo que no existe consenso sobre a quién tra-

tar. La monitorización del tratamiento se hace con los niveles de IGF-I.

Pueden aparecer edema y síndrome del túnel del carpo al inicio del

tratamiento, que suelen remitir en un corto periodo de tiempo. Más

rara es la hiperglucemia, aunque conviene monitorizarla y ajustar

el tratamiento de aquellos pacientes con diabetes mellitus. No hay

evidencia de que aumente la recidiva de tumores. La GH está con-

traindicada con enfermedad maligna activa, enfermedad tumoral

hipotálamo-hipofisaria no controlada, hipertensión intracraneal, re-

tinopatía diabética preproliferativa o proliferativa e hipersensibilidad

a GH o algunos de sus excipientes.

1.4. Adenomas hipofi sarios

Los adenomas hipofi sarios representan aproximadamente el 10-15% de

las neoplasias intracraneales y pueden producir síntomas relacionados

con el crecimiento tumoral y síndromes de exceso hormonal.

1.4.1. Anatomía patológica

Se clasifi can según su tinción inmunohistoquímica. Otra clasifi cación se

basa en el tamaño del adenoma (microadenoma < 10 mm; macroadeno-

ma ≥ 10 mm) o según sus características invasivas (intrahipofi sario, intra-

selar, difuso, invasor).


Manifestaciones endocrinas

Los tumores hipofi sarios secretores más frecuentes son los prolactinomas

(galactorrea, hipogonadismo). Los tumores productores de GH (acrome-

galia) son los segundos en orden de frecuencia. Le siguen los adenomas

corticotrófi cos (secretores de ACTH - enfermedad de Cushing), los ade-

nomas productores de gonadotropinas (la mayoría clínicamente silentes)

y los productores de TSH (hipertiroidismo). El 15% de los tumores hipofi -

sarios producen varias hormonas; la combinación más frecuente es la de

GH y prolactina. La mayor parte de los adenomas no funcionantes suelen

ser voluminosos en el momento del diagnóstico. Los adenomas hipofi sa-

rios pueden formar parte del MEN 1.

1.4.3. Manifestaciones locales de los adenomas

hipofi sarios

Pueden existir defectos campimétricos, ya que el quiasma óptico se sitúa

por delante y encima de la hipófi sis, y la expansión supraselar de los ade-

nomas lo comprime. El defecto campimétrico más frecuente es la hemia-

nopsia bitemporal. Si la extensión del adenoma se realiza lateralmente

invadiendo los senos cavernosos, se producen parálisis oculomotoras, la

más frecuente la del III par (simula una mononeuropatía diabética). Pue-

de existir afectación del IV y del VI pares, y si se afecta el V, aparecen dolor

y parestesias en su zona de distribución; además también puede existir

compresión de la arteria carótida. La cefalea es frecuente en los tumores

voluminosos. Si el adenoma invade el hipotálamo, pueden producir hi-

perfagia, alteraciones de la regulación hormonal y pérdida de las aferen-

cias hormonales hipotalámicas. La existencia de hidrocefalia y diabetes

insípida es más frecuente en los craneofaringiomas.

Figura 2. Hemianopasia

1.4.4. Diagnóstico diferencial

La existencia de un tumor hipofi sario debe incluir un diagnóstico diferen-

cial con otros tumores y masas selares, así como la realización de determi-

naciones hormonales, tanto para aclarar si son tumores secretores como

una evaluación de función hipofi saria completa para descartar defi cien-

cias hormonales. Hay que recordar que entre un 10-20% de la población

general alberga incidentalomas hipofi sarios, es decir, microadenomas

no secretores en los que la actitud implica sólo el seguimiento con prue-

bas de imagen y hormonales, al menos una vez anualmente los dos pri-

meros años y posteriormente de forma más espaciada.

1.4.5. Apoplejía hipofi saria

El infarto hemorrágico agudo de un adenoma hipofi sario produce un sín-

drome llamativo que consiste en cefalea intensa, náuseas, vómitos, dis-

329

ENDOCRINOLOGÍA 9

minución del nivel de consciencia, síntomas meníngeos, oftalmoplejía y

alteraciones pupilares. Aunque es más frecuente en los tumores produc-

tores de GH y en los productores de ACTH, puede ser la primera manifes-

tación de cualquier adenoma. El panhipopituitarismo es una secuela bas-

tante frecuente. La apoplejía hipofi saria es una urgencia neuroquirúrgica

que precisa descompresión de la hipófi sis por vía transesfenoidal junto

con tratamiento corticoideo de estrés.

1.4.6. Tratamiento

Tratamiento médico

Los agonistas dopaminérgicos son considerados el tratamiento de elección

de los prolactinomas. Los análogos de la somatostatina son el tratamiento

complementario más efi caz en la acromegalia. Éstos pueden ser útiles en

los adenomas productores de TSH. Los adenomas no funcionantes o los

productores de gonadotropinas presentan escasa respuesta con el trata-

miento con agonistas dopaminérgicos y análogos de somatostatina.


La cirugía transesfenoidal de los microadenomas tiene una tasa de mor-

talidad del 0,27% y una morbilidad del 1,7%. Las complicaciones funda-

mentales comprenden rinorrea de líquido cefalorraquídeo, parálisis del III

par y pérdida de visión. Es una técnica bastante segura que corrige la hi-

persecreción hormonal rápidamente. Sin embargo, la recidiva poscirugía

puede alcanzar un 50% después de 5-10 años en los microprolactinomas

y es también muy importante en los tumores productores de GH y en la

enfermedad de Cushing.

La cirugía de los macroadenomas tiene una tasa de mortalidad < 1% y

una morbilidad en torno al 6%. Las complicaciones más frecuentes son:

hipopituitarismo, diabetes insípida transitoria y permanente, rinorrea de

LCR, pérdida visual (1,5%), parálisis del III par permanente y meningitis.

Radioterapia

La radioterapia convencional resulta efi caz para frenar el crecimiento tu-

moral, pero no es útil para controlar de forma aguda la hipersecreción

hormonal. Las principales complicaciones son el hipopituitarismo y la

astenia posterapéutica, que puede llegar a durar varios meses. Se sue-

le utilizar este tipo de radioterapia para el tratamiento de pacientes con

acromegalia que presentan adenomas con tendencia al crecimiento pese

al tratamiento farmacológico, en prolactinomas con indicación de trata-

miento y escasa respuesta o intolerancia a tratamiento farmacológico

o cirugía, en pacientes con adenomas productores de ACTH en los que

persiste hipersecreción tras cirugía y que no son accesibles a reinterven-

ción, y en general en macroadenomas secretores o no con tendencia a la

expansión pese al tratamiento quirúrgico.

El cuchillo gamma (gamma-knife) administra una dosis dos o tres veces

superior a la de la radioterapia convencional en una sola sesión. Los re-

sultados en acromegalia son similares a los obtenidos con la radioterapia

convencional, y se han obtenido resultados satisfactorios en el tratamien-

to de la enfermedad de Cushing. El tratamiento con partículas pesadas

es efi caz en los tumores secretores, pero la respuesta es muy lenta. No

se utiliza en los adenomas invasores y con extensión supraselar. El trata-

miento con esta técnica es efi caz en la curación de la acromegalia, de la

enfermedad de Cushing y en el síndrome de Nelson. Las complicaciones

al tratamiento con partículas pesadas es el hipopituitarismo (20%) y de-

fectos campimétricos y oculomotores transitorios (1,5%).

RECUERDA

Los adenomas hipofi sarios secretores más frecuentes son los prolactinomas

seguidos de los secretores de hormona de crecimiento. Junto con la clínica

relacionada con la hipersecreción hormonal, los macroadenomas hipofi sa-

rios producen clínica por efecto masa: alteraciones visuales (el defecto cam-

pimétrico más frecuente es la hemianopsia bitemporal por afectación del

quiasma), alteraciones neurológicas (cefalea, alteración de pares craneales

y rara vez otra clínica focal neurológica) y défi cit de otras hormonas hipofi -

sarias. Salvo en el caso de los prolactinomas, el tratamiento de elección de

los adenomas funcionantes y de los macroadenomas independientemente

de su funcionalidad es la resección quirúrgica generalmente por vía tran-

sesfenoidal.

En los adenomas hipofi sarios descubiertos casualmente y en los que no

se objetiva hipersecreción hormonal ni defectos campimétricos, sue-

le recomendarse cirugía transesfenoidal, sobre todo, si están cerca del

quiasma, aunque otra opción es el seguimiento de los < 20 mm con RM

seriadas sin tratamiento.

Si el tumor se reproduce, puede estar indicada la reintervención o la ra-

dioterapia. El 10-20% de los adenomas no funcionantes se reducen de

tamaño tras tratamiento con agonistas dopaminérgicos o análogos de

somatostatina.

1.5. Hipopituitarismo

1.5.1. Etiología

El hipopituitarismo es el défi cit de una o varias hormonas hipofi sarias, y

su etiología puede ser múltiple. En la forma aguda, la pérdida de hormo-

nas se produce según la secuencia: ACTH, LH/FSH, TSH. En la forma pro-

gresiva, típica en los adenomas, el orden característico es el fallo inicial de

GH, seguido de LH y FSH.

Posteriormente aparece el défi cit de TSH y, fi nalmente, el de ACTH. El dé-

fi cit aislado de ACTH es frecuente tras tratamiento prolongado con este-

roides. El défi cit de prolactina es raro, salvo en el síndrome de Sheehan

(postparto). Si aparece diabetes insípida, el defecto suele ser hipotalámi-

co o afectar a la parte superior del tallo. El hipopituitarismo funcional es

frecuente. Se debe a: anorexia nerviosa, estrés y enfermedades graves.

Suele producir defecto generalmente de GnRH, GH, y a veces TSH (sín-

drome de enfermedad sistémica eutiroidea). El síndrome de Sheehan es

una necrosis hipofi saria que aparece cuando el parto se complica con he-

morragia intensa e hipotensión. La disminución brusca del fl ujo sanguí-

neo a la hipófi sis, hipertrofi ada durante la gestación, produce una hipoxia

hipofi saria y el infarto glandular. Como consecuencia de ello, se produce

un hipopituitarismo completo. Las pacientes diabéticas muestran un ma-

yor riesgo de infarto hipofi sario. Su primera manifestación suele ser la

incapacidad para la lactancia por la ausencia de prolactina.


Las manifestaciones clínicas del hipopituitarismo dependen de la etiolo-

gía, el tiempo de instauración, la edad del paciente y la hormona u hor-

monas defi citarias.

330


1.5.3. Diagnóstico

Debe realizarse un estudio morfológico y funcional de la hipófi sis. Desde

el punto de vista morfológico, es necesario realizar estudio oftalmológico

y campimétrico completo, así como estudio de imagen (RM). Desde el

punto de vista funcional, determinación de niveles basales hormonales

(PRL, IGF-I, T4 libre, TSH, cortisol, LH, FSH, testosterona o estradiol) y prue-

bas dinámicas para valorar la reserva hipofi saria.

1.5.4. Tratamiento

En la mayoría de los casos, las carencias hormonales del hipopituitarismo

se tratan administrando las hormonas defi citarias propias de los órganos

diana afectados (tiroides, suprarrenales, ovario, etc.). Es importante co-

menzar sustituyendo los glucocorticoides antes que las hormonas tiroi-

deas, para evitar una crisis suprarrenal.

1.6. Síndrome de la silla turca vacía

Cuando la hipófi sis no llena la silla turca, el espacio restante es ocupado

por LCR. Esta situación se denomina silla turca vacía. Una silla turca vacía

puede presentarse en dos formas: primaria o secundaria.

1.6.1. Silla turca vacía primaria

En la que no hay evidencia de tumor preexistente. Clásicamente, se aso-

ció este síndrome a mujeres obesas, multíparas e hipertensas. Sin embar-

go, estas situaciones se acompañan de un aumento de presión del LCR,

que es uno de los mecanismos patogénicos implicados en el origen de la

silla vacía. La función hipofi saria suele ser normal, pero puede existir hi-

perprolactinemia, posiblemente por compresión del tallo, y una pequeña

proporción de pacientes presenta défi cit de GH y gonadotrofi nas. Rara

vez el quiasma óptico se desplaza hacia abajo traccionando las vías ópti-

cas y causando defectos visuales. También puede existir rinorrea de LCR

espontánea. Estas dos raras complicaciones son las únicas indicaciones

de cirugía en los pacientes con silla turca vacía primaria.

1.6.2. Silla turca vacía secundaria

Se produce después de un infarto o destrucción (cirugía, radioterapia)

de una hipófi sis aumentada de tamaño o portadora de un adenoma. En

estos casos, suele ser necesaria la reposición de las hormonas defi citarias.

1.7. Diabetes insípida

La diabetes insípida (DI) se caracteriza por la liberación por el organismo de

grandes cantidades de orina diluida (poliuria hipotónica), es decir, un volu-

men de orina > 50 ml/kg/día y osmolalidad urinaria < 300 mOsm/kg. Puede

estar causado por una falta de liberación de la ADH (diabetes insípida

central) o bien por la ausencia de respuesta del riñón a la ADH (diabetes

insípida nefrogénica).

1.7.1. Diabetes insípida central

Fisiopatología

La DI central puede aparecer a partir de defectos de las neuronas secre-

toras de ADH de la neurohipófi sis o por defectos de los osmorreceptores

hipotalámicos (P 2011.79).

Etiología

La DI central es idiopática en el 25-30% de los casos (aproximadamente,

en el 50% de los casos en la infancia), es de comienzo brusco y puede

aparecer a cualquier edad, aunque es más frecuente en la edad adulta

temprana. El 15-20% son secundarios a tumores cerebrales o hipofi sa-

rios o enfermedades infi ltrativas, otro 15-20% a cirugía hipotálamo-hipo-

fi saria y el 20-25% a traumatismos craneoencefálicos. Otras causas son

síndromes hereditarios debidos a distintas alteraciones genéticas. En la

diabetes insípida gestacional, se produce un aumento del metabolismo

de la ADH por la secreción excesiva de una aminopeptidasa en la placen-

ta. El cuadro de poliuria y polidipsia suele desaparecer varias semanas

después del parto.

1.7.2. Diabetes insípida nefrogénica

Fisiopatología

Existe una falta de respuesta a la ADH en el riñón. En algunos casos, la

orina no puede ser concentrada debido a la existencia de un gradiente

osmolar medular renal defi ciente o por alteración del sistema de contra-

corriente, aunque la ADH actúe en el túbulo. En otros casos, la ADH no

puede actuar por defectos en el receptor o a nivel postreceptor (proteína

G-sistema adenilato-ciclasa-AMPc).

Etiología

La forma adquirida es mucho más frecuente que la congénita. La DI ne-

frogénica raramente es grave y se asocia a un síndrome poliúrico mode-

rado. Las causas más frecuentes son la hipercalcemia y administración

de litio (las dos causas más frecuentes en el adulto), la hipopotasemia y

enfermedades tubulointersticiales renales. Otros fármacos relacionados

con la producción de diabetes insípida nefrogénica son: demeclociclina,

metoxifl uorano, foscarnet, cidofovir, anfotericina B, didanosina, ifosfami-

da, ofl oxacino, orlistat y los antagonistas de los receptores V2 (vaptanes).

También existen formas hereditarias.


Los síntomas cardinales de la DI son la poliuria persistente, sed excesiva y

polidipsia. Lo más característico es que los síntomas aparezcan de forma

brusca, sobre todo, en la DI central. El grado de poliuria, defi nida como

diuresis > 3 l/día en adultos y > 2 l/día en niños, varía en relación con la

intensidad de la DI. En las formas parciales oscila entre 2-6 l/ día, mientras

que en casos graves se puede llegar hasta los 18 l/día, lo que obliga a

efectuar micciones cada poco tiempo, tanto por la noche como por el

día. La orina presenta una densidad baja (< 1.010) y una osmolalidad dis-

331

ENDOCRINOLOGÍA 9

minuida (generalmente < 300 mOsm/kg), junto con osmolalidades plas-

máticas elevadas (> 290 mOsm/kg), si bien aquellos pacientes con libre

acceso al agua (periodos de inconsciencia o edades extremas de la vida)

e integridad del mecanismo de la sed van a presentar, generalmente, una

osmolaridad plasmática normal. El aumento de la osmolaridad plasmá-

tica secundaria a la poliuria hipotónica estimula el centro de la sed y los

pacientes ingieren grandes cantidades de líquido. La función normal del

centro de la sed permite que la polidipsia se ajuste a la poliuria y se evite

la deshidratación. Ésta puede ocurrir en los casos de falta de acceso al

agua. Si los pacientes no pueden vaciar correctamente la vejiga, puede

complicarse con hidronefrosis e insufi ciencia renal.

En la polidispia primaria, el mecanismo es el contrario, pues se trata de

un conjunto de enfermedades y situaciones que aumentan la ingesta de

agua de forma inadecuada para la osmolaridad plasmática, con el sub-

siguiente aumento del volumen circulante, la disminución de la osmo-

laridad plasmática y la supresión de la secreción de vasopresina, con la

consiguiente disminución de la osmolaridad urinaria. La poliuria crónica

puede producir eventualmente una disminución de la capacidad de con-

centración de la orina por diminución de la hipertonicidad de la médula

renal. Existen tres tipos de polidipsia primaria:

• La denominada diabetes insípida dipsogénica, en la que existe una

alteración de la sed con un aumento excesivo de la misma por un

cambio en el umbral del mecanismo osmorregulador. Puede ocurrir

de forma idiopática o por enfermedades granulomatosas, infecciosas

o desmielinizantes del SNC, así como tras traumatismo craneoence-

fálico.

• La polipipsia primaria psicogénica, generalmente asociada a enfer-

medades psiquiátricas como la esquizofrenia o el trastorno obsesivo-

compulsivo, en el que los pacientes no muestran sensación de sed,

pero beben excesivas cantidades de agua dentro del patrón compor-

tamental de su psicopatología.

• La polidipsia primaria iatrógena, en la que se consumen excesivas

cantidades de agua por recomendaciones que se piensa que produ-

cen beneficio en la salud (adelgazar, “eliminar toxinas”, etc.).

1.7.4. Diagnóstico

La primera aproximación es la determinación del volumen urinario, así

como la osmolaridad plasmática y urinaria.

En los pacientes con clínica clara, volumen de orina > 50 ml/kg/día y

que presentan de entrada una osmolaridad plasmática elevada (> 295

mOsm/l, es decir, ya deshidratados), con osmolalidades urinarias bajas

(< 300 mOsm/kg) no es necesario realizar el test de deshidratación (in-

cluso puede ser peligroso). Se descarta una polidipsia primaria razona-

Figura 3. Diagnóstico diferencial de la DI

332


blemente, y es sufi ciente la realización de una prueba terapéutica con

desmopresina (si responde doblándose la osmolaridad urinaria, es una

DIC completa grave; si no lo hace, es una DIN).

En el resto de pacientes, una forma sencilla y fi able para diagnosticar la

diabetes insípida y diferenciar el défi cit de ADH de otros síndromes po-

liúricos es la prueba de deshidratación o prueba de la sed (test de Miller).

Ésta consiste en comparar la osmolaridad urinaria después de la deshi-

dratación (generalmente, suele comenzarse con la deprivación de agua

por la mañana y determinar cada hora el peso, el volumen de orina emi-

tido y las osmolaridades plasmática y urinaria) y la obtenida tras la admi-

nistración de DDAVP (4 μg s.c. o 10 μg intranasalmente).

Esta última se administra cuando se alcanza una osmolalidad plasmática

superior a 300 mOsm/kg o si el peso corporal disminuye un 5%. En esta

prueba, debe estudiarse también la relación entre la osmolaridad plas-

mática y la urinaria. También es posible la prueba con infusión de salino

para conseguir una elevación de la osmolalidad plasmática superior a

300 mOsm/kg.

1.7.5. Tratamiento

La DI central se trata mediante la sustitución hormonal. Existen trata-

mientos alternativos no hormonales que pueden disminuir la diuresis en

los casos de DI parcial.

Pérdida de agua aguda

Los pacientes hipotensos o con sintomatología grave del SNC precisan

administración de suero salino fi siológico al 0,9% intravenoso. Si no, utili-

zar soluciones hipotónicas (hiposalino o SG).

Preparados hormonales

Existen preparados para administración por vía parenteral, intranasal u

oral. Una vez que se ha comenzado el tratamiento antidiurético, se deben

tomar precauciones para evitar un consumo excesivo de agua y prevenir

la intoxicación hídrica, si bien la sed suele ser normal en los pacientes con

DI central, por lo que basta con enseñarles a que no beban más líquidos

que los que su sensación de sed les obliga (evitar exceso de refrescos,

bebida “social”, etc.).

En los pacientes con DI que son adípsicos, es necesario ajustar la ingesta a

las pérdidas corporales, de lo contrario pueden desarrollar hipernatremia

y shock hipovolémico sin sentir sed.

• Desmopresina o DDAVP, análogo de ADH con dos aminoácidos modi-

ficados con potente efecto antidiurético, pero sin efecto presor al no

presentar afinidad por los receptores V1, en spray, gotas intranasales

o por vía oral. También existe una preparación para administración

subcutánea o intravenosa que se utiliza en el control de los pacientes

inconscientes con DI de comienzo brusco por traumatismo u opera-

ción neuroquirúrgica.

Preparados no hormonales

Los pacientes con cierta reserva de ADH (DI parcial, DI con alteración

del osmorreceptor) pueden responder al tratamiento con carbamaze-

pina, clofi brato y clorpropamida. Fármacos antidiuréticos cuyo efecto

no está mediado por ADH son las tiazidas y AINE (indometacina) que

pueden utilizarse como complemento del resto de tratamientos farma-

cológicos.

Diabetes insípida nefrogénica

El único tratamiento posible para la mayoría de estos pacientes es la res-

tricción de sal-proteínas y la administración de diuréticos que aumenten

la natriuresis, y presentar un efecto antidiurético secundario:

• Tiazidas y otros diuréticos: hidroclorotiazida y amilorida.

• Hay que evitar la ingesta excesiva de líquido, en los pacientes en tra-

tamiento antidiurético, por el peligro de ocasionar una intoxicación

acuosa.

• Los AINE como tratamiento coadyuvante en DIN (indometacina).

• En todo caso, en las causas hereditarias, se debe intentar antes el tra-

tamiento con dosis altas de DDAVP (aunque es raro que respondan).

En los pacientes en tratamiento, debe vigilarse la cifra de sodio plasmá-

tica, y a aquellos que tiendan a la hiponatremia por ingesta excesiva de

agua, debe recomendárseles disminuir la misma. El objetivo debe ser

mantener una ingesta sufi ciente para evitar la deshidratación, sin que sea

excesiva y provoque una hiponatremia dilucional.

RECUERDA

La diabetes insípida se caracteriza por la ausencia de secreción de hormona

antidiurética (parcial o completa), o bien un defecto en su acción a nivel re-

nal de la acción de la hormona antidiurética, y clínicamente cursa con poliu-

ria de orina hipotónica y polidipsia (salvo alteración concomitante del me-

canismo de la sed) junto con osmolalidad plasmática normal o aumentada

(alteración de la sed o problema con acceso al agua). La causa más frecuen-

te de la DI de origen central son los tumores hipofi sarios y su tratamiento

quirúrgico y el origen idiopático, mientras que las causas más frecuentes

de la DI nefrogénica en el adulto son las adquiridas (fármacos, nefropatías

intersticiales, hipercalcemia e hipopotasemia). El diagnóstico se establece

mediante el test de deshidratación y la administración de vasopresina. Se

debe establecer diagnóstico diferencial con la polidipsia primaria en la que

existe una ingesta excesiva de agua para la osmolalidad plasmática.

1.8. Síndrome de secreción inadecuada

de vasopresina (SIADH)

El síndrome de secreción inadecuada de ADH (SIADH) viene defi nido

como un conjunto de procesos patológicos cuya característica común

es la presencia de hiponatremia, secundaria a la retención de agua libre

debido a una secreción de ADH inapropiadamente elevada, en relación a

la osmolaridad del plasma e independiente, al menos parcialmente, del

control osmótico. El origen de esta ADH puede ser la neurohipófi sis, teji-

dos neoplásicos o tejidos infl amatorios.

1.8.1. Fisiopatología

La producción excesiva de ADH provoca una reabsorción de agua en

el túbulo distal superior a la normal. Como consecuencia, disminuye

la diuresis, aumenta la eliminación de sodio urinario (> 40 mEq/l) con

aumento de la osmolalidad urinaria (> 100 mOsm/kg), y disminuye la

osmolaridad plasmática, desarrollándose una hiponatremia dilucional.

Se ha demostrado que la hiponatremia se asocia a un aumento de mor-

talidad tanto en pacientes ingresados como ambulantes, por lo que

debe ser tratada tanto etiológica como sintomáticamente cuando se

diagnostica.

333

ENDOCRINOLOGÍA 9

1.8.2. Etiología

Existen múltiples procesos patológicos que pueden producir SIADH por

diferentes mecanismos:

• Neoplasias: microcítico de pulmón, tumores de cabeza y cuello, neo-

plasias de duodeno y páncreas, neuroblastoma del nervio olfatorio,

timoma.

• Enfermedades pulmonares no malignas: neumonías, asma, atelec-

tasias, fallo respiratorio agudo, neumotórax, ventilación mecánica.

• Alteraciones del SNC: infecciones, ictus, traumatismos, psicosis, ci-

rugía hipofisaria.

• Fármacos: clorpropamida, carbamazepina y derivados, clofibrato, ci-

clofosfamida, tricíclicos, IMAO, ISRS, vincristina, vinblastina, oxitocina.

• Otros: hipotiroidismo, insuficiencia suprarrenal, cirugía mayor torá-

cica y abdominal, VIH, SIADH hereditario (activación constitutiva del

receptor V2 y mutaciones de osmorreceptores hipotalámicos), arteri-

tis de la temporal.


La clínica depende, en general, de la rapidez con la que descienden

los niveles de sodio plasmático. Si la hiponatremia es grave (< 125

mEq/l) o de comienzo agudo, predominan los síntomas de edema ce-

rebral como agitación, irritabilidad, confusión, coma y convulsiones,

junto con cambios inespecíficos del EEG. Si la hiponatremia es leve

(130-135 mEq/l) o de instauración progresiva, los síntomas son más

inespecíficos como la anorexia, náuseas y vómitos, cefalea, sensación

de inestabilidad.

1.8.4. Diagnóstico

El SIADH debe sospecharse siempre en todo paciente con hiponatremia

(< 135 mmol/l), hipoosmolalidad plasmática (< 275 mOsm/kg) y orina sin

máxima dilución (> 100 mOsm/kg), pero sin edemas, ni hipotensión ortos-

tática, ni signos de deshidratación, hipofunción tiroidea o suprarrenal. El

diagnóstico de SIADH se establece tras la exclusión de otras causas de hi-

ponatremia (Figura 4). La prueba de supresión en el SIADH es la sobrecarga

hídrica, en la que se administra 1,5 litros de agua en 15-20 minutos, aunque

prácticamente nunca es necesario realizarla estableciéndose el diagnóstico

en función de la historia clínica, hallazgos exploratorios y analíticos

MAYORES MENORES

1. Hiponatremia

2. Hiposmolaridad plasmática

3. No edemas

4. No depleción de volumen (TA normal)

5. Falta de dilución máxima de orina

(Osm orina > 100 mOsm/kg)

6. Exclusión de hipotiroidismo e

insufi ciencia suprarrenal

1. Sobrecarga hídrica

patológica

2. Niveles de AVP plasma y

orina elevados

* Se precisan todos los criterios mayores para el diagnóstico.

Los menores son opcionales

Tabla 4. Criterios diagnósticos de SIADH*

Figura 4. Algoritmo diagnóstico de hiponatremia

334


1.8.5. Tratamiento

Etiológico

Identifi car y tratar correctamente la causa desencadenante de base es

primordial, siempre que sea posible. El tratamiento sintomático suele ser

necesario y depende de lo siguiente (Figura 5):

• Hiponatremia aguda con alteración del SNC o crisis comicial o

hemorragia subaracnoidea o hiponatremia grave (< 125 mEq/l):

- Salino hipertónico en bomba de perfusión: corregir el Na+ 1-2

mEq/l/h en sintomáticos y 0,3 mmol/l/h en asintomáticos con

límite máximo de 8 mEq/l/12 h, 12 mEq/l/24 h y 18 mEq/l en las

primeras 48 horas. No más rápido para evitar mielinolisis central

pontina (locked-in syndrome).

- Añadir furosemida en pacientes con osmolaridad urinaria muy

elevada (x 2 plasmática) con el objetivo de disminuir la misma

favoreciendo el aclaramiento de agua libre.

- Calcular el Na total a corregir = (Na+ fi nal – Na+ real) x 0,6 x peso.

• Hiponatremia crónica cuando el paciente está asintomático y los

niveles de sodio son superiores a 125 mEq/l, está indicado lo si-

guiente:

- Restricción hídrica 500-800 ml al día (contraindicada en pacien-

tes con hemorragia subaracnoidea por el riesgo de vasospasmo),

o al menos 500 ml menos que el volumen urinario en 24 h.

- Aportes de sal y dosis bajas de furosemida.

- Litio o demeclociclina, si bien la respuesta es poco predecible y

variable entre pacientes.

- Antagonistas del receptor de vasopresina (vaptanes). Existen pre-

parados orales (tolvaptan) que actúan selectivamente sobre los re-

ceptores V2 y preparados para administración i.v. (conivaptan) que

bloquean receptores V2 y V1a. Su indicación actual es el tratamien-

to del SIADH de cualquier etiología refractario a otras terapias, re-

quiriendo ingreso hospitalario al inicio del tratamiento (primeras

24 h) para evitar una corrección excesiva de la natremia.

2. Enfermedades de tiroides

Las enfermedades de la glándula tiroidea son importantes dada su

prevalencia y su importancia pronóstica en algunos casos, como en el

nódulo tiroideo. Pueden deberse a défi cit nutricionales (yodo), las auto-

inmunitarias (enfermedad de Graves-Basedow, tiroiditis de Hashimoto,

etc.) o neoplásias, entre muchas otras causas. La patología tiroidea puede

presentarse con hormonas tiroideas normales (normofunción tiroidea o

eutiroidismo), con hipofunción tiroidea o hipotiroidismo (TSH elevada

en caso del hipotiroidismo primario, y TSH baja o normal con T4L y T3L

disminuidas en el caso del hipotiroidismo central) o como hiperfunción

tiroidea o hipertiroidismo (TSH suprimida en caso de hipertiroidismo pri-

mario, y TSH elevada o normal con T4L y T3L en el caso de hipertiroidismo

central).

Se denomina disfunción tiroidea primaria subclínica (tanto hipotiroi-

dismo como hipertiroidismo) cuando se objetivan alteraciones en la

TSH (elevada en el hipotiroidismo y suprimida en el hipertiroidismo)

que no se acompañan de alteraciones en las hormonas tiroideas T4L

y T3L.

2.1. Síndrome eutiroideo enfermo

o de enfermedad sistémica no tiroidea

2.1.1. Defi nición y etiología

El síndrome eutiroideo enfermo o de enfermedad sistémica no tiroidea es

un conjunto de cambios en la función tiroidea asociados a enfermedades

graves, traumatismos y estrés fi siológico.

Las anomalías detectadas consisten en alteraciones del transporte y me-

tabolismo periférico de las hormonas tiroideas e incluso de su regulación

por TRH a nivel hipotalámico, que condicionan cambios en las concentra-

ciones de hormonas tiroideas circulantes.

Hallazgos de laboratorio

La disminución de la producción de T3 por inhibición de la 5’-monodes-

yodación de T4 es un hallazgo constante, lo que condiciona una dismi-

nución de la concentración de T3 libre. La concentración de T4 total se

encuentra dentro de los límites normales en los sujetos moderadamente

enfermos, disminuyendo a niveles bajos en los pacientes más graves. La

TSH puede ser normal o baja, según la gravedad del proceso. rT3 está

aumentada siempre, ya que la vía metabólica de 5-monodesyodasa no

está inhibida.

Figura 5. Tratamiento del SIADH

335

ENDOCRINOLOGÍA 9

2.1.2. Diagnóstico diferencial y tratamiento

Debe hacerse diagnóstico diferencial con el hipotiroidismo primario cen-

tral, sobre todo por la clínica acompañante. Las variaciones de la concen-

tración de T4 y T3 no deben confundirse con las originadas por patología

primaria tiroidea o hipofi saria. Además, se diferencian en que en este

síndrome la rT3 está elevada. En la actualidad, no existe indicación de

tratamiento de este síndrome.

2.2. Bocio simple

2.2.1. Defi nición y etiología

El término bocio defi ne el incremento de volumen de la glándula tiroidea

de cualquier etiología. Bocio simple implica función tiroidea normal con

niveles hormonales de T3, T4 y TSH normales, sin nódulos y cuya etiología

no sea infl amatoria ni tumoral. Las causas son el défi cit de yodo, la in-

gesta de bociógenos o los defectos en la síntesis de hormonas tiroideas,

generalmente de la organifi cación, aunque frecuentemente la etiología

es desconocida.

• Déficit de yodo.

• Bociógenos: mandioca, col, repollo, fármacos antitiroideos, amioda-

rona, litio, compuestos yodados (contrastes yodados).

• Enfermedades inflamatorias:

- Autoinmunitarias (tiroiditis autoinmunitarias).

- Infecciosas (tiroiditis bacteriana y vírica).

- Tiroiditis posterior al uso de radioyodo.

• Enfermedades infiltrativas: tiroiditis de Riedel, amiloidosis, hemo-

cromatosis, histiocitosis, cistinosis.

• Alteraciones congénitas:

- Hemiagenesia tiroidea.

- Quiste tirogloso.

- Mutaciones del gen NIS, peroxidasa tiroidea, oxidasas tiroideas

(THOX), pendrina, receptor de TSH, tiroglobulina, proteína de

membrana Gs, desyodinasas, etc.

• Neoplasias benignas y malignas.

• Otras: acromegalia, adenoma hipofisario productor de TSH, mola hi-

datiforme y coriocarcinoma.

Hay que diferenciar el bocio simple esporádico del endémico (el que se

da en más del 5% de una población). Lo más frecuente en este último es

que sea por défi cit de yodo.

Se produce cuando uno o más factores alteran la normal producción de

hormonas tiroideas, lo que hace al tiroides más sensible al efecto esti-

mulador de la TSH. Cuando la alteración es mayor o progresa, el paciente

puede entrar en hipotiroidismo subclínico (T4 normal con TSH elevada) o

incluso llegar a desarrollar hipotiroidismo. De hecho, las causas de bocio

simple también lo son, en general, de hipotiroidismo con bocio.

El síndrome de Pendred se produce por un defecto en la organifi cación

del yodo por défi cit de la enzima pendrina y se hereda de forma autosó-

mica recesiva. Clínicamente se caracteriza por bocio, sordera neurógena

y eutiroidismo o hipotiroidismo leve.

Figura 6. Bocio simple

2.2.2. Clínica

La clínica resulta de los síntomas compresivos producidos a nivel local

por el aumento de tamaño de la glándula tiroidea: disfagia, disnea, mo-

lestias locales, etc. Por afectación de las estructuras vasculares cervicales

se puede producir lo que se conoce como signo de Pemberton (aparición

de congestión facial al mantener los brazos levantados, pudiendo llegar

incluso a producirse un síncope). No existe clínica de hipofunción o hi-

perfunción tiroidea porque los niveles hormonales son siempre normales

(si no, no se puede hablar de bocio simple). La afectación de los nervios

laríngeos recurrentes (disfonía) es excepcional y su presencia siempre

debe hacer pensar que se está ante un cáncer de tiroides (P 2006.89).

2.2.3. Diagnóstico y tratamiento

El diagnóstico se realiza al demostrar bocio difuso en la exploración y téc-

nicas de imagen como ecografía tiroidea o gammagrafía. Esta última es

normocaptante o levemente hipercaptante, aunque no suele realizarse

de rutina en la práctica clínica. Las determinaciones hormonales son nor-

males. Se deben determinar autoanticuerpos antitiroideos para descartar

procesos autoinmunitarios en fase de eutiroidismo. La realización de una

radiografía de tórax o TC es útil para valorar si existe desplazamiento tra-

queal o compresión de la vía aérea.

El tratamiento (Figura 7) es quirúrgico si existen síntomas compresivos,

realizándose habitualmente una tiroidectomía subtotal o casi total. Si no

existe clínica compresiva, pueden valorarse las siguientes opciones tera-

péuticas:

• Levotiroxina oral en dosis supresoras (para disminuir la TSH por de-

bajo de los valores normales) aunque no es eficaz en todos los pa-

cientes y presenta efectos secundarios a largo plazo (osteoporosis en

mujeres posmenopáusicas, arritmias cardíacas, fundamentalmente

fibrilación auricular en ancianos).

• La administración de I-131, que puede disminuir el tamaño del bocio

hasta en un 50% de los casos, aunque presenta el riesgo de hipotiroi-

dismo iatrógeno.

• La vigilancia clínica, ya que el bocio simple puede ser estable en una

parte importante de los pacientes.

La administración de dosis altas de yodo a estos pacientes puede

desencadenar una tirotoxicosis (efecto Jod-Basedow).

336


Figura 7. Tratamiento del bocio simple

2.2.4. Bocio multinodular

La presencia de nódulos tiroideos múltiples es muy frecuente, sobre todo

mujeres. Dentro de las causas de bocio multinodular, la más importante

es la existencia de un bocio simple (más frecuentemente por défi cit de

yodo) que con el tiempo produce nódulos múltiples, y que incluso pue-

den acabar en la autonomía funcional. Otras causas son la tiroiditis cróni-

ca linfocitaria, quistes coloides, simples o hemorrágicos, y los adenomas

múltiples (más raramente, carcinomas multifocales).

En el diagnóstico se debe solicitar un perfi l tiroideo y autoanticuerpos

antitiroideos, al igual que en el bocio simple. La realización de ecografía

cervical y radiografía de tórax/TC (descartar bocio intratorácico y compre-

sión traqueal) forman parte del estudio de imagen.

La mayoría de los nódulos tiroideos son benignos y los nódulos múltiples

de menos de 1-1,5 cm no requieren investigación con PAAF. Sin embargo,

los nódulos predominantes en un bocio multinodular sí deben investi-

garse, ya que presentan globalmente una tasa de malignidad del 5%, es

decir, similar a la del nódulo tiroideo solitario.

El tratamiento es similar al del bocio simple, aunque el I-131 ha demos-

trado efi cacia clara en estudios amplios, tanto en el bocio multinodular

eutiroideo como en el pretóxico (hipertiroidismo subclínico con TSH su-

primida y T4L y T3L normales) y el tratamiento supresor con levotiroxina

es menos efi caz en el bocio multinodular que en el bocio simple difuso.

2.3. Hipotiroidismo

El hipotiroidismo es la situación que resulta de la falta de los efectos de

la hormona tiroidea sobre los tejidos del organismo. Cuando el hipoti-

roidismo se manifi esta a partir del nacimiento y causa anomalía del de-

sarrollo, se denomina cretinismo. El término mixedema se refi ere a un

hipotiroidismo grave con acumulación de mucopolisacáridos hidrófi los

en la dermis, ocasionando un engrosamiento de los rasgos faciales y una

induración pastosa de la piel.

2.3.1. Etiología

Las causas tiroideas primarias constituyen más del 95% de los casos, y

menos del 5% son de origen hipofi sario o hipotalámico. La causa más

frecuente de hipotiroidismo a nivel mundial es el défi cit de yodo. Actual-

mente, se conoce que la forma más efectiva de eliminar los trastornos por

défi cit de yodo es la yodación universal de la sal de consumo humano.

En los países desarrollados la causa más frecuente de hipotiroidismo es la

etiología autoinmunitaria. También es una causa importante el hipotiroi-

dismo postablativo (radioyodo o cirugía), o tras administración de I-131

como tratamiento del hipertiroidismo. Otras causas menos frecuentes

son la irradiación cervical externa, los fármacos como el litio o la amio-

darona (P 2009.70). Cuando el hipotiroidismo primario se asocia a anti-

cuerpos circulantes, puede asociarse a otros procesos autoinmunitarios.

En caso de sospecha de insufi ciencia suprarrenal concomitante (síndro-

me pluriglandular autoinmunitario, panhipopituitarismo, hiperpigmen-

tación…), no se debe iniciar el tratamiento con levotiroxina sin haber

descartado ésta previamente. En el caso de que la sospecha clínica sea

alta, se iniciará, primero, el tratamiento con corticoides y, luego, con le-

votiroxina, para impedir el desencadenamiento de una crisis suprarrenal.

RECUERDA

En caso de sospecha de insufi ciencia suprarrenal concomitante (síndrome

pluriglandular autoinmunitario, panhipopituitarismo o coma mixedemato-

so) y hasta descartar su presencia, siempre se debe iniciar el tratamiento

con corticoides, previamente a la administración de levotiroxina, para evitar

desencadenar una insufi ciencia suprarrenal aguda.


Hipotiroidismo congénito

Existe hipotiroidismo en uno de cada 3.000-3.500 niños recién nacidos.

Se manifi esta por la persistencia de la ictericia fi siológica, llanto ronco,

estreñimiento, somnolencia y problemas de alimentación. El diagnóstico

clínico es difícil, por lo que se realizan pruebas de despistaje sistemático

en todos los recién nacidos a las 48-72 horas de vida dado que el trata-

miento debe instaurarse precozmente para preservar el desarrollo inte-

lectual.

Cretinismo

Más adelante, aparecen los rasgos físicos del cretinismo: talla baja, rasgos

toscos y lengua prominente, nariz chata y de base ancha, separación de

los ojos, escasez de vello, sequedad de piel, abdomen prominente, retra-

so en la edad ósea, alteración del desarrollo mental y retraso de la den-

tición. Se ha descrito que un défi cit de hormonas tiroideas en la madre,

que disminuirían el paso transplacentario de T4 disponible para el feto,

puede producir una disminución del cociente intelectual en dichos niños.

En los niños mayores, las manifestaciones son intermedias entre el hipo-

tiroidismo infantil y el del adulto, predominando la talla baja y el retraso

puberal.

En el adulto, los síntomas iniciales son poco específi cos y de aparición

progresiva. Aparece fatiga, letargia, estreñimiento, intolerancia al frío, ri-

gidez y contractura muscular, síndrome del túnel carpiano y trastornos

menstruales. Se produce un deterioro progresivo de las actividades inte-

lectuales y motoras, como demencia y movimientos involuntarios anor-

males, pérdida de apetito y aumento de peso. La piel se vuelve seca y

áspera, el vello se cae. La voz se hace más profunda y puede aparecer

apnea del sueño (P 2006.99).

337

ENDOCRINOLOGÍA 9

Mixedema

Si el cuadro evoluciona, aparece amimia, palidez y frialdad de la piel,

escasez de vello, edema periorbitario y macroglosia. El corazón puede

aumentar de tamaño por dilatación y derrame pericárdico (incluso tapo-

namiento). Puede existir íleo adinámico, megacolon y obstrucción intes-

tinal.

Coma mixedematoso

Si el paciente con un hipotiroidismo grave no se trata, puede desarro-

llar un cuadro grave con estupor e hipotermia, que puede ser mortal. La

causa más frecuente del coma mixedematoso es la exposición al frío o la

realización de una cirugía en un paciente con hipotiroidismo no tratado

o incorrectamente tratado. También puede aparecer en un paciente hi-

potiroideo en tratamiento que suspende bruscamente la medicación. Se

debe pensar en ella, pero es una patología poco frecuente .

Figura 8. Clínica del hipotiroidismo

2.3.3. Diagnóstico

La determinación más útil de forma aislada para el diagnóstico del hipo-

tiroidismo es la determinación de la concentración de TSH que aumenta

en el hipotiroidismo primario (origen tiroideo) y está normal o disminui-

da en el hipotiroidismo hipofi sario. Si se sospecha hipofi sario, se debe

solicitar T4L a la vez, ya que la TSH puede ser normal hasta en un 30% de

los casos. También se mide la T4L cuando el cribado con TSH aislada da

un resultado elevado.

Es característico el aumento del colesterol sérico (sólo en el de origen

tiroideo), de CPK, LDH y GOT. Existe anemia perniciosa aproximadamente

en un 12% de los hipotiroidismos de origen autoinmunitario. En el ECG,

es característica la bradicardia, la disminución de amplitud de los com-

plejos QRS y la inversión de la onda T. Las pruebas de captación de yodo

radiactivo no son útiles en el diagnóstico del hipotiroidismo. En la actua-

lidad no existe consenso acerca del despistaje universal de la disfunción

tiroidea en la mujer embarazada o con deseos de gestación, pero se reco-

mienda realizar un despistaje selectivo en mujeres de riesgo.

Hipotiroidismo subclínico

Se trata de una situación en la que la T4 libre y la T3 son normales, pero

la TSH en suero está elevada. El tratamiento depende de la situación del

paciente. Por lo general se tratan todos los pacientes excepto ancianos y

pacientes con cardiopatía isquémica.

2.3.4. Tratamiento

El tratamiento se hace con levotiroxina sintética, que se debe instaurar

de forma progresiva en pacientes con cardiopatía y ancianos para evitar

el desencadenamiento de angor. La dosis necesaria para mantener un

estado eutiroideo suele ser 1,7 μg/kg/día de L-T4. La dosis diaria inicial en

el adulto suele ser de 50 μg/día, a no ser que exista cardiopatía de base o

en ancianos, en cuyo caso se comienza por 12,5-25 μg. La dosis se aumen-

ta de 12,5-50 μg (según el caso) cada cuatro semanas hasta obtener la

dosis defi nitiva (dada la larga vida media de la T4 no se alcanza un nuevo

equilibrio para la TSH hasta que no pasa ese tiempo). La tiroxina se puede

administrar una vez al día por su larga vida media, y es la determinación

de TSH el parámetro más útil para el control del tratamiento del hipotiroi-

dismo primario (en el hipotiroidismo central, el parámetro más útil es la

T3 o T4 libres), siendo el objetivo su normalización.

Durante el embarazo, los requerimientos diarios de levotiroxina aumen-

tan entre un 30-50% a partir de la 4-6 semana de gestación (por aumento

del volumen de distribución y aumento de la TBG que fi jaría más cantidad

de T4 disminuyendo la parte libre), retornando a los valores habituales

tras el parto, y el objetivo de control deseable es mantener unas concen-

traciones de TSH < 2,5 μU/ml.

En el caso del coma mixedematoso, el hipotiroidismo requiere un trata-

miento inmediato. Está indicada en estos casos la utilización de L-T4 in-

travenosa (o T3 por sonda nasogástrica, de menor uso actualmente dada

la alteración de la absorción intestinal en situación mixedematosa), junto

con la administración de hidrocortisona, para evitar que se desencade-

ne una crisis suprarrenal. Si se sospecha un hipotiroidismo hipofi sario o

RESISTENCIA

A HORMONAS TIROIDEAS

HIPOTIROIDISMO

SUBCLÍNICO

HIPOTIROIDISMO

PRIMARIO

HIPOTIROIDISMO

CENTRAL

ENFERMEDAD SISTÉMICA

EUTIROIDEA

TSH / Normal ↓ / Normal ↓ / Normal

T4 Normal ↓ ↓ / Normal

T3 Normal ↓ ↓

Tabla 5. Perfi l hormonal tiroideo en el diagnóstico diferencial del hipotiroidismo

338


hipotalámico, no debe iniciarse el tratamiento sustitutivo hasta que se

demuestre la normalidad del eje hipofi sario-suprarrenal.

INDICACIONES

TSH ENTRE 5 Y 10 μU/ml

(SALVO NIÑOS, ADOLESCENTES,

EMBARAZO Y DESEOS DE GESTACIÓN)

· Mujeres embaraza-

das o con deseos de

gestación

· Niños y adolescen-

tes

· TSH ≥ 10 U/ml

· Si presencia de clínica compatible con

hipotiroidismo, bocio, autoinmunidad tiroi-

dea, valorar ensayo terapéutico y reevaluar

clínicamente

· No tratar y vigilar evolución en ancianos y

cardiópatas

Tabla 6. Tratamiento del hipotiroidismo subclínico

2.4. Hipertiroidismo

El hipertiroidismo es la situación clínica y analítica que resulta del efecto

de cantidades excesivas de hormonas tiroideas circulantes sobre los teji-

dos del organismo. El término tirotoxicosis es sinónimo de hipertiroidis-

mo, aunque algunos autores limitan su uso a aquellas situaciones en las

que el exceso de hormonas tiroideas no se debe a autonomía funcional

del tiroides, como es el caso de la ingesta excesiva de medicación con

hormona tiroidea o el struma ovarii. La prevalencia del hipertiroidismo en

la población general es de alrededor de 1%.

El hipertiroidismo, al igual que el resto de las enfermedades tiroideas, se

presenta con mayor frecuencia en el sexo femenino (5:1) en todas las eda-

des de la vida.

2.4.1. Etiología

Enfermedad de Graves

La enfermedad de Graves es la causa más frecuente de hipertiroidismo en

el adulto en edades medias de la vida, y especialmente en mujeres jóvenes,

siendo muy infrecuente su aparición en la infancia. Se trata de una enfer-

medad multisistémica de origen autoinmunitario, que se caracteriza por la

asociación de: hipertiroidismo, bocio difuso (P 2002.92) y signos extratiroi-

deos que incluyen alteraciones oftálmicas en un 50% de los casos (oftalmo-

patía) (P 2004.87) y dérmicas en el 5-10% de los casos (mixedema pretibial).

Para el diagnóstico clínico no es necesaria la presencia de todas las carac-

terísticas clínicas que se mencionan en la defi nición. Una característica de

la enfermedad de Graves es la presencia en el suero de autoanticuerpos

(inmunoglobulinas IgG) estimulantes del tiroides, que son capaces de in-

teraccionar con el receptor de membrana para TSH e inducir una respuesta

biológica consistente en la elevación de los niveles intracelulares de AMP

cíclico y en la hipersecreción hormonal. Se denominan actualmente TSH-

R-Ab (anticuerpos frente al receptor de TSH), si bien otras denominaciones

usadas son las de TSI (thyroid stimulating immunoglobulins) o TSAb (thyroid

stimulating antibodies). Existe una clara predisposición genética para desa-

rrollar la enfermedad de Graves, habiéndose relacionado su aparición con

determinados haplotipos HLA, sobre todo, HLA DR3 y HLA B8.

Esta entidad puede asociarse a otros trastornos autoinmunitarios orga-

noespecífi cos, como anemia perniciosa, vitíligo, miastenia gravis, insufi -

ciencia suprarrenal u ovárica primarias o a alteraciones no organoespecí-

fi cas como artritis reumatoide o lupus eritematoso.

Figura 9. Enfermedad de Graves-Basedow

Bocio multinodular hiperfuncionante

Es la causa más frecuente de hipertiroidismo en el anciano, aparece ha-

bitualmente en la sexta o séptima década de la vida y afecta con más

frecuencia a las mujeres. La forma más característica de presentarse este

trastorno es sobre un bocio multinodular de larga evolución, que desa-

rrolla hipertiroidismo de manera larvada.

El tiroides humano presenta una tendencia, que se acentúa con la edad,

a la formación de nódulos cuya causa no es bien conocida, si bien tanto

la secreción de TSH como la presencia de inmunoglobulinas estimulantes

del crecimiento tiroideo representan posibles factores implicados en su

génesis. Algunos de los nódulos pueden derivar de folículos tiroideos con

capacidad autónoma de síntesis hormonal, mientras que otros provienen

de folículos con escasa capacidad biosintética, con lo que la consecuen-

cia fi nal será un tiroides multinodular con varios nódulos hiperfuncionan-

tes (“calientes” en la gammagrafía) que alternan con otros normofuncio-

nantes o hipofuncionantes (“fríos” gammagráfi camente).

Adenoma autónomo hiperfuncionante

También denominado adenoma tóxico. Ocurre en un 20% de los pacien-

tes portadores de un adenoma tiroideo, sobre todo en mujeres de edad

avanzada. Los adenomas tóxicos suelen ser de gran tamaño, con más de

3 cm de diámetro. El hallazgo característico de estos pacientes es la pre-

sencia de un nódulo único, que en la gammagrafía concentra intensa-

mente el radiotrazador y se acompaña de una supresión casi total de la

captación del isótopo en el resto de la glándula.

339

ENDOCRINOLOGÍA 9

Figura 10. Gammagrafi a de adenoma tóxico que muestra un nodulo

caliente que suprime el resto de la glándula tiroidea

El fenómeno Jod-Basedow

La administración de yodo en sus diversas formas a pacientes que pre-

sentan nódulos con capacidad de funcionamiento autónomo puede

desencadenar también un hipertiroidismo. El yodo se encuentra en al-

tas concentraciones en contrastes radiológicos orales o intravenosos, en

preparados expectorantes y en la amiodarona. El mecanismo mediante

el que el yodo puede inducir hipertiroidismo parece relacionado con un

aumento de la producción hormonal en los nódulos tiroideos con gran

capacidad de síntesis, que previamente se encontraban expuestos a un

escaso aporte relativo de yodo, y a los que se les ofrecen grandes can-

tidades del mismo. No obstante, este fenómeno, denominado “efecto

Jod-Basedow”, puede aparecer también en áreas de consumo normal y

elevado de yodo .

RECUERDA

A pesar de que existe una hiperfunción tiroidea, la gammagrafía del Jod

Basedow suele ser hipocaptante debido a que el tiroides se encuentra sa-

turado de yodo y es incapaz de captar el radiotrazador administrado para

la prueba.

Hipertiroidismo por amiodarona

La amiodarona posee un alto contenido de yodo en su molécula. La ad-

ministración de este fármaco se ha asociado a la producción de hipotiroi-

dismo, bocio simple y también hipertiroidismo. En este caso, la inducción

de tirotoxicosis puede ser de dos formas:

• Tipo 1 o hipertiroidismo con hiperfunción, en el que el alto con-

tenido de yodo de la amiodarona parece ser la causa fundamental.

En estos casos, la gammagrafía suele ser normocaptante o hipercap-

tante (aunque, al igual que en el Jod-Basedow, también puede ser

hipocaptante), la ecografía doppler del cuello muestra una hipervas-

cularización del tiroides y el tratamiento se realiza con antitiroideos.

• Tipo 2, o tiroiditis por amiodarona, en la que la gammagrafía está

abolida, los niveles de IL-6 están elevados, la ecografía doppler tiroi-

dea muestra hipovascularización y el tratamiento se realiza con glu-

cocorticoides.

Otras causas

La mola hidatiforme y el coriocarcinoma liberan grandes cantidades de

hCG, que puede estimular el tiroides y activar los receptores de TSH. Al

fi nal del primer trimestre del embarazo el incremento de las concentra-

ciones circulantes de hCG produce de forma fi siológica una tirotoxicosis o

hipertiroidismo gestacional transitorio que en la inmensa mayoría de las

ocasiones no precisa tratamiento.

Las tiroiditis subaguda y linfocitaria o silente con tirotoxicosis transitoria

pueden cursar con una fase transitoria de hipertiroidismo, como conse-

cuencia de la destrucción infl amatoria de la glándula y la liberación plas-

mática de las hormonas previamente sintetizadas. La destrucción tisular

que ocurre tras el tratamiento con I-131 puede inducir a una exacerba-

ción de hipertiroidismo (tiroiditis postyodo radiactivo).

El struma ovarii y las metástasis de un carcinoma tiroideo son raras enti-

dades capaces de producir hipersecreción de hormona tiroidea de forma

ectópica, con el consiguiente desarrollo de hipertiroidismo.

El hipertiroidismo yatrógeno puede producirse en casos de administra-

ción de dosis tóxicas de hormonas tiroideas, pero también puede apa-

recer tras la administración de dosis terapéuticas, especialmente, en

pacientes con bocios uninodulares o multinodulares en situación de au-

tonomía funcional, es decir, con supresión de TSH.

La tirotoxicosis facticia se caracteriza por clínica de hipertiroidismo, gam-

magrafía abolida y tiroglobulina baja. Las hormonas serán: TSH baja con

T4 y T3 altas (si toma un preparado con T4) o bien T3 alta y T4 baja (si toma

sólo T3) y no hay bocio. Se debe a la ingesta de hormona tiroidea por el

paciente de forma subrepticia.


Generales

La exposición tisular a niveles elevados de hormonas tiroideas condicio-

na un estado catabólico con incremento en el consumo de oxígeno y au-

mento del tono simpático, que condiciona en gran parte la clínica.

El paciente hipertiroideo presenta un aspecto pletórico con nerviosismo,

debilidad, labilidad emocional, disminución del rendimiento, sudoración

excesiva e intolerancia al calor. Suele tener un tránsito intestinal aumen-

tado y, aunque no es frecuente la diarrea, sí existe un incremento en el

número de deposiciones. El apetito está incrementado, pero la pérdida

calórica, generalmente, condiciona una pérdida de peso paradójica.

Las hormonas tiroideas poseen un efecto cronotrópico e inotrópico

positivo e incrementan la demanda periférica de oxígeno debido al

estado hipercatabólico que provocan. El exceso de hormonas tiroideas

puede causar diversos tipos de arritmia como taquicardia sinusal, fi bri-

lación auricular, taquicardia supraventricular paroxística y extrasístoles

ventriculares. No es infrecuente la presentación de un hipertiroidismo

en un paciente anciano con una fi brilación auricular como única ma-

nifestación signifi cativa. También es habitual que se trate de pacientes

con fi brilación auricular resistente al tratamiento digitálico en dosis

convencionales. El hipertiroidismo puede ser una causa tratable de in-

sufi ciencia cardíaca, tanto en pacientes con cardiopatía previa como

en los que no presentaban signos iniciales de alteración cardíaca. Esta

complicación tiene lugar con mayor frecuencia en edades avanzadas

que en adultos jóvenes y suele responder adecuadamente al trata-

miento antitiroideo. Es común el empeoramiento de una cardiopatía

isquémica preexistente debido a los efectos miocárdicos de las hor-

monas tiroideas.

340


La resorción del hueso excede a la formación, provocando hipercalciu-

ria y, ocasionalmente, hipercalcemia. El hipertiroidismo no tratado de

larga evolución puede cursar con reducción de masa ósea. El exceso de

hormonas tiroideas a nivel neuromuscular causa debilidad generalizada,

miopatía proximal, temblor fi no distal, mioclonías, movimientos coreoa-

tetósicos (sobre todo, en los niños) e hiperrefl exia.

A nivel cutáneo, el hipertiroidismo cursa con prurito, mixedema localiza-

do o pretibial (enfermedad de Graves), acropaquias, alopecia y alteracio-

nes del lecho ungueal (onicolisis). El hipertiroidismo altera la fertilidad de

las mujeres y puede causar oligomenorrea. En los varones, el recuento

espermático está reducido y puede presentarse impotencia.

Hipertiroidismo apático o enmascarado

Es una forma frecuente de manifestación en la senectud. El paciente pre-

senta pérdida de peso, debilidad muscular, depresión, lentitud mental,

apatía y, con frecuencia, síntomas cardiovasculares en ausencia de las

manifestaciones sistémicas clásicas de la hiperfunción tiroidea, como la

hiperactividad generalizada, nerviosismo y aumento de apetito. Se debe

descartar hipertiroidismo, por tanto, en todo paciente con insufi ciencia

cardíaca no fi liada o arritmias auriculares.

RECUERDA

El hipertiroidismo en los pacientes ancianos puede simular un hipotiroidis-

mo (hipertiroidismo apático) con lentitud mental, apatia, depresión… En

los ancianos con insufi ciencia cardíaca no fi liada y arritmias auriculares hay

que hacer despistaje de hipertiroidismo.

En la enfermedad de Graves existe un bocio que es característicamente

difuso, esponjoso a la palpación, y presenta, como consecuencia de su

extraordinaria vascularización, en más del 50% de los casos, un soplo sis-

tólico a la auscultación de la glándula y un frémito palpable.

Figura 11. Clínica del hipertiroidismo

Otras características típicas de la enfermedad son las siguientes:

• Oftalmopatía de la enfermedad de Graves. Más del 50% de los

pacientes con enfermedad de Graves presentan oftalmopatía, y su

aparición y grado de afectación no se correlaciona con el grado de

hiperfunción tiroidea.

• Mixedema pretibial. Se produce por acumulaciones localizadas de

mucopolisacáridos ácidos; clínicamente, aparecen como placas de

coloración rojiza, marrón o amarilla (“piel de naranja”), habitualmen-

te en la parte anterior de las piernas, que no dejan fóvea y son indolo-

ras. En su génesis se han implicado a los anticuerpos estimulantes del

tiroides. Su tratamiento son los glucocorticoides tópicos.

• Hipertiroidismo neonatal. Es un trastorno poco común que a veces,

no siempre, se observa en niños nacidos de madres con historia de

hipertiroidismo por enfermedad de Graves (en < 5% de los mismos).

En su patogenia se ha relacionado el paso transplacentario de TSI; la

determinación de TSI en las mujeres embarazadas con enfermedad

de Graves en el último trimestre del embarazo puede ayudar a pre-

decir qué niños desarrollarán hipertiroidismo neonatal (aquéllos con

más de cinco veces el límite superior de la normalidad).

2.4.3. Diagnóstico

Diagnóstico del hipertiroidismo

• Determinación de TSH. Es la prueba de laboratorio más importante

cuando se sospecha el diagnóstico de hiperfunción tiroidea. Los ni-

veles de TSH se encuentran suprimidos en el hipertiroidismo debido

a la acción inhibidora de las hormonas tiroideas sobre la célula tiro-

tropa hipofisaria, exceptuando los casos en los que la hiperfunción

se debe a la secreción de TSH por la hipófisis. La presencia de con-

centraciones normales de TSH siempre excluye la existencia de un

hipertiroidismo primario.

• Determinación de niveles séricos de hormonas tiroideas. La con-

firmación diagnóstica del hipertiroidismo requiere la determinación

de los niveles de T4 libre. La concentración de T3 también suele ele-

varse en el hipertiroidismo. Algunos pacientes, especialmente los

ancianos que presentan nódulos hiperfuncionantes, o algunos casos

de enfermedad de Graves, pueden presentar elevación aislada de T3,

fenómeno conocido como tirotoxicosis T3.

Diagnóstico etiológico del hipertiroidismo

• La captación tiroidea de yodo radiactivo estudia el aclaramiento de

una dosis de I-131 midiendo la captación de yodo por el tiroides a las

2, 24 y 48 horas de la administración del trazador.

• La gammagrafía tiroidea realizada con isótopos de yodo (I-131 y

I-123) o con Tc-99 en forma de pertecnetato es una prueba útil para

el diagnóstico del bocio multinodular y el adenoma tóxico hiperfun-

cionantes y su diferenciación de la enfermedad de Graves. En el caso

del bocio multinodular hiperfuncionante, la imagen gammagráfica

muestra una captación muy irregular con múltiples nódulos en diver-

sos estados funcionales (calientes, templados y fríos). En el adenoma

tóxico, el radiotrazador se acumula en un solo nódulo que suprime

el resto de la glándula, mientras que en la enfermedad de Graves,

la captación es homogénea y difusa en un tiroides globalmente au-

mentado de tamaño.

• Autoanticuerpos: aunque se han descrito una gran cantidad de anti-

cuerpos contra diferentes componentes estructurales del tiroides, en

la actualidad solamente pueden ser considerados por su utilidad clí-

nica los anticuerpos antitiroglobulina (anti-TG), antiperoxidasa (anti-

341

ENDOCRINOLOGÍA 9

TPO) y los anticuerpos frente al receptor de TSH (TSH-R-Ab), también

llamados estimulantes del tiroides (TSI). Los TSH-R-Ab son marcado-

res de la enfermedad de Graves. Los anticuerpos anti-TG y anti-TPO

son marcadores de autoinmunidad tiroidea que pueden presentarse

en las enfermedades autoinmunitarias del tiroides y también en en-

fermedades no tiroideas (anemia perniciosa, miastenia gravis, lupus

eritematoso) y en la población normal.

Las principales indicaciones de la determinación de TSI son el diag-

nóstico etiológico de pacientes con oftalmopatía eutiroidea, la pre-

dicción de la recidiva de enfermedad al finalizar ciclo de tratamiento

con antitiroideos y evaluar el riesgo de hipertiroidismo neonatal por

paso transplacentario de anticuerpos en gestantes con enfermedad

de Graves.

Diagnóstico diferencial del hipertiroidismo

• La resistencia a hormonas tiroideas (síndrome de Reffetof ) se debe

a mutaciones en los genes de la subunidad de los receptores de

hormonas tiroideas (TR-) que funcionan como inhibidores de los re-

ceptores no mutados (fenómeno de dominancia negativa). Se trata

de una patología con herencia autosómica dominante (aunque pue-

de resultar de una mutación de novo en un 20% de pacientes), carac-

terizada por la presencia de niveles elevados de hormonas tiroideas

con una falta de supresión adecuada de la TSH (normal o elevada).

Los pacientes no suelen presentar clínica de hipotiroidismo dado

que la resistencia periférica a las hormonas tiroideas suele ser parcial

y compensada por la elevación de las mismas. De hecho, dado que

las mutaciones no afectan habitualmente al TR-, que es el predo-

minante en el tejido cardiovascular, los pacientes pueden presentar

taquicardias y otros signos de hipertiroidismo leve. La clínica es varia-

ble y puede consistir en alteraciones de la maduración esquelética,

disminución del intelecto, bocio y déficit de atención en los niños, en

los que suele diagnosticarse este síndrome. El diagnóstico diferen-

cial fundamental es con los tumores productores de TSH o TSHomas

(véase el capítulo de Enfermedades de la hipófisis y del hipotálamo).

El tratamiento se basa en la disminución de los síntomas y, por tanto,

varía de no requerir ninguno en absoluto a precisar dosis bajas de

-bloqueantes para controlar la taquicardia, el uso de dosis elevadas

de hormonas tiroideas (si predomina la clínica de hipotiroidismo que

no suele ser habitual) o el uso de TRIAC (agonista del receptor de hor-

monas tiroideas que tiene más afinidad por los receptores que por

los ).

2.4.4. Tratamiento farmacológico

Casi todos los pacientes con hipertiroidismo por hiperfunción tiroidea,

independientemente de su etiología, pueden ser controlados efi cazmen-

te con tratamiento farmacológico.

Los fármacos antitiroideos o tionamidas (metimazol o MMI, carbimazol y

propiltiouracilo o PTU) constituyen la base del tratamiento antitiroideo.

Mecanismo de acción

Son capaces de inhibir la síntesis de hormonas tiroideas mediante la inhi-

bición de la acción de la peroxidasa tiroidea. En consecuencia, interfi eren

la organifi cación del yoduro y la unión de las yodotironinas. El PTU, ade-

más, posee una acción extratiroidea, inhibiendo parcialmente la conver-

sión periférica de T4 a T3 (inhibición de las desyodasas). Aparte del efecto

antitiroideo, estos fármacos tienen una acción inmunomoduladora, re-

ducen las concentraciones de los anticuerpos estimulantes del tiroides

(TSI), característicos de la enfermedad de Graves, y aumentan la actividad

supresora de los linfocitos T.

Efectos adversos

La reacción más grave al tratamiento con antitiroideos es la agranulocito-

sis (defi nida como una cifra de granulocitos < 500/mm3), que se presenta

en uno de cada 500 pacientes. El cuadro es de aparición brusca, por lo

que la realización de recuentos leucocitarios frecuentes no es útil para

prevenir su aparición. Los pacientes con agranulocitosis suelen debutar

Figura 12. Diagnostico diferencial del hipertiroidismo

342


con fi ebre y dolor de garganta, por lo que deben ser advertidos para que

consulten en caso de aparición de estos síntomas. Otros son la eritroder-

mia, el rash urticariforme, hepatitis (PTU), etc.

RECUERDA

Los efectos adversos más frecuentes de los antitiroideos, junto con el hipo-

tiroidismo iatrógeno, son las alteraciones cutáneas (rash, eritrodermia), y los

más graves la agranulocitosis y la hepatitis fulminante (PTU).

Los bloqueantes de receptores -adrenérgicos son útiles como trata-

miento coadyuvante del hipertiroidismo, ya que producen una rápida

mejoría de la sintomatología adrenérgica del cuadro (temblor, palpita-

ciones, ansiedad). No pueden ser utilizados como tratamiento exclusivo

del hipertiroidismo, ya que no alteran la síntesis ni la liberación de las

hormonas tiroideas. Su acción se centra en la modifi cación de la acción

periférica de las hormonas tiroideas. Además, el propranolol inhibe la

conversión periférica de T4 a T3.

El yoduro inorgánico produce un llamativo y rápido alivio en el paciente

hipertiroideo. El yoduro, utilizado en dosis farmacológicas, es capaz de

limitar su propio transporte en las células tiroideas y de inhibir la organi-

fi cación, impidiendo la síntesis de yodotirosinas y la liberación de hormo-

nas tiroideas. El yodo liberado a partir de los contrastes yodados ejerce

una acción similar y además tiene una acción periférica, inhibiendo el

paso de T4 a T3. Los glucocorticoides en dosis altas también inhiben la

conversión periférica de T4 a T3, así como la secreción hormonal tiroidea

en pacientes con enfermedad de Graves. Se emplean, generalmente, en

el tratamiento de la crisis tirotóxica. Dosis altas de prednisona se utilizan

en el tratamiento de la oftalmopatía de Graves grave, siendo de elección

su administración en bolos intravenosos sobre la vía oral.

Yodo radiactivo

El isótopo más indicado en esta modalidad de tratamiento es el I-131.

• Mecanismo de acción. El I-131 es captado por las células tiroideas,

donde la radiación gamma emanada de su desintegración produce

un efecto de lesión celular, con la consiguiente reducción de la can-

tidad de tejido tiroideo funcionante. El objetivo del tratamiento con

I-131 es destruir la cantidad suficiente de tejido tiroideo que consi-

ga curar el hipertiroidismo y mantenga una función tiroidea normal

posteriormente. Su administración es sencilla y su eficacia en el trata-

miento del hipertiroidismo es alta.

• Preparación. Se suele recomendar un periodo previo de tratamiento

con antitiroideos (al menos un mes) con el objeto de normalizar la

función tiroidea antes del tratamiento con radioyodo especialmen-

te en pacientes ancianos. En pacientes adultos jóvenes, con hiper-

tiroidismo leve sin complicaciones y que no presenten cardiopatía

ni arritmias de base, puede bastar con la administración de betablo-

queantes antes del radioyodo sin antitiroideos previos, aunque al-

gunos autores lo recomiendan igualmente, sobre todo, tras la admi-

nistración del radioyodo, para evitar la posibilidad de crisis tirotóxica

posterior al uso del mismo, aunque es una entidad poco frecuente.

Los fármacos antitiroideos deben suspenderse tres a siete días antes

de la administración de la dosis terapéutica. El tratamiento antitiroi-

deo debe restaurarse unos siete días después, en espera del efecto

de la destrucción glandular por el I-131, que puede tardar entre 3 y

12 meses.

• Efectos adversos. Los efectos indeseables más importantes de la

administración de radioyodo son la persistencia del hipertiroidismo

y el desarrollo de hipotiroidismo. La incidencia de hipotiroidismo es

de un 10-20% tras un año de tratamiento (cuando se utilizan dosis

elevadas, la incidencia en el primer año puede alcanzar el 50%) y se

incrementa a razón de 2-4% cada año. Los pacientes tratados con

I-131 deben ser revisados de por vida. Aparte del hipotiroidismo, el

tratamiento con I-131 tiene pocos efectos adversos; el daño inicial

de la radiación puede producir tiroiditis con liberación al plasma de

hormonas tiroideas y exacerbación de los síntomas del hipertiroidis-

mo en las dos semanas después de administrar el yodo. Esta tiroi-

ditis posterior al uso de I-131 puede acompañarse de dolor local y

aumento de tamaño del tiroides, en cuyo caso existe beneficio del

tratamiento con AINE.

• Contraindicaciones. El I-131 está contraindicado como tratamiento

del hipertiroidismo en gestantes y durante la lactancia, o ante sospe-

cha de malignidad (p. ej., presencia de nódulo hipocaptante). No se

recomienda su administración en menor de 20 años, aunque por el

momento no se ha demostrado un incremento de la incidencia de

cáncer de tiroides. Debe administrarse con mucha precaución y con

cobertura corticoidea en bocios compresivos y en pacientes con oftal-

mopatía de Graves grave (se prefiere la cirugía en estos casos). El em-

barazo es una contraindicación absoluta para la utilización del I-131, y

su administración después de la décima semana de gestación, cuando

el tiroides ya se ha formado, se asocia a la ablación del tejido tiroideo

fetal y a la aparición de hipotiroidismo congénito. Se recomienda a las

mujeres tratadas con radioyodo que eviten el embarazo, al menos has-

ta seis meses después de la administración del isótopo.

2.4.5. Tratamiento quirúrgico

La tiroidectomía subtotal o casi total (menor riesgo de recurrencia) son

las técnicas quirúrgicas de elección como forma terapéutica del hiperti-

roidismo en el caso de enfermedad de Graves o BMNT, bastando con la

hemitiroidectomía en el adenoma tóxico.

Como en el caso del tratamiento con I-131, el paciente debe recibir, pre-

viamente a la cirugía, tratamiento médico hasta alcanzar el eutiroidismo,

con objeto de evitar el riesgo de crisis tirotóxica durante la intervención.

En el tratamiento preoperatorio del hipertiroidismo, es frecuente la utili-

zación de lugol (yoduro potásico) porque, además de ayudar a controlar

el hipertiroidismo, disminuye la vascularización de la glándula, reducien-

do así el riesgo de sangrado durante la intervención.

Las complicaciones derivadas de la intervención incluyen el daño del nervio

laríngeo recurrente (P 2001.100) con parálisis transitoria o permanente de la

cuerda vocal correspondiente (disfonía), el sangrado masivo, el hipoparati-

roidismo y el hipotiroidismo permanente. La experiencia del equipo quirúr-

gico es un factor fundamental en la aparición de complicaciones.

El hipoparatiroidismo transitorio no es infrecuente después de la mani-

pulación quirúrgica de la glándula, por lo que es obligado monitorizar los

niveles de calcio hasta varios meses después de la tiroidectomía.

2.4.6. Tratamiento en situaciones concretas

Enfermedad de Graves

El tratamiento de primera elección son los antitiroideos durante periodos

prolongados, de 12 a 18 meses, excepto en personas mayores de 40-50

343

ENDOCRINOLOGÍA 9

años, en las que el radioyodo puede considerarse de primera elección.

En el caso de falta de control con antitiroideos o de recidiva, se realiza

un tratamiento ablativo (radioyodo o cirugía). En la mayoría de los casos

se escoge el radioyodo, a no ser que existan contraindicaciones para el

mismo. En bocios grandes con síntomas compresivos, la cirugía puede

considerarse el tratamiento ablativo de primera elección.

Figura 13. Actitud terapéutica en enfermedad de Graves

• Antitiroideos. La forma de administración clásica consiste en la re-

ducción progresiva de la dosis del fármaco una vez alcanzada la nor-

mofunción tiroidea, hasta alcanzar la dosis de mantenimiento, que

se mantendrá un tiempo prolongado (12-18 meses). Tras un ciclo

de tratamiento, menos del 50% de los pacientes obtiene la remisión

completa.

• Radioyodo. Se suele administrar una primera dosis de 5 a 10 mCi, lo

que induce a un paulatino restablecimiento del estado eutiroideo en un

periodo de unos seis meses en la mayoría de los pacientes. Si, pasado

este tiempo, no se ha curado el hipertiroidismo, se repite el tratamiento

con una nueva dosis, que puede ser similar o inferior a la primera.

• Cirugía. Es un método de tratamiento apropiado para pacientes jó-

venes con enfermedad de Graves recidivada, que rechazan el trata-

miento con yodo radiactivo o son portadores de bocios grandes; en

casos de enfermedad muy activa y contraindicación de tratamiento

médico, o en pacientes de más edad, cuando existen fenómenos de

compresión, y es preferible en casos de oftalmopatía grave, así como

ante la existencia de nódulos fríos en la gammagrafía. La recidiva del

hipertiroidismo después del tratamiento quirúrgico mediante tiroi-

dectomía subtotal ocurre en un 2% de los pacientes y, en muchos

casos, esta exacerbación de la enfermedad es tardía, muchos años

después, por lo que los cirujanos experimentados abogan por la rea-

lización de tiroidectomías totales.

• En el tratamiento durante el embarazo, el fármaco de elección es

el PTU, ya que atraviesa la placenta en cantidades mínimas. Algunos

autores proponen el cambio de tratamiento a MMI tras el primer tri-

mestre de embarazo por el riesgo de hepatotoxicidad relacionado

con el PTU. En el caso de que la paciente estuviera ya diagnosticada

de enfermedad de Graves en tratamiento con MMI y quedara em-

barazada, se suele mantener dicho tratamiento durante la gestación.

Si no se controla con fármacos antitiroideos, se indica cirugía en el

segundo trimestre de gestación. Durante la gestación, la enfermedad

de Graves, como la mayoría de los trastornos autoinmunitarios, tien-

de a remitir, y el hipertiroidismo puede ser controlado fácilmente con

dosis bajas de antitiroideos, e incluso, se puede llegar a suspender el

tratamiento, siendo el objetivo terapéutico mantener los niveles de

T4L en el rango superior de la normalidad.

Bocio multinodular tóxico (BMNT)

El tratamiento de elección es el radioyodo a dosis mayores que en la enfer-

medad de Graves, dada la edad avanzada de los pacientes que lo presentan.

Adenoma tóxico

El tratamiento de elección consiste en la administración de radioyodo,

con dosis similares a las empleadas en el BMNT. El hipertiroidismo asocia-

do con tiroiditis habitualmente es leve y poco duradero, generalmente

no precisa tratamiento y, si las manifestaciones son llamativas, puede ser

bien controlado con bloqueantes -adrenérgicos. No está indicado el tra-

tamiento con antitiroideos.

Crisis cardíaca

El tratamiento de una descompensación cardiológica (arritmias tipo fi bri-

lación auricular) en un paciente con tirotoxicosis consiste en:

• Control de la tirotoxicosis con antitiroideos, a veces, acompañado

de yodo (no administrar nunca antes de los antitiroideos para evitar

exacerbar el hipertiroidismo), si la situación es urgente.

• Control de la descompensación cardíaca con digital (que no es tan

eficaz como en la FA sin hipertiroidismo), incluso en dosis altas, pero

evitando la intoxicación digitálica, y antagonistas adrenérgicos (beta-

bloqueantes) si no existe insuficiencia cardíaca.

Crisis o tormenta tiroidea

Es una situación de emergencia y elevada mortalidad (20-30%) que se

caracteriza por irritabilidad, delirium o coma, fi ebre, taquicardia, hipo-

tensión, vómitos y diarrea. El tratamiento va dirigido, en primer lugar, a

asegurar las medidas de soporte y, en segundo lugar, al alivio de la ti-

rotoxicosis de forma rápida. El tratamiento del hipertiroidismo consiste

en la administración de grandes dosis de antitiroideos, yodo o contrastes

yodados, betabloqueantes (preferentemente propranolol, ya que inhibe

la desyodación periférica de T4) y dexametasona en dosis altas.

2.5. Tiroiditis

La tiroiditis es un conjunto heterogéneo de procesos de etiología y carac-

terísticas clínicas diversas (Tabla 7).

2.5.1. Tiroiditis aguda bacteriana

(o piogena o supurativa)

Es un trastorno muy raro. La infección se produce por la extensión (vía

hematógena o linfática) de una infección bacteriana de otra localización

344


o por la entrada directa del germen (traumatismo, conducto tirogloso

persistente). Se manifi esta por dolor, calor y tumefacción local, así como

síntomas generales de infección.

El tratamiento consiste en el tratamiento antibiótico y el drenaje, si exis-

ten colecciones purulentas.

2.5.2. Tiroiditis subaguda viral

(de Quervain o granulomatosa o de células gigantes)

Los síntomas de tiroiditis suelen aparecer después de una infección de

vías respiratorias altas y se caracterizan por malestar general, febrícula

y dolor, generalmente unilateral, sobre el tiroides o referido hacia los

oídos o la mandíbula. En la exploración, destaca una gran sensibilidad

a la palpación del tiroides, que se encuentra aumentado de tamaño y

es nodular.

Es característico el aumento de la velocidad de sedimentación y la

disminución de la captación tiroidea de yodo radiactivo. Respecto a

los niveles hormonales, en una primera etapa T4 y T3 están elevadas,

y TSH suprimida; posteriormente, a medida que se vacía la glándula

de hormona, se produce una fase de hipotiroidismo. El diagnóstico

diferencial debe establecerse con la enfermedad de Graves y con la

tiroiditis silente.

Este proceso evoluciona a lo largo de varios meses y se produce recu-

peración completa de la función tiroidea, persistiendo un hipotiroidismo

crónico en < 5% de los casos. En aquellos casos más leves, los síntomas se

suelen controlar con AAS, siendo necesaria la utilización de esteroides en

los casos que presentan más gravedad. No está indicado el tratamiento

con antitiroideos y se pueden utilizar β-bloqueantes para controlar los

síntomas de hipertiroidismo.

RECUERDA

La presencia de dolor y el aumento de la sensibilidad local son los mejores

indicadores de la tiroiditis subaguda, y habitualmente se acompañan de

malestar general, fi ebre y aumento de la VSG.

2.5.3. Tiroiditis linfocitaria con tirotoxicosis transitoria

(silente o indolora)

Este cuadro puede ocurrir a cualquier edad, y es más frecuente en las mu-

jeres. Las manifestaciones de hipertiroidismo son leves, aunque ocasio-

nalmente pueden ser graves. La palpación tiroidea demuestra una glán-

dula aumentada de tamaño, indolora y de consistencia aumentada. La

velocidad de sedimentación es normal, la captación de yodo radiactivo

está disminuida, los anticuerpos antitiroideos suelen ser positivos en tí-

tulos bajos (aunque pueden ser negativos) y las hormonas tiroideas están

elevadas con TSH suprimida.

Su etiología es desconocida, aunque se cree que la autoinmunidad

desempeña un papel importante en su génesis. El cuadro evoluciona

insidiosamente durante dos a cinco meses. Tras la primera fase hiper-

tiroidea, un 20-40% de los pacientes sufren una fase de hipotiroidismo

sintomático y bioquímico que a veces requiere tratamiento sustitutivo.

Es frecuente su aparición después del embarazo (tiroiditis posparto). El

hipotiroidismo puede cronifi carse hasta en un 20% de las formas espo-

rádicas y en un 50% de las formas posparto, recomendándose despis-

taje con TSH anual.

2.5.4. Tiroiditis linfocitaria cronica

(de Hashimoto o bocio linfoide)

Esta enfermedad es un proceso infl amatorio crónico en el que intervie-

nen factores autoinmunitarios. Aparece con más frecuencia en mujeres

de edad media. El bocio es su principal manifestación. Suele ser asimé-

trico, de consistencia elástica y con aumento del lóbulo piramidal. Al co-

mienzo de la enfermedad, la reserva tiroidea suele estar intacta o mostrar

un hipotiroidismo subclínico. Conforme avanza la enfermedad, se desa-

rrolla hipotiroidismo franco (P 2012.89). Existen casi siempre títulos ele-

vados de anticuerpos antiperoxidasa. En vista de la frecuencia con la que

se desarrolla hipotiroidismo y de la existencia de bocio, está indicado el

tratamiento con tiroxina. Histológicamente se observan una infi ltración

linfocitaria difusa y algunas células epiteliales con alteraciones oxífi las en

el citoplasma, características de la tiroiditis de Hashimoto.

ETIOLOGÍA CLÍNICA DIAGNÓSTICO TRATAMIENTO

AGUDA Bacteriana

Dolor, calor, rubor y tumefacción

en cara anterior del cuello, síntomas

sistémicos de infección

Fiebre, leucocitosis con desviación

izquierda

Antibióticos.

Drenaje quirúrgico

SUBAGUDA Viral

· Bocio doloroso nodular

· Dolor cervical anterior, febrícula,

hipertiroidismo

VSG aumentada, captación nula

en gammagrafía, autoanticuerpos

negativos

· Ácido acetilsalicílico

· Corticoides

· β-bloqueantes

LINFOCITARIA

TRANSITORIAAutoinmunitaria

· Bocio no doloroso, hipertiroidismo

· Posible hipotiroidismo transitorio

VSG normal, captación nula

en gammagrafía, títulos bajos de

antiperoxidasa

· β-bloqueantes

· Levotiroxina

LINFOCITARIA

CRÓNICAAutoinmunitaria

· Bocio indoloro, hipotiroidismo

· A veces hipertiroidismo inicial autolimitado

(hashitoxicosis)

Altos títulos de antiperoxidasa Tiroxina

FIBROSANTE Desconocida

· Bocio muy duro, síntomas de compresión

cervical

· Hipotiroidismo 25%

Captación nula en gammagrafía,

anticuerpos +/-

Cirugía, si produce

compresión

Tabla 7. Características de las principales tiroiditis

345

ENDOCRINOLOGÍA 9

La tiroiditis de Hashimoto se puede asociar a otras enfermedades autoin-

munitarias (anemia perniciosa, síndrome de Sjögren, lupus, insufi ciencia

suprarrenal, etc.). Existe un aumento de incidencia del linfoma tiroideo.

Algunos pacientes presentan hipertiroidismo (10%) y títulos elevados de

TSI; este proceso se denomina hashitoxicosis y puede sugerir la combina-

ción de dos procesos autoinmunitarios: enfermedad de Graves y tiroiditis

de Hashimoto. El hipertiroidismo asociado a la tiroiditis de Hashimoto se

trata de forma convencional, aunque tanto el I-131 como la cirugía se em-

plean raras veces, ya que el proceso infl amatorio crónico suele limitar la

duración de la hiperfunción tiroidea.

2.5.5. Tiroiditis fi brosante

(de Riedel o estruma de Riedel)

Es un trastorno infl amatorio raro y de etiología incierta. Clínicamente, se

presenta con síntomas de compresión y en la exploración se encuentra

una glándula aumentada de tamaño, dura e inmóvil (P 2011.96). Se aso-

cia a veces con fi brosis mediastínica y retroperitoneal. Existe hipotiroi-

dismo en un 25%, los anticuerpos antitiroideos pueden ser negativos o

positivos, y la captación de yodo está disminuida. El diagnóstico diferen-

cial se debe establecer con las neoplasias de tiroides, y el tratamiento es

quirúrgico si existen síntomas de compresión.

RECUERDA

Un paciente de mediana edad con un tiroides aumentado de tamaño, de

consistencia pétrea y sin afectación de ganglios linfáticos regionales, siem-

pre debe hacernos pensar, en primer lugar, en la tiroiditis de Riedel.

2.6. Tumores malignos del tiroides

La incidencia de carcinoma de tiroides en la población representa sólo

una fracción de los pacientes que tienen nódulos tiroideos. En los nódu-

los únicos, la incidencia de carcinoma tiroideo es aproximadamente del

5%; en los bocios multinodulares, la incidencia del cáncer de tiroides es

igualmente del 5% por cada nódulo individual.

2.6.1. Clasifi cación

Tumores metastásicos

El tiroides es una localización frecuente de metástasis; las fuentes más

habituales son: melanoma, carcinoma de pulmón, mama y esófago.

Linfoma tiroideo

Representa < 5% de todos los tumores tiroideos. La forma más frecuen-

te (> 70% de los casos) es el linfoma B difuso de células grandes, que

aparece en mujeres de edades comprendidas entre los 55 y 75 años, que

generalmente padecen tiroiditis de Hashimoto o tienen anticuerpos an-

tiperoxidasa positivos. El tratamiento se basa en la quimioterapia y ra-

dioterapia. La cirugía se reserva para linfomas completamente resecables

con mínima morbilidad (subtipos MALT en estadios bajos), confi rmación

diagnóstica mediante biopsia abierta y como opción paliativa en lesiones

obstructivas.

RECUERDA

El linfoma tiroideo es más frecuente en las personas con tiroiditis linfocitaria

crónica.

Carcinoma medular de tiroides

La lesión se origina sobre las células C parafoliculares y produce calcito-

nina (P 2007.5).

• Clínica: puede presentarse de cuatro formas: en el 80% de los casos

es esporádico, y en el 20% es familiar (más frecuentemente multicén-

trico), como parte de un MEN tipo 2A o 2B, o como un tipo familiar

sin otros tumores asociados. La máxima incidencia de la forma espo-

rádica se da entre la sexta y séptima década de la vida, suelen existir

adenopatías en el momento del diagnóstico, tiene tendencia a calci-

ficarse y puede producir metástasis a distancia en pulmón, hígado,

hueso y SNC.

RECUERDA

Debido a la presencia de formas familiares que pueden asociarse a feocro-

mocitoma, siempre que se sospecha un carcinoma medular de tiroides, se

debe realizar determinación de catecolaminas o metanefrinas en plasma u

orina de 24 horas, antes de enviar al paciente a cirugía e intervenir en primer

lugar el feocromocitoma si éste está presente.

• Diagnóstico: histológicamente, se caracteriza por acúmulos de cé-

lulas C junto con sustancia amiloide. La inmunohistoquímica refleja

tinción para tiroglobulina negativa, y positividad para cromogranina

A, calcitonina (P 2003.94) y CEA. En casos familiares se ha demostrado

mutación del protoncogén-RET.

• Tratamiento: el tratamiento de elección es la cirugía (tiroidectomía

total con linfadenectomía central profiláctica), siempre descartando

previamente la presencia de feocromocitoma. La radiación externa

y la quimioterapia tienen un papel paliativo en el tratamiento de la

enfermedad residual. Cuando el carcinoma medular está en el con-

texto de un MEN, primero hay que operar el feocromocitoma y luego

el carcinoma medular e hiperparatiroidismo. Recientemente, el trata-

miento con el inhibidor de las tirosinacinasas, vadetanib, ha demos-

trado disminuir la progresión de la enfermedad frente a placebo en

pacientes con CMT avanzado.

2.6.2. Tumores del epitelio folicular

Carcinoma papilar

Es el tumor tiroideo más frecuente (70%) y de mejor pronóstico (P 2007.96)

(P 2008.98); tiene una frecuencia de presentación bimodal, con un pico

entre la segunda y la tercera década y un segundo pico más tardío en la

edad media de la vida, siendo más frecuente su aparición en áreas ricas

en yodo. Es una lesión de crecimiento lento que se propaga mediante la

cápsula tiroidea hacia estructuras vecinas del cuello, sobre todo ganglios

linfáticos, siendo infrecuente la diseminación hematógena. El pronósti-

co depende de la edad del paciente, la afectación ganglionar fuera del

compartimento central y la presencia de metástasis a distancia. Los pa-

cientes con tumores < 4 cm, limitados a glándula tiroidea o con mínima

extensión extratiroidea y sin afectación metastásica a distancia tienen un

pronóstico excelente.

346


La presencia de afectación linfática se asocia con un mayor riesgo de re-

currencia. El carcinoma papilar es el que aparece más frecuentemente

relacionado con la radiación craneocervical durante la infancia. Anato-

mopatológicamente, se caracteriza por la presencia de papilas recubier-

tas de células atípicas. Es rara, pero diagnóstica, la presencia de calcifi -

caciones en grano de arena o cuerpos de psamoma, y siempre existen

asociados elementos foliculares.

Carcinoma folicular

Representa el 15-20% de los tumores tiroideos. Tiene tendencia a pre-

sentarse en sujetos de edad avanzada. Anatomopatológicamente, se

asemeja al epitelio tiroideo normal, es encapsulado y sólo se diferencia

del adenoma folicular benigno por la presencia de invasión de la cápsula

o vascular.

El carcinoma folicular se propaga rápidamente por vía hemática y el

paciente puede presentar metástasis en pulmón, hueso (osteolíticas) o

sistema nervioso central. Las metástasis pueden llegar a producir hiper-

función tiroidea por el exceso de producción de T4 y T3 (aunque esto es

raro). Un subtipo de carcinoma folicular, el carcinoma de células de Hür-

thle, tiende a ser más invasor, presenta diseminación linfática y es menos

radiosensible.

Carcinoma anaplásico

Representa aproximadamente el 5% de los cánceres tiroideos. Es una le-

sión de aparición tardía en la sexta-séptima década de la vida, aunque

puede diagnosticarse a cualquier edad. Es de crecimiento rápido, invade

y comprime estructuras vecinas y puede ulcerar la piel. A pesar de la ciru-

gía radical, el pronóstico es muy desfavorable, con una supervivencia de

meses. No es útil en su tratamiento el I-131, pues no lo concentra. Puede

confundirse con un linfoma o un sarcoma, por lo que a veces es necesario

recurrir a tinciones inmunohistoquímicas para tiroglobulina.

RECUERDA

La neoplasia maligna más frecuente y de mejor pronóstico de la glándula

tiroidea es el carcinoma papilar de tiroides que deriva de las células folicu-

lares, y junto con el carcinoma folicular constituyen lo que se conoce como

carcinomas diferenciados de tiroides. El carcinoma papilar suele ser multi-

focal y presentar afectación linfática regional. El carcinoma folicular es más

agresivo, su diagnóstico requiere demostrar infi ltración vascular o capsular

(se debe biopsiar, no se puede diagnósticar por PAAF) y presenta disemina-

ción hematógena, no linfática.

2.6.3. Diagnóstico

El diagnóstico del cáncer de tiroides se solapa con la evaluación del nódu-

lo tiroideo. Algunos hallazgos clínicos sugieren malignidad: crecimiento

rápido de la lesión, fi jación a estructuras adyacentes, parálisis de cuerdas

vocales, síndrome de Horner, adenopatías presentes, antecedentes de

radiación en la infancia, tamaño > 4 cm, antecedentes familiares de CMT.

La presencia de nódulos tiroideos es frecuente en la población general,

siendo mayor a medida que aumenta la edad. En algunas series ecográ-

fi cas en mujeres de más de 50 años, la presencia de nódulos tiroideos se

demuestra hasta en el 50% de los casos.

Dado un nódulo tiroideo solitario, la frecuencia de malignidad es baja,

en torno al 5-6,5% de los casos. Puesto que la mayoría de los nódulos

solitarios que aparecen fríos en una gammagrafía son benignos (quistes

coloides o adenomas no funcionantes), en la actualidad se desaconseja

esta prueba como primer paso en la investigación del nódulo tiroideo.

Aunque en la práctica clínica, el proceso diagnóstico incluye unos nive-

PAPILAR FOLICULAR MEDULAR ANAPLÁSICO LINFOMA

Epidemiología

· Distribución bimodal:

2ª - 3ª década / edad

media

· 70% tumores del

epitelio folicular

· Relación con

radiciación en la

infancia

· Edad avanzada

· 15-20% tumores del

epitelio folicular

Cuatro formas:

· Esporádico 80%

· MEN 2A

· MEN 2B

· Familiar no MEN

· 6ª - 7ª década

· 5% tumores del

epitelio folicular

· Mujeres 55-75 años

· 5% de todos los

tumores tiroideos

· Relación con

tiroiditis Hashimoto

y anticuerpos

antiperoxidasa

positivos

Derivado

del epitelio

folcular

Sí Sí No Sí No

Anatomía

patológica

· Papilas con células y

elementos foliculares

· Calcifi caciones en

“granos de arena”

o cuerpos de psamoma

(típicas pero raras)

La invasión vascular

y de la cápsula lo

diferencia del adenoma

folicular benigno

· Acúmulo de células C

con sustancia

amiloide

· Multicéntrico en

formas familiares

· Células gigantes

y fusiformes

· Difícil de diferenciar

de linfomas o sarcomas

Linfoma B difuso de

células grandes

Crecimiento,

diseminación

y metástasis

Crecimiento lento con

invasión de estructuras

vecinas y diseminación

linfática

Crecimiento lento pero

diseminación hemática

precoz, con metástasis

a pulmón, hueso y SNC

Adenopatías calcifi cadas

y metástasis a SNC y

hueso

Crecimiento rápido

con gran invasión local,

ulcerando la piel

-

Marcador Tiroglobulina Tiroglobulina Calcitonina - -

I-131 Sí Sí No No No

Pronóstico El mejorSubtipo Hürthle: peor

evoluciónMalo

El peor (supervivencia

de meses)Variable

Tabla 8. Tumores malignos del tiroides

347

ENDOCRINOLOGÍA 9

les de TSH y una ecografía cervical, la prueba que ofrece la mayor renta-

bilidad diagnóstica es la punción-aspiración del nódulo con aguja fi na

(PAAF), y constituye el primer paso sobre el que se sustenta la actitud

ante el nódulo tiroideo solitario.

La PAAF permite diferenciar de forma fi able los nódulos malignos de los

benignos en todos los casos, excepto en las lesiones con abundante celu-

laridad o foliculares, en las que es necesario demostrar la invasión vascu-

lar para separar las lesiones malignas de las benignas.

Por otro lado, dado que pueden existir falsos positivos y negativos con

la PAAF, la clínica, los factores de riesgo del paciente y la evolución del

nódulo son también importantes en la toma de decisiones, así como la

repetición de la PAAF en casos concretos.

En caso de nódulos no accesibles por palpación o con componente quís-

tico, la rentabilidad de la PAAF puede aumentarse si se hace guiada por

ecografía. Tras una PAAF no concluyente la segunda PAAF debe realizarse

bajo control ecográfi co.

RECUERDA

La presencia de adenopatías constituye un factor de riesgo muy importante

para que un nódulo tiroideo sea maligno, y también indica mayor riesgo de

recurrencia local en un paciente tratado de cáncer diferenciado de tiroides,

pero existe controversia sobre si infl uye en la supervivencia, sobre todo, en

sujetos jóvenes.

Gammagrafía

La demostración de un nódulo frío en la gammagrafía constituye un pará-

metro sugestivo de carcinoma, aunque sólo el 20% de los nódulos fríos son

malignos. Las lesiones “calientes” rara vez son malignas (< 1% de los casos).

Ecografía

Los nódulos mixtos o sólidos sugieren un tumor, los nódulos quísticos suelen

indicar lesión benigna. Permite diferenciar el nódulo solitario del predomi-

nante en un bocio multinodular. Signos ecográfi cos de sospecha de maligni-

dad son la presencia de microcalcifi caciones, hipoecogenicidad, la presencia

de un halo irregular y el incremento de la vascularización intranodal.

Pruebas de laboratorio

Carecen de utilidad en la diferenciación entre los nódulos tiroideos ma-

lignos y benignos. La función tiroidea suele ser normal y los marcadores

tumorales carecen de interés en el diagnóstico inicial, excepto la calcito-

nina y el CEA, en los pacientes con carcinoma medular.

2.6.4. Tratamiento y seguimiento del carcinoma

diferenciado de tiroides (CDT) (papilar y folicular)

El tratamiento inicial es siempre la cirugía

El tratamiento quirúrgico de elección es la tiroidectomía total, cuando la

PAAF es maligna. Si la PAAF es dudosa, folicular o no concluyente con

factor de riesgo para lesión maligna, se realiza una extirpación amplia de

1. Mediante ecografía

2. Incluido PAAF con células de Hürthle (oncocíticas) y neoplasia folicular

3. Repetir PAAF precozmente

4. Valorar repetir PAAF (atipia de signifi cado incierto)

Figura 14. Aproximación diagnóstica al nódulo tiroideo

348


la lesión (hemitiroidectomía con istmectomía) y se realiza biopsia de la

pieza quirúrgica, completando la tiroidectomía en un segundo tiempo si

se confi rma la malignidad de la lesión.

Si el tumor acontece en un sujeto joven (< 45 años), es un carcinoma pa-

pilar intratiroideo < 1 cm, no presenta una variante histológica de riesgo,

es unifocal, sin metástasis a distancia y sin afectación ganglionar clíni-

ca o radiológica, y en ausencia de antecedentes de radiación cervical, la

lobectomía ipsilateral a la lesión es una opción quirúrgica aceptada. En

relación con la extirpación de ganglios linfáticos existe más controversia

dependiendo del tamaño del tumor, extensión extratiroidea, afectación

clínica o radiológica, etc.

Tratamiento supresor con L-T4

Los carcinomas operados deben recibir tratamiento con hormona ti-

roidea en dosis suprafi siológicas con el objetivo de mantener una TSH

suprimida. La dosis necesaria de hormona tiroidea diaria para lograrlo

suele ser de 150-200 mg/d. Este tratamiento debe interrumpirse antes

de la realización de rastreos con radioyodo o tratamiento ablativo para

permitir la captación del isótopo por las células malignas.

Para ello, se suspende el tratamiento con levotiroxina de 3 a 4 semanas,

o se sustituye la levotiroxina por la liotironina (T3 sintética) durante 2-4

semanas, suspendiendo posteriormente esta última, durante otras dos

semanas. Existe también la posibilidad de administrar TSH humana re-

Figura 15. Tratamiento inicial y seguimiento del cáncer diferenciado de tiroides

349

ENDOCRINOLOGÍA 9

combinante (rhTSH) sin suspender el tratamiento supresor, previa a la

realización de un rastreo corporal total (RCT).

Radioyodo

Después del tratamiento quirúrgico inicial se recomienda la ablación

de los restos tiroideos con I-131 en hipotiroidismo o bajo estímulo con

rhTSH. Los pacientes con carcinomas papilares ≤ 1 cm o multifocales con

todos los focos menores de 1 cm y sin factores de riesgo de recurrencia

no precisan la administración de dosis ablativa de I-131.

Para ello, puede realizarse un rastreo corporal total (RCT) con 1-3 mCi de

I-131, con objeto de demostrar la existencia de restos tiroideos o de metás-

tasis. Siempre que en un RCT se demuestren zonas que captan el isótopo,

se debe administrar una dosis ablativa de radioyodo (100-200 mCi).

Seguimiento del CDT. Determinación de tiroglobulina (TG)

En las revisiones periódicas de los pacientes con carcinoma tiroideo, se

deben hacer determinaciones de TG. La presencia de TG detectable en

supresión obliga a realizar pruebas de imagen. Los métodos de determi-

nación de TG modernos (inmunométricos) son muy sensibles y la existen-

cia de niveles de TG superiores a 2 ng/ml, en situación de hipotiroidismo

o tras la administración de rhTSH, sugieren la presencia de cáncer resi-

dual. Se ha propuesto que, en el seguimiento de los pacientes con CDT

de bajo riesgo, la determinación de TG tras rhTSH junto con la realización

de ecografía cervical sea sufi ciente y no se precise la realización de RCT.

Es obligado determinar la existencia de anticuerpos antitiroglobulina

(TG-Ab), dado que su positividad puede interferir en la interpretación de

las cifras de tiroglobulina (disminuye los valores de esta última cuando se

determina por métodos modernos de IRMA), y de hecho si los anticuer-

pos se mantienen positivos, la interpretación es que existe igualmente

una elevación de TG que estimularía la producción de dichos anticuerpos

y, por ello, la presencia de restos tumorales.

RECUERDA

Siempre que se determinan las concentraciones de tiroglobulina en el se-

guimiento del cáncer diferenciado de tiroides se deben evaluar conjunta-

mente los títulos de anticuerpos antitiroglobulina, puesto que su presencia

puede dar lugar a falsos negativos en los niveles de tiroglobulina.

Otras actuaciones

En los pacientes con carcinoma folicular, el tratamiento debe ser más

agresivo, ya que su pronóstico suele ser menos favorable. En este tipo de

tumores, por la tendencia a metastatizar en hueso y pulmón, se debe rea-

lizar seguimiento radiológico periódico (Rx de tórax anual). En el caso de

ausencia de captación de radioyodo con tiroglobulina elevada, hay que

buscar enfermedad residual o metastásica con otras técnicas de imagen

(ecografía cervical, TC, RM, PET).

El paciente, en estos casos, puede benefi ciarse de una reintervención qui-

rúrgica para resecar el tumor residual, frecuentemente en adenopatías, o

valorar radioterapia externa o quimioterapia (menor efi cacia). La admi-

nistración de dosis altas de radioyodo en pacientes TG positivos con RCT

negativo puede ser útil cuando existen micrometástasis pulmonares que

pueden pasar desapercibidas en el RCT.

Recientemente se ha demostrado benefi cio de ciertos quimioterápicos

(inhibidores de las tirosina quinasas) en el tratamiento de los carcinomas

del epitelio tiroideo refractarios a las terapias hasta aquí comentadas. La

rediferenciación de carcinomas del epitelio que no captan radioyodo, o

dejan de captarlo en su evolución, mediante la administración de reti-

noides (cis-retinoico) no ha demostrado un benefi cio universal. La radio-

terapia externa puede indicarse en casos de metástasis concretas, como

en el hueso, en caso de ser especialmente dolorosas o suponer riesgo

neurológico importante (como las metástasis vertebrales),

3. Enfermedades

de las glándulas suprarrenales

3.1. Síndrome de Cushing

Se denomina síndrome de Cushing (SC) a un conjunto de síntomas diver-

sos, debido a un exceso de producción de glucocorticoides por la corteza

suprarrenal (Cushing endógeno) o por la administración mantenida de

glucocorticoides (Cushing exógeno y facticio).

3.1.1. Etiología

Síndrome de Cushing exógeno o iatrógeno

La causa más frecuente del síndrome de Cushing es la administración

iatrógena de esteroides por otro motivo (P 2009.71). Los pacientes pre-

sentan fenotipo Cushing (cara de luna llena, obesidad troncular, estrías,

equimosis, etc.), los niveles de ACTH están suprimidos y su diagnóstico se

realiza con una anamnesis detallada, confi rmando la supresión del cor-

tisol plasmático o urinario, salvo en el caso de ingesta de preparados de

hidrocortisona o cortisona que darán concentraciones elevadas.

Síndrome de Cushing endógeno

Comprende tres trastornos patogénicos distintos: el síndrome de Cus-

hing hipofi sario o enfermedad de Cushing (65-70%), el síndrome de Cus-

hing suprarrenal (15-20%) y el síndrome de Cushing ectópico (15%).

• La enfermedad de Cushing está causada por un tumor hipofisario

(un microadenoma en el 90% de los casos) que produce grandes can-

tidades de ACTH. Los tumores son demostrables en aproximadamen-

te el 70% de los pacientes; en algunos casos, la secreción excesiva

puede ser hipotalámica (disregulación de la secreción de CRH).

• El SC ectópico surge de la producción autónoma de ACTH o CRH a

partir de enfermedades tumorales extrahipofisarias, con niveles plas-

máticos de ACTH y de sus precursores muy elevados. Los tumores

más frecuentes son los tumores carcinoides de pulmón o de cual-

quier otra localización.

• El SC suprarrenal está causado por un tumor suprarrenal (adenoma

[75%], carcinoma [25%]) o por hiperplasia nodular suprarrenal y se

asocia característicamente con niveles de ACTH suprimidos.

3.1.2. Manifestaciones clínicas (Figura 16)

Las características habituales del síndrome de Cushing incluyen:

• Síntomas: ganancia de peso (90%), irregularidad menstrual (85%),

hirsutismo (80%), alteraciones psiquiátricas (60%), debilidad muscu-

lar (30%).

350


• Signos: obesidad (97%), plétora facial (95%), facies de luna llena

(90%), hipertensión (75%), hematomas y fragilidad capilar (40%), es-

trías rojo-vinosas (60%), edemas en miembros inferiores (50%), mio-

patía proximal (60%), hiperpigmentación (5%).

• Otros: alteraciones del metabolismo de los hidratos de carbono (DM

e intolerancia a los hidratos de carbono) (50%), osteoporosis (50%),

nefrolitiasis (15%).

De todos ellas las características clínicas que presentan una mayor espe-

cifi cidad para el diagnóstico de un síndrome de Cushing son la plétora

facial, la fragilidad capilar, la debilidad muscular o miopatía proximal, las

estrías rojo-vinosas, y en los niños la ganancia de peso con retraso en la

velocidad de crecimiento.

En los casos de SC ectópico, los síntomas y signos típicos del SC pueden

no aparecer, y las manifestaciones cardinales consisten en intolerancia a

la glucosa, alcalosis hipopotasémica, miopatía proximal e hiperpigmen-

tación cutánea.

La evidencia de virilización (hirsutismo, clitoromegalia, calvicie) es más

habitual en el carcinoma suprarrenal ya que existe producción de andró-

genos concomitantemente. En el varón, el carcinoma suprarrenal pro-

ductor de estrógenos produce ginecomastia, y en la mujer, hemorragias

disfuncionales.

Figura 16. Manifestaciones clínicas del sindrome de Cushing

TUMORES AGRESIVOS TUMORES NO AGRESIVOS

Ejemplo: microcítico de pulmón Ejemplo: carcinoide

Hiperpigmentación

Alteraciones metabólicas

· Hiperglucemia

· Alcalosis metabólica

· Hipokalemia

Fenotipo cushingoide

(parecido a la clínica del Cushing

hipofi sario)

Tabla 9. Clínica del Cushing ectópico


Aumentan los niveles plasmáticos y urinarios de cortisol de forma varia-

ble, excepto en el SC iatrógeno, que estarán disminuidos.

En el carcinoma suprarrenal es frecuente la elevación de andrógenos,

fundamentalmente el sulfato de DHEA (DHEA-S) en plasma.

Es frecuente la leucocitosis con neutrofi lia y eosinopenia; también la

hiperglucemia o diabetes franca. Por sus efectos mineralocorticoides,

puede haber alcalosis metabólica hipopotasémica con hipocloremia. La

presencia de hipopotasemia es típica del síndrome de Cushing de origen

ectópico o carcinomas suprarrenales productores de cantidades muy ele-

vadas de cortisol o/y aldosterona, mientras que aparece en menos del

10% de los casos de síndrome de Cushing central.

3.1.4. Diagnóstico

El proceso diagnóstico está dividido en dos etapas: una primera, en la

que hay que confi rmar la existencia del hipercortisolismo patológico:

diagnóstico bioquímico del SC, y una segunda etapa de diagnóstico etio-

lógico y de localización.

Diagnóstico bioquímico del hipercortisolismo

Sea cual sea la causa del exceso de producción de cortisol, siempre se

encontrará una excreción aumentada de cortisol, la abolición de su ritmo

circadiano y una ausencia de la inhibición de la secreción de cortisol con

dosis bajas de glucocorticoides. Para hacer el diagnóstico deben resultar

dos de las siguientes pruebas inequívocamente positivas:

• Cortisoluria 24 h (excreción de cortisol libre en orina de un día com-

pleto): se considera positiva cuando es mayor del límite normal (va-

ría según los laboratorios entre 100 y 140 μg/día). Se debe obtener

muestras de dos días diferentes. Un valor tres veces superior al límite

máximo junto con otra prueba anormal, confirma el diagnóstico de

síndrome de Cushing y se puede proceder al diagnóstico etiológico.

Sin embargo, niveles inferiores a este rango pueden observarse en

pacientes con pseudocushing o que ingieran grandes cantidades de

líquido (> 5 l/día) y no debe emplearse en pacientes con insuficiencia

renal (aclaramiento de creatinina < 60 ml/min).

• Pruebas de supresión con dosis bajas de dexametasona (DXM)

(supresión nocturna con 1 mg de dexametasona o test de Nu-

gent y prueba larga de supresión débil o test clásico de 2 mg

DXM de Liddle débil). En el primero de los casos se administra 1 mg

de dexametasona entre las 23 y 24 horas del día anterior y se realiza

una determinación del cortisol plasmático a la mañana siguiente en

ayunas (entre las 8 y 9 a.m.). La falta de supresión por debajo de un lí-

mite (< 1,8 μg/dl) hace esta prueba positiva. Es la prueba de elección.

351

ENDOCRINOLOGÍA 9

La prueba larga consiste en la administración de 0,5 mg DXM cada

seis horas durante dos días con la determinación de cortisol entre

las dos y seis horas de la última administración de DXM. Se utiliza el

mismo punto de corte que en el test de Nugent. Es más complica-

da su realización de manera ambulatoria que la primera por menor

cumplimiento del paciente en las tomas de medicación. Por este mo-

tivo algunos autores aconsejan realizarla sólo en algunas situaciones

concretas (trastorno psiquiátrico, obesidad mórbida, alcoholismo o

diabetes mellitus concomitante).

• Cortisol en saliva: se realiza entre las 23 y 24 horas y se debe de-

terminar al menos en dos días diferentes. Su elevación por encima

del límite del laboratorio se ha demostrado útil en el diagnóstico de

Cushing, especialmente en pacientes con sospecha de Cushing cícli-

co o episódico.

En los pacientes en los que existan resultados equívocos con las

pruebas anteriores y exista elevada sospecha clínica de síndrome

de Cushing se recurre a la realización de pruebas de segunda línea

(que requieren habitualmente ingreso hospitalario) para establecer

el diagnóstico sindrómico definitivo:

• Cortisol sérico nocturno: fisiológicamente, el cortisol plasmático

entre las 23 y 24 horas se encuentra suprimido. La comprobación de

este hecho descarta el síndrome de Cushing, y la falta de supresión lo

diagnosticaría. Útil en pacientes con pruebas de supresión con DXM

positivas y resultados normales en las determinaciones de cortisol

libre urinario.

• Prueba combinada de supresión con 2 mg de DXM + estímulo

con CRH: determinación de cortisol tras la administración de CRH a

las dos horas del test de Liddle clásico. Los pacientes con pseudocus-

hing mantienen niveles de cortisol suprimidos mientras que aquéllos

con síndrome de Cushing experimentan una elevación de la concen-

tración plasmática de cortisol y ACTH tras la administración de CRH.

Figura 17. Diagnóstico bioquímico del síndrome de Cushing

Diagnóstico etiológico

Es un proceso complicado por la falta de especifi cidad de las pruebas uti-

lizadas y por los cambios espontáneos de la secreción hormonal (hormo-

nogénesis periódica):

• El primer paso debe ser, en todos los casos, proceder a la sepa-

ración entre el Cushing ACTH-dependiente (central o ectópico)

y el Cushing ACTH-independiente (suprarrenal). Si la ACTH es < 5

pg/ml (IRMA, método inmunorradiométrico, más sensible) es ACTH

independiente y directamente se procede a realizar una prueba de

imagen suprarrenal; si > 20 pg/ml, es ACTH dependiente.

Ante resultados intermedios (de 5 a 20 pg/ml, y aunque lo más pro-

bable es que se trate de un Cushing ACTH dependiente, realizaremos

una prueba de CRH (véase más adelante).

• Test de 8 DXT de Liddle fuerte (test largo de supresión fuerte). Se

lleva a cabo cuando la ACTH está normal o elevada, es decir es ACTH

dependiente. Se realiza con 2 mg/6 h durante 48 h (8 mg/día durante

dos días). Se considera una respuesta positiva cuando al administrar-

la, el cortisol en orina o plasma se reduce por debajo del 90% de su

valor basal (se dice que suprime). En ese caso se debe a microadeno-

ma hipofisario secretor de ACTH.

Por el contrario, las neoplasias suprarrenales, los macroadenomas hi-

pofi sarios productores de ACTH y los tumores productores de ACTH

ectópica no suprimen, aunque existen excepciones, como es el caso

de algunos carcinoides bronquiales.

• Pruebas de valoración del eje: Test de CRH. Se basa en el principio

de que el Cushing central mantiene un eje hipotálamohipófiso-adre-

nal relativamente intacto y, por ello, la administración de estimulado-

res centrales de la ACTH puede servir para el diagnóstico diferencial

de la etiología del Cushing.

Se realiza administrando CRH intravenosa y determinando la

ACTH y el cortisol posteriormente. Una respuesta positiva al CRH

(aumento de ACTH y cortisol sobre el valor basal) ocurre en la ma-

yoría de los pacientes con disfunción hipotalámica o tumor hipo-

fisario productor de ACTH (macroadenoma y microadenoma). Un

10% de los pacientes con enfermedad de Cushing no responden

al test.

• Cateterismo de senos petrosos inferiores. El principal problema

diagnóstico consiste en la diferenciación de la enfermedad de Cus-

hing por microadenoma de los tumores que producen ACTH de

forma ectópica.

Las manifestaciones clínicas son muy similares y variables, según

la agresividad del tumor, y hay neoplasias muy pequeñas difíci-

les de localizar, y algunos tumores, especialmente los carcinoides,

pueden presentar respuestas positivas a las pruebas funcionales

que antes se han citado, imitando la respuesta de un adenoma

hipofisario.

Los microadenomas hipofisarios suelen ser de pequeño tamaño

y a veces no se visualizan en la RM selar con gadolinio. Cuando

un SC es ACTH dependiente (es decir, niveles de ACTH no supri-

midos) y no existe una imagen tumoral clara en la hipófisis (≥ 6

mm), las pruebas de supresión fuerte y CRH no son definitivas o

existe hipopotasemia y/o alcalosis metabólica (más frecuentes

en el Cushing ectópico) se debe realizar un cateterismo bilateral

de los senos petrosos inferiores. La demostración de un gradien-

te petroso-periférico de ACTH (mayor nivel en seno petroso que

en vena periférica) permite localizar el lugar de hipersecreción de

ACTH en la hipófisis.

Si no hay gradiente, se orienta el SC como de origen ectópico pro-

ductor de ACTH. El gradiente se debe estimular mediante la adminis-

tración de CRH.

352


RECUERDA

Algunos tumores carcinoides causantes de síndrome de Cushing depen-

diente de ACTH responden a las pruebas de supresión y de estimulación

igual que los microadenomas hipofi sarios. Por ello, si no existe una clara

imagen hipofi saria en un Cushing ACTH-dependiente que sea ≥ a 6 mm, las

pruebas de supresión y estímulo con CRH no son defi nitivas, y/o existen hi-

popotasemia-alcalosis metabólica, mucho más características de un tumor

ectópico que central, se debe realizar un cateterismo de los senos petrosos.

• Pruebas de imagen: la radiología, con sus métodos actuales, per-

mite visualizar en bastantes casos los tumores responsables de la se-

creción de cortisol, ACTH o CRH y, con ello, contribuir al diagnóstico

diferencial.

- RM selar con gadolinio. Es de elección para la detección de tu-

mores hipofi sarios. De todas formas, es preciso recordar que has-

ta un 10% de personas sanas tienen incidentalomas hipofi sarios,

es decir, tumores no funcionantes que no son responsables de

patología alguna. Precisamente por ello, el diagnóstico bioquí-

mico y diferencial funcional debe realizarse siempre previamente

a las pruebas de imagen.

- TC de corte fi no. De elección en caso de Cushing ACTH indepen-

diente para la valoración de las glándulas suprarrenales. También

debe realizarse (toracoabdominal) cuando se sospecha un tumor

ectópico secretor de ACTH o CRH para proceder a su localización.

- RM abdominal. En casos de Cushing adrenal puede aportar in-

formación adicional en caso de sospecha de malignidad.

- Octreo-scan. Se realiza mediante imagen gammagráfi ca tras la

inyección de pentetreótido marcado con un radiotrazador (In-

111) y se basa en que muchos tumores ectópicos que producen

ACTH expresan receptores para somatostatina. Sin embargo, es-

tudios recientes demuestran que no aporta mayor efi cacia que la

TC en cortes fi nos.

- PET. Algunos trabajos han demostrado utilidad en la localización

de algunos Cushing ectópicos y en el diagnóstico diferencial en-

tre adenomas y carcinomas suprarrenales, y así como en la esta-

difi cación de estos últimos.

3.1.5. Tratamiento

Neoplasias suprarrenales

El tratamiento de elección es el quirúrgico. En el caso del adenoma, se

produce curación, mientras que los pacientes con carcinoma suprarrenal

tienen una mortalidad elevada a pesar del tratamiento quirúrgico. Suelen

metastatizar a hígado y pulmón. Hoy en día, es posible la extirpación la-

paroscópica de los tumores suprarrenales.

Síndrome de Cushing ACTH dependiente

El tratamiento de los tumores productores de ACTH de origen hipofi sario

consiste en su extirpación quirúrgica por vía transesfenoidal. Si la explo-

ración quirúrgica de hipófi sis no demuestra un microadenoma se debe

realizar hipofi sectomía subtotal siempre y cuando el paciente no mani-

fi este deseos de fertilidad. La radioterapia se utiliza en los casos en los

que no se alcanza curación tras la cirugía transesfenoidal o en aquellos

pacientes con exploración quirúrgica normal que hayan manifestado de-

seos futuros de fertilidad.

El tratamiento del SC ectópico es la extirpación quirúrgica del tumor, si es

posible. Cuando nos encontramos ante un SC ectópico “oculto”, es decir,

que no se localiza tras seis meses al menos de intensa investigación, la

suprarrenalectomía bilateral puede ser una opción terapéutica. Cuando

el tratamiento etiológico no es posible o no ha sido efectivo, es necesario

recurrir a la suprarrenalectomía médica (mitotano) o a los inhibidores de

la síntesis de cortisol (ketokonazol, aminoglutetimida o metopirona).

Ocasionalmente, se precisa la suprarrenalectomía quirúrgica bilateral

cuando los tratamientos defi nitivos (cirugía o radioterapia) fallan o se

desarrollan efectos adversos a los fármacos anteriores. Aunque la tasa

de curación es del 100%, es preciso el tratamiento sustitutivo con glu-

cocorticoides y mineralcorticoides (insufi ciencia suprarrenal) y existe la

probabilidad de desarrollar un tumor hipofi sario (síndrome de Nelson).

3.2. Insufi ciencia suprarrenal

La insufi ciencia suprarrenal (IS) puede estar causada por:

• Enfermedad a nivel suprarrenal que destruya más del 90% de la cor-

teza (enfermedad de Addison).

• Enfermedad hipotalámica o hipofiaria que ocasione un déficit de

ACTH o CRH (aislado o dentro de un hipopituitarismo).

• Supresión prolongada del eje hipotálamo-hipófiso-adrenal por la ad-

ministración exógena de esteroides o por la producción endógena

de esteroides.

3.2.1. Etiología

Una de las causas más comunes, sino la que más, es la adrenalitis auto-

inmunitaria, que puede aparecer sola o asociada a otras endocrinopatías

(diabetes mellitus, enfermedad tiroidea autoinmunitaria, hipogonadis-

mo, etc., en el llamado síndrome poliglandular autoinmunitario tipo 2

o síndrome de Schmidt; o bien asociada a candidiasis mucocutánea e

hipoparatiroidismo en el síndrome poliglandular autoinmunitario tipo

1) y a enfermedades autoinmunitarias (vitíligo, anemia perniciosa, mias-

tenia gravis, púrpura trombocitopénica, hepatitis autoinmunitaria…).

Estos pacientes presentan anticuerpos antisuprarrenales (anticuerpos

anti 21-hidroxilasa) hasta en el 75% de los casos y también pueden tener

anticuerpos antitiroideos, antigonadales, etc. Otra causa muy común es

la tuberculosis.


Las manifestaciones clínicas (Figura 18) aparecen de forma gradual e insi-

diosa. Los síntomas “comunes” de la IS primaria y secundaria incluyen: as-

tenia y debilidad progresiva, hipoglucemia, pérdida de peso y molestias

gastrointestinales (dolor abdominal, náuseas y vómitos).

La enfermedad primaria incluye afectación del tejido secretor de mine-

ralcorticoide que ocasiona hipoaldosteronismo con pérdida de sodio,

hiperpotasemia, avidez por la sal, hipotensión ortostática y acidosis me-

tabólica leve. Por el contrario, en la insufi ciencia suprarrenal secundaria,

de origen hipotálamo-hipofi sario, no hay défi cit de mineralocorticoides y

la única alteración que aparece es la hiponatremia, por aumento de ADH

relacionado con la ausencia de inhibición de la misma por parte del corti-

sol (no hay cortisol que inhiba la ADH).

353

ENDOCRINOLOGÍA 9

La falta de cortisol produce un aumento compensatorio de la síntesis

de ACTH y sus péptidos, dando lugar a la hiperpigmentación mucocu-

tánea característica (alrededor de los labios, áreas de presión, pliegues

cutáneos, nudillos, codos, rodillas y cicatrices). Puede existir pérdida del

vello axilar y pubiano en la mujer por disminución de la secreción de an-

drógenos suprarrenales. Pueden existir calcifi caciones de los cartílagos

articulares y del pabellón auricular.

Figura 18. Clínica de la insufi ciencia suprarrenal


Reducción de los niveles de sodio, cloruro y bicarbonato y elevación del

potasio en suero. El 10-20% presentan hipercalcemia de causa poco clara.

Es frecuente la hipoglucemia. Se observa anemia normocítica, linfocitosis

y eosinofi lia. Pueden existir cambios inespecífi cos del ECG, y en el EEG

aparecen reducción y lentitud de onda.

RECUERDA

La presencia de hiponatremia se debe al défi cit de cortisol. Por eso, no per-

mite orientar el diagnóstico hacia una causa primaria o central, a diferencia

de lo que ocurre con la hiperpotasemia y la acidosis metabólica, que siem-

pre orientan hacia la insufi ciencia suprarrenal primaria por afectación del

tejido secretor de mineralocorticoide.

Insufi ciencia suprarrenal aguda. Crisis suprarrenal

Cualquiera de las formas de IS crónica puede evolucionar hacia una crisis

adrenal. La causa más frecuente es la suspensión brusca de un tratamien-

to corticoideo prolongado. La segunda más frecuente es la aparición con-

comitante de una situación de estrés (enfermedad grave, cirugía, sepsis,

traumatismo) en el seno de una IS ya diagnosticada. En otras ocasiones

se produce la destrucción hemorrágica de las glándulas suprarrenales (en

los niños, septicemia por Pseudomonas y meningococemia: síndrome de

Waterhouse-Friederichsen; en adultos, el tratamiento anticoagulante).

La presentación clínica de la crisis adrenal incluye: fi ebre elevada, deshi-

dratación, náuseas, vómitos e hipotensión que puede evolucionar hacia

shock. Existe hiperpotasemia, hiponatremia, hemoconcentración, urea

elevada, acidosis metabólica e hipercalcemia.

Hay que recordar que la presencia de hiperpotasemia, hipotensión y aci-

dosis metabólica orienta hacia una causa primaria, ya que en las crisis por

insufi ciencia suprarrenal secundaria, no aparecen alteraciones hidroelec-

trolíticas, salvo la hiponatremia.

PRIMARIA

Adrenalitis autoinmunitaria · Insufi ciencia suprarrenal aislada · Síndrome poliglandular autoinmunitario tipo I · Síndrome poliglandular autoinmunitario tipo II

Adrenalitis infecciosa

· Tuberculosis · Infección fúngica diseminada: histoplamosis y paracoccidiodomicosis · VIH/SIDA · Sífi lis · Tripanosomiasis

· Enfermedad metastásica: pulmón, mama, melanoma, estómago, colon o linfoma · Infarto o hemorragia adrenal bilateral (anticoagulantes, síndrome antifosfolípido, síndrome Waterhouse-Friderichsen) · Fármacos: ketokonazol, rifampicina, fenitoína, barbitúricos, acetato de megestrol, aminoglutetimida, etomidato, metopirona,

suramina, mitotano · Otras: adrenoleucodistrofi a/adrenomieloneuropatía, hipoplasia adrenal congénita, défi cit familiar de glucocorticoides, resistencia

familiar a los glucocorticoides, defectos del metabolismo del colesterol

Central

SECUNDARIA

· Panhipopituitarismo: tumores hipotalamohipofi sarios y su tratamiento (cirugía/radioterapia), enfermedades infi ltrativas e infecciosas, apoplejía hipofi saria, síndrome de Sheehan, metástasis hipofi sarias, traumatismos craneales

· Défi cit congénitos de varias hormonas hipofi sarias: mutaciones en PROP-1 y otros factores de transcripción

· Défi cit aislados de ACTH: autoinmunitarios, mutaciones en el gen POMC y TPIT · Fármacos: acetato de megestrol, opiodes

TERCIARIA

· Administración crónica de glucocorticoides · Curación de síndrome de Cushing · Afectación hipotalámica por tumores, infecciones, enfermedades infi ltrativas, radioterapia · Síndrome de Prader-Willi (raramente)

Tabla 10. Etiología de la insufi cencia suprarrenal

354


3.2.4. Diagnóstico

Los niveles basales de cortisol y aldosterona en sangre y en orina son in-

feriores a lo normal. La concentración de ACTH se eleva en la IS primaria y

está reducida o es inapropiadamente normal en la IS secundaria. Sin em-

bargo, los valores de cortisol basal pueden ser normales, por lo que suele

ser necesaria una prueba de estimulación para el diagnóstico, salvo que

las concentraciones de cortisol plasmático basal se encuentren próximas

al límite superior de la normalidad (14,5-18 μg/dl) o por encima de éste,

situación en la que se excluye la insufi ciencia suprarrenal.

Diagnóstico de la IS primaria

En la enfermedad de Addison existe una destrucción de todas las zonas

de la corteza suprarrenal. Se diagnostica mediante las siguientes pruebas:

• Cortisol plasmático basal: se mide entre las 8:00 y las 9:00 h en dos

días diferentes. Si es < 3,5 μg/dl, se diagnostica insuficiencia suprarre-

nal. Si es > 18 μg/dl, se excluye la insuficiencia suprarrenal. Con valo-

res intermedios, es preciso realizar test de estimulación (P 2010.12).

• Prueba de estimulación con 250 μg de ACTH: en condiciones nor-

males, al estimular con ACTH, el cortisol plasmático debe elevarse

pr encima de 18 μg/dl a los 30-60 minutos. En la IS secundaria no se

produce elevación puesto que no hay tejido que pueda producirlo.

Tampoco se eleva aldosterona. Es la prueba de referencia o gold stan-

dard en la IS primaria.

Diagnóstico de la IS secundaria

Cuando se produce suele ir asociada a panhipopituitarismo, aunque

puede darse défi cit aislado de ACTH. Las pruebas diagnósticas son las

siguientes:

Figura 19. Diagnóstico de la insufi ciencia suprarrenal

• Cortisol plasmático basal: se interpreta de igual forma que en la

primaria.

• Prueba de estimulación con ACTH. En la IS secundaria, el cortisol no

responde, pero la aldosterona muestra una respuesta normal (eleva-

ción de > 5 ng/dl tras la ACTH), ya que la glándula suprarrenal no está

atrofiada y la pars glomerular produce aldosterona.

• Hipoglucemia insulínica. Las pruebas de función hipofisaria son las

más fiables para el diagnóstico de insuficiencia suprarrenal secunda-

ria. En el caso de que las anteriores se presten a resultados no conclu-

yentes, es preciso realizarlas. Si el panhipopituitarismo es claro y los

niveles de cortisol basal no descartan IS secundaria, la hipoglucemia

insulínica está indicada. Esta prueba estaría contraindicada en suje-

tos con cardiopatía isquémica, epilepsia o enfermedad cerebrovascu-

lar, y debe realizarse con extremo cuidado en pacientes con sospecha

de otros déficit hormonales hipofisarios.

RECUERDA

Aquellos pacientes que han recibido dosis suprafi siológicas de esteroides

durante un tiempo prolongado precisan administración de esteroides de

manera profi láctica en caso de patología aguda, debido a la posibilidad de

un mal funcionamiento del eje hipotálamo-hipófi so-suprarrenal. Para valo-

rar si el eje está recuperado tras un tratamiento prolongado con corticoides

debemos realizar una prueba de estímulo con ACTH; aun siendo ésta nor-

mal y aunque en este momento se puede suspender los glucocorticoides,

dichos pacientes pueden volver a precisar dosis suplementarias de los mis-

mos hasta un año después ante un estrés importante.

3.2.5. Tratamiento

Los pacientes con enfermedad de Addison requieren reposición de glu-

cocorticoides y de mineralocorticoides.

Los glucocorticoides se administran en 2-3 dosis diarias divididas, dando

la mayor parte por la mañana, y el resto al fi nal de la tarde, para simular el

ritmo circadiano de secreción del cortisol. Se utilizan esteroides de vida

media-corta o media: cortisona, hidrocortisona (es equivalente al corti-

sol) o prednisona.

Si los pacientes presentan insomnio o irritabilidad tras el inicio del trata-

miento, debe reducirse la dosis. Los pacientes hipertensos y diabéticos

pueden precisar menores dosis y, por el contrario, los obesos o aquellos

con tratamientos anticomiciales dosis mayores. Estas dosis de glucocor-

ticoides no permiten una sustitución del componente mineralcorticoide,

por lo que se requiere suplementos hormonales que se administran en

forma de fl udrocortisona.

El tratamiento de sustitución mineralocorticoide se controla midiendo la

presión arterial (no debe existir hipotensión ortostática) y los electrolitos,

así como la actividad de la renina plasmática (ARP).

Las complicaciones del tratamiento con glucocorticoides son raras, a ex-

cepción de la gastritis, y al empezar el tratamiento, insomnio e irritabili-

dad. Si se produce sobredosifi cación, puede aparecer diabetes e hiper-

tensión. Las complicaciones del tratamiento mineralcorticoide son más

frecuentes: hipopotasemia, edema, hipertensión arterial, cardiomegalia

e incluso insufi ciencia cardíaca congestiva.

Todos los pacientes deben recibir educación acerca de la enfermedad

(aprender a ajustar/aumentar por dos o tres la dosifi cación de esteroides en

las enfermedades intercurrentes) y deben llevar una tarjeta de identifi cación.

355

ENDOCRINOLOGÍA 9

Si el paciente presenta náuseas o vómitos y no puede tomar su trata-

miento por vía oral, es necesaria la hospitalización y la administración

por vía parenteral. Ante una situación de estrés como enfermedad concu-

rrente se debe administrar una dosis suplementaria de glucocorticoides.

En situaciones de estrés mayor (cirugía, traumatismo), es necesario elevar

la administración de glucocorticoides hasta diez veces la dosis habitual.

Los mineralocorticoides en esta situación no son necesarios porque la hi-

drocortisona en dosis tan elevadas (≥ 100 mg/día) tiene sufi ciente activi-

dad mineralo-corticoidea. En situaciones de ejercicio intenso con mucha

sudoración, épocas de calor o tras problemas gastrointestinales, puede

ser necesario tomar suplementos de sal y aumentar la dosis de fl udro-

cortisona.

En la insufi ciencia suprarrenal secundaria, se debe tener en cuenta que

no son necesarios mineralocorticoides. Además si existen défi cit hormo-

nales asociados se administra tratamiento sustitutivo de otras hormonas

(como hormonas sexuales o tiroxina).

En pacientes con tratamiento esteroideo crónico se debe tener en cuenta

que pueden desarrollar IS por supresión mantenida del eje hipotálamo-

hipófi so-adrenal al retirar la medicación con corticoides. Para evitarlo,

cuando se desee retirar el tratamiento corticoideo debe hacerese de for-

ma programada disminución progresiva de la dosis de corticoides. Otra

opción es instaurar tratamiento en días alternos. Por otra parte estos pa-

cientes pueden presentar IS aguda ante una situación de estrés intercu-

rrente en el año siguiente tras la suspensión del tratamiento esteroideo;

por lo que es necesario proporcionar cobertura esteroidea en esas situa-

ciones.

Crisis suprarrenal

El tratamiento consiste principalmente en la reposición de los niveles

circulantes de glucocorticoides y del défi cit de sodio y agua. Se inicia el

tratamiento con la infusión de una embolización de hidrocortisona i.v.

de 100 mg, seguido de una perfusión continua de hidrocortisona a 10

mg/h o bolos de 100 mg/6-8 h i.m. o i.v. La repleción agresiva del défi cit

de sodio y agua se realiza mediante la infusión de varios litros de solución

salina fi siológica o glucosalina. A veces es necesario utilizar vasoconstric-

tores. Debe buscarse la causa desencadenante y tratarla.

RECUERDA

Cuando se administran corticoides en dosis de estrés, éstos ya cuentan con

actividad mineralocorticoidea, y no es necesario administrar fl udrocortiso-

na (mineralocorticoide sintético).

3.3. Feocromocitoma

Los feocromocitomas son tumores originados en las células cromafi nes

del sistema nervioso simpático, normalmente de la médula adrenal, pero

también pueden formarse en otras localizaciones, como el tejido simpáti-

co-parasimpático cervical, denominándose paragangliomas. Suelen apa-

recer en la cuarta y quinta décadas de la vida. La mayoría son benignos,

defi niéndose la malignidad por la invasión loca y presencia de metástasis,

y no por aspectos histológico.

Los feocromocitomas pueden aparecer como un trastorno hereditario

hasta en el 25% de los casos. La mayor parte de los feocromocitomas con-

tiene y secreta tanto noradrenalina (NA) como adrenalina (A). La mayoría

de los feocromocitomas extrasuprarrenales secretan sólo NA. Cuando

aparecen asociados a MEN, producen, a veces, exclusivamente adrenali-

na. Los paragangliomas cervicales no suelen ser secretores.

3.3.1. Manifestaciones clínicas (Figura 20)

La hipertensión es la manifestación más frecuente, que puede presen-

tarse como HTA mantenida o crisis hipertensiva. Un 10% son silentes (in-

cidentalomas). La HTA suele ser grave, a veces maligna, y casi siempre

resistente al tratamiento convencional. Las crisis hipertensivas suelen

ser similares y, con el tiempo, aumentan en intensidad, haciéndose más

frecuentes y duraderas. Cursan con cefalea, sudoración profusa, palpita-

ciones, angustia, sensación inminente de muerte, palidez, dolor torácico

y abdominal, acompañado de náuseas y vómitos. La tensión arterial se

eleva hacia cifras alarmantes. Las crisis suelen estar desencadenadas por

actividades que desplazan el contenido abdominal, el estrés psicológico,

el ejercicio físico, los cambios posturales, los estornudos, las maniobras

de Valsalva, algunos alimentos (queso), bebidas alcohólicas, la anestesia,

las angiografías, la cirugía y los fármacos. En otros casos, no se puede

determinar el factor desencadenante. Puede existir, en ciertas ocasiones,

hipotensión ortostática.

Puede tener manifestaciones cardiológicas como arritmias y angina.

Otros datos que pueden aparecer son: hemoconcentración, hipercalce-

mia, fi ebre, velocidad de sedimentación elevada, colelitiasis (15-20%),

poliuria y rabdomiolisis con insufi ciencia renal mioglobinúrica (isquemia

muscular por vasoconstricción extrema). Es frecuente la intolerancia glu-

cídica.

Figura 20. Clínica de la feocromocitoma

356


Un tipo especial es el feocromocitoma vesical, en el que las crisis hiper-

tensivas aparecen característicamente con la micción.

Interacciones medicamentosas

Los opiáceos, la histamina, la ACTH, la saralasina y el glucagón pueden in-

ducir crisis graves y a veces mortales, ya que producen liberación directa

de catecolaminas desde el tumor.

Las aminas simpaticomiméticas de acción indirecta, como la -metildopa,

pueden producir un aumento de la presión arterial.

Enfermedades asociadas

Aproximadamente el 25% de los feocromocitomas se hereda de for-

ma aislada o en combinación con otras patologías, y en más del 50%

de los casos en menores de 30 años. El feocromocitoma se asocia a

hiperparatiroidismo en el síndrome MEN tipo 2A y a carcinoma me-

dular de tiroides en los MEN 2A y 2B. La asociación de feocromocito-

ma con la neurofibromatosis o enfermedad de Von Recklinghausen

es conocida, pero poco frecuente. Se debe sospechar la existencia de

dicho tumor ante la presencia de “manchas café con leche”, y anoma-

lías vertebrales, si se asocian a HTA. En la enfermedad de Von Hippel-

Lindau la incidencia de feocromocitoma se eleva hasta el 10-25%. El

tipo de herencia de estos síndromes es autosómica dominante. Si el

feocromocitoma es capaz de secretar ACTH de forma ectópica, puede

asociarse a un síndrome de Cushing.

RECUERDA

Siempre que se esté ante patologías que puedan asociar un feocromoci-

toma (p. ej., carcinoma medular de tiroides), se debe descartar la presencia

de éste antes de tomar ninguna actitud terapéutica o diagnóstica invasiva.

3.3.2. Diagnóstico

Se diagnostica con la determinación de catecolaminas libres y/o sus me-

tabolitos (metanefrinas) en orina de 24 horas o plasma.

Catecolaminas y/o metanefrinas

en orina de 24 horas (1)

Normales Elevadas

- Recogida de muestras en varios días

- Recogida durante síntomas

- Combinación de determinaciones (plasma/orina)

- Valorar otras causas de los paroxismos o HTA

FEOCROMOCITOMA

TC o RM abdominal

Tumor no localizado Localización del tumor

- Gammagrafía MIBG

- OctreoScan

- PET

BLOQUEO α

FENOXIBENZAMINA (2) (Fentolamina si crisis)

BLOQUEO β

(Si taquicardia o arritmias y tras bloqueo α completo)

NO POSIBILIDAD DE RESECCIÓN CURATIVA:

- Metirosina

- MIBG

- Quimioterapia

- Cirugía paliativa con resección de feocromocitoma

primario y metástasis

POSIBILIDAD DE RESECCIÓN CURATIVA:

- Repleción de volumen con salino día previo a intervención

- Abordaje laparoscópico en < 8 cm

- Si HTA durante intervención: fentolamina y/o nitroprusiato i.v.

- Si arritmias: β-bloqueantes o lidocaína

- Si hipotensión tras resección: volumen ± aminas vasoactivas

(1) Las metanefrinas plasmáticas son de elección en pacientes con alta probabilidad de tener un feocromocitoma (probabilidad pretest

elevada) como en síndromes familiares o pruebas de imagen muy sugestivas, al ser más sensibles aunque menos específicas

(2) El bloqueo α también se puede realizar con bloqueantes selectivos (doxazosina, prazosina, terazosina). Los antagonistas del calcio

se pueden emplear como tratamiento adyuvante si no se puede incrementar bloqueo α por efectos secundarios y persiste HTA

o como tratamiento único fundamentalmente en pacientes normotensos con paroxismos aislados. Algunos grupos emplean

metirosina en la preparación prequirúrgica

Figura 21. Diagnóstico y tratamiento del feocromocitoma

357

ENDOCRINOLOGÍA 9

El rendimiento diagnóstico aumenta si la recogida de orina se realiza

durante las crisis. La utilidad de la determinación plasmática aumenta

cuando se aplican agentes supresores de la actividad del sistema ner-

vioso simpático que reducen considerablemente las concentraciones de

catecolaminas en los sujetos sanos y con HTA esencial, pero no lo hacen

en los pacientes con feocromocitoma. Este test se utiliza para diferenciar

entre feocromocitomas y elevaciones falsamente positivas de catecola-

minas o metanefrinas.

La cromogranina A es un marcador inespecífi co de tumoración neuroen-

docrina que se encuentra elevado en el 80% de los feocromocitomas. Al-

gunos grupos han demostrado utilidad diagnóstica de este marcador en

combinación con determinaciones de catecolaminas o sus metabolitos

y/o la gammagrafía con MIBG.

Diagnóstico diferencial

Debe realizarse estudio de las catecolaminas en orina de 24 horas en pa-

cientes con HTA esencial y rasgos hiperadrenérgicos y en pacientes con

ataques de ansiedad asociados a elevación de la tensión arterial, para di-

ferenciarlos del feocromocitoma.

Localización

Las técnicas de imagen más utilizadas son la TC y la RM abdominal, que

suelen detectar las lesiones abdominales.

Otra técnica de imagen es la gammagrafía con MIBG (metayodobenzil-

guanidina), que es captada selectivamente por el tumor. Éste es el méto-

do más efi caz para detectar feocromocitoma extrasuprarrenal (bien pri-

mario o metástasis). La punción-aspiración de los feocromocitomas está

contraindicada. Estudios recientes muestran que la PET podría ser supe-

rior a la hora de identifi car paragangliomas y enfermedad metastásica.

3.3.3. Tratamiento

Tratamiento preoperatorio

Antes de la cirugía debe conseguirse un bloqueo alfa-adrenérgico es-

table y prolongado. Para ello se utiliza el bloqueante de los receptores

alfa no competitivo fenoxibenzamina, al menos 10-14 días antes de la

intervención. Si antes de conseguir el bloqueo alfa completo aparecen

crisis hipertensivas, se puede utilizar la fentolamina i.v. La prazosina y la

doxazosina, antagonistas alfa-1 selectivos, pueden resultar útiles para

el control de la TA durante el estudio diagnóstico. Otros antihipertensi-

vos, como antagonistas del calcio y nitroprusiato, reducen la TA en los

feocromocitomas y pueden ser coadyuvantes en el tratamiento preo-

peratorio.

Los bloqueantes beta-adrenérgicos sólo pueden utilizarse cuando se ha

conseguido un bloqueo alfa completo (la utilización aislada de los beta-

bloqueantes puede producir un aumento paradójico de la TA).

Una vez conseguido el bloqueo alfa, si aparece taquicardia, se inicia el

bloqueo con dosis bajas de propranolol. Los bloqueantes están es-

pecialmente indicados para el tratamiento de las arritmias inducidas por

las catecolaminas.

El tercer paso de la preparación es la expansión o carga de volumen con

sal y suero salino previo a la cirugía, para prevenir la hipotensión postqui-

rúrgica.

RECUERDA

El tratamiento prequirúrgico del feocromocitoma se defi ne como ABC:

· A: bloqueo alfa

· B: bloqueo beta

· C: cargar volumen

Figura 22. Tratamiento del feocromocitoma


La cirugía debe llevarse a cabo en centros especializados con registro

contínuo de TA y ECG. El método de elección en feocromocitomas me-

nores de 8 cm es la laparoscópica. Si aparece crisis hipertensiva pueden

utilizarse fentolamina o nitroprusiato intravenosos. Cuando aparece ta-

quicardia o ritmo ectópico ventricular, se utilizan los -bloqueantes como

el propranolol o esmolol, y la lidocaína.

Una situación especial es el diagnóstico de feocromocitoma durante el

embarazo. Si es en el primer o segundo trimestre, se trata a la paciente

con fenoxibenzamina y se extirpa el tumor. Por el contrario, si es en el

tercer trimestre se hace tratamiento con betabloqueantes y se realiza ce-

sárea, extirpa el tumor en la misma intervención.

La supervivencia a los cinco años, tras la cirugía, es del 95% en benignos y

< 50% en malignos. La recidiva ocurre en el 10%. La extirpación completa

cura la hipertensión en el 75% de los casos; en el resto, tras la cirugía, la

HTA recidiva, pero se controla adecuadamente con tratamientos conven-

cionales (presentan HTA esencial o daño vascular residual secundario al

exceso de catecolaminas).

4. Diabetes mellitus

4.1. Hormonas fundamentales implicadas

en el metabolismo hidrocarbonado

4.1.1. Insulina

Es la principal hormona implicada en el metabolismo hidrocarbonado,

codifi cada en el cromosoma 11, es sintetizada en las células beta del pán-

creas. Está formada por dos cadenas polipeptídicas: A de 21 aa; B de 30

aa. Su precursor es la proinsulina, que contiene insulina y el péptido C.

358


Efectos biológicos

Favorece la captación de glucosa en hígado, músculo y tejido adiposo. Es-

timula la glucogenogénesis e inhibe la neoglucogénesis y glucogenólisis.

En presencia de glucosa e insulina, el hígado es el más importante forma-

dor de ácidos grasos libres. Aumenta la captación de aminoácidos en te-

jido muscular y aumenta la síntesis proteica. Es necesaria para la síntesis

de IGF-I, mediador de la GH.

4.1.2. Glucagón

Se produce en las células alfa de los islotes pancreáticos. Regulación de

su secreción y acción:

• Aumenta en la ingesta de proteínas y el ejercicio y, sobre todo, en la

hipoglucemia.

• Se inhibe por ingesta de hidratos de carbono e hiperglucemia y por

la somatostatina.

• Produce glucogenólisis, gluconeogénesis, estimula la lipólisis y la for-

mación de cuerpos cetónicos (al aumentar la carnitina y disminuir el

malonil-CoA), a la vez que inhibe el almacenamiento de triglicéridos

en el hígado.

4.1.3. Otras hormonas contrainsulares

Catecolaminas, estrógenos, gestágenos, GH, esteroides suprarrenales

(producen bloqueo periférico de insulina y estimulan neoglucogénesis).

Estas hormonas son importantes en el ayuno, en el que se estimula su

síntesis para liberar glucosa desde el glucógeno hepático y aumentar la

gluconeogénesis.

En el ayuno, caen los niveles de insulina en favor de las hormonas con-

trainsulares.

4.1.4. Fisiología del ayuno

En situación de ayuno, las hormonas contrarreguladoras previenen y co-

rrigen el descenso de las cifras de glucemia.

• El primer mecanismo defensivo es el descenso de la secreción de in-

sulina (a partir de glucemias plasmáticas de 80-85 mg/dl).

• El segundo mecanismo es el incremento de la producción de gluca-

gón que estimula la glucogenólisis y la gluconeogénesis a partir de

aminoácidos y glicerol, lo que precisa de una función hepática nor-

mal (comienza a actuar a partir de los 65-70 mg/dl).

• La tercera defensa es el incremento en la secreción de adrenalina con

unos efectos hepáticos similares al glucagón. Incrementa, asimismo,

la liberación de sustratos para la gluconeogénesis desde la periferia,

inhibe la utilización de glucosa por varios tejidos e inhibe la secre-

ción de insulina. El nivel de glucemia para que comience su secreción

es similar al del glucagón. El cortisol y la hormona de crecimiento

sólo intervienen si la hipoglucemia persiste varias horas (P 2008.19)

(P 2009.16).

Estas hormonas limitan la utilización de glucosa e incrementan la produc-

ción hepática de glucosa.

Los síntomas iniciales de hipoglucemia, como sudoración, ansiedad,

palpitaciones, sensación de hambre, y temblor distal aparecen cuando

la glucemia plasmática desciende por debajo de 55 mg/dl, y son conse-

cuencia del aumento de la actividad simpática. La hipoglucemia desen-

cadena alteración de la función cognitiva cuando la glucemia desciende

por debajo de 50 mg/dl.

Incretinas

La secreción de insulina en respuesta a una carga oral de glucosa es ma-

yor a la que se produce cuando se administra la misma cantidad de glu-

cosa por vía intravenosa, lo que se conoce como efecto incretina. Este

efecto está producido por la liberación de una serie de péptidos gastroin-

testinales en respuesta al paso de nutrientes por el tubo digestivo que es-

timulan directamente la liberación de insulina dependiente de glucosa,

entre los que se encuentran el péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1)

y el polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP).

4.2. Epidemiología

La DM es la enfermedad endocrina más frecuente y una de las principa-

les causas de mortalidad y morbilidad en la sociedad contemporánea. La

verdadera prevalencia de DM es difícil de estimar.

La diabetes mellitus (DM) es un conjunto heterogéneo de síndromes de

etiopatogenia multifactorial. El nexo común es el trastorno metabólico,

fundamentalmente la hiperglucemia crónica, aunque también las alte-

raciones en el metabolismo lipídico y proteico. Dichas alteraciones son

debidas a un défi cit relativo o absoluto de insulina, junto con alteracio-

nes en su mecanismo de acción fundamentalmente en el caso de la DM

tipo 2. Es característico el desarrollo de complicaciones crónicas, macro-

vasculares y microvasculares a largo plazo.

La forma más frecuente de DM es la tipo 2, que representa aproximada-

mente el 80-90% del total de casos. Su prevalencia está aumentando de

forma rápida, en parte debido a los cambios en los hábitos de vida y a

la mayor esperanza de vida de la población. Se calcula que la incidencia

mundial de diabetes se doblará en el año 2030 respecto a la del año 2000.

Hay que destacar que el 50% de los individuos con DM tipo 2 no han sido

diagnosticados, debido al carácter silente de la enfermedad, y el 20% de

los pacientes que se diagnostican de DM tipo 2 presentan datos de com-

plicaciones crónicas en el momento del diagnóstico.

4.3. Diagnóstico

Los criterios diagnósticos de DM empleados en la actualidad son los de la

Organización Mundial de la Salud y Federación Internacional de Diabetes

(OMS-FID último documento ofi cial de 2006, aunque existe una modifi -

cación provisional del año 2010) y de la Asociación de Diabetología Ame-

ricana (ADA 2010) (Tabla 11).

RECUERDA

Si el paciente debuta con cetoacidosis diabética o descompensación hiper-

glucémica hiperosmolar, el diagnóstico es cierto y no precisa confi rmación

analítica posterior.

359

ENDOCRINOLOGÍA 9

Se han establecido dos nuevas categorías diagnósticas:

• Intolerancia a hidratos de carbono, cuando la glucemia plasmática, a

las 2 horas de la sobrecarga oral de glucosa (SOG) con 75 g es ≥ 140 y

< 200 mg/dl (P 2009.68).

• Glucosa alterada en ayunas, si la glucemia plasmática en ayunas es ≥

100 y < 126 mg/ dl según ADA y ≥ 110 y < 126 mg/dl según OMS-FID.

La ADA considera estas categorías diagnósticas, junto con la presencia de

una HbA1c entre 5,7 y 6,4%, como “prediabetes”, y constituyen un factor de

riesgo para el desarrollo posterior de diabetes y enfermedad cardiovascular.

La ADA recomienda tanto la glucemia plasmática en ayunas, la SOG o la

HbA1c como pruebas de despistaje para pacientes asintomáticos en la

población general, y la OMS-FID recomienda la SOG. La ADA también re-

comienda la SOG para aquellos pacientes con glucosa alterada en ayunas

de forma repetida con el objetivo de estratifi car correctamente su riesgo

cardiovascular y de progresión a DM. Por otro lado, el uso de la HbA1c

se recomienda en este momento para el diagnóstico de la diabetes por

parte de la ADA si HbA1c ≥ 6,5%.

Se debe realizar el cribado de DM tipo 2 cada tres años en personas asin-

tomáticas de ≥ 45 años, e independientemente de la edad en caso de

pacientes con sobrepeso u obesidad (IMC ≥ 25 kg/m2) y algún otro factor

de riesgo para el desarrollo de DM tipo 2.

4.4. Clasifi cación

Las dos principales categorías son:

• DM tipo 1. Constituye el 5-10% del total y aparece como resultado

del déficit (habitualmente absoluto) en la secreción de insulina de-

bido a la destrucción de las células del páncreas, que se puede de-

mostrar al objetivar niveles muy bajos de péptido C tras el estímulo

con glucagón. Estos pacientes precisan la administración de insulina

para prevenir la aparición de cetoacidosis. Se subdivide a su vez en el

tipo 1A con autoinmunidad positiva y la 1B o idiopática.

• DM tipo 2. Constituye el 80-90% del total y aparece en sujetos que

presentan resistencia a la insulina y un déficit relativo (más que abso-

luto) de insulina. Los diabéticos tipo 2 no precisan la administración

de insulina para prevenir la aparición de cetosis, si bien pueden llegar

a necesitarla en algún momento de su vida para controlar la gluce-

mia. En ocasiones, la distinción entre DM tipo 1 y 2 no es clara en fun-

ción de las características clínicas del paciente, recomendándose en

estas situaciones la determinación de autoanticuerpos, fundamen-

talmente antidecarboxilasa del ácido glutámico (anti-GAD).

Entre los adultos que aparentemente padecen una DM tipo 2, espe-

cialmente en aquellos pacientes no obesos y con pobre respuesta a

dieta y antidiabéticos orales, se estima que aproximadamente un 7,5-

10% realmente presentan una DM tipo 1 o DM tipo LADA (Latent Au-

toimmune Diabetes in Adults). Por ello, algunos autores recomiendan

la determinación de autoanticuerpos en diabéticos con dos o más de

las siguientes características: edad < 50 años, sintomatología cardi-

nal, IMC < 25 kg/m2, e historia personal o familiar de enfermedades

autoinmunitarias.

El término insulinodependiente ha defi nido la necesidad de insulina para

evitar el desarrollo de una cetoacidosis. Sin embargo, el uso de este tér-

mino ya no se emplea para diferenciar a los pacientes con diabetes tipo 1

y tipo 2, ya que los pacientes con diabetes tipo 2 pueden requerir insulina

en su evolución para conseguir un adecuado control glucémico y, por

otra parte, el desarrollo de cetoacidosis no es exclusivo de los pacientes

con diabetes tipo 1.

Figura 23. Niveles normales y patológicos de glucemia

4.4.1. Defectos genéticos de la célula β

Existen otras categorías como:

• Defectos genéticos en la célula beta: la DM inicialmente conocida

como tipo MODY (Maturity Onset Diabetes of the Young) es una forma

de diabetes secundaria a la mutación de genes que intervienen en

la secreción de insulina por la célula y que ocasionan, por ello, una

disminución en su secreción, estimándose que constituye un 5% de

los pacientes diagnosticados de DM tipo 2. Su presentación clínica es

heterogénea aunque generalmente se caracteriza por un debut de

diabetes en edades precoces, habitualmente antes de los 25 años,

en sujetos no obesos, con una hiperglucemia leve y sin tendencia a

ADA 2010 OMS-FID (modifi cación provisonal del año 2010)

1. Glucemia plasmática al azar ≥ 200 mg/dl con clínica

cardinal o crisis hiperglucémica1. Glucemia plasmática ≥ 200 mg/dl con clínica cardinal o crisis hiperglucémica

2. Glucemia plasmática en ayunas ≥ 126 mg/dl 2. Glucemia plasmática en ayunas ≥ 126 mg/dl

3. Glucemia plasmática a las 2 h de SOG ≥ 200 mg/dl 3. Glucemia plasmática a las 2 h de SOG ≥ 200 mg/dl

4. HbA1c ≥ 6,5%

4. HbA1c ≥ 6,5% si:

· Se garantizan estándares de calidad en su determinación y referencias internacionales.

· No existe hemoglobinopatía o enfermedad de base que pueda alterar su determinación

(ej.: anemia falaciforme, cirrosis hepática, insufi ciencia renal crónica avanzada).

En ausencia de descompensación metabólica estos criterios, salvo

1, deben confi rmarse repitiendo el análisis otro día, preferiblemente

con la misma prueba diagnóstica

El criterio 1 es sufi ciente para el diagnóstico de DM. La SOG se recomienda en la práctica

habitual cuando el paciente presenta una glucemia alterada en ayunas. Los test con glucosa siguen

siendo de elección frente a la HbA1c. Una HbA1c < 6,5% no excluye el diagnóstico de DM.

Tabla 11. Criterios diagnósticos de diabetes mellitus

360


la cetosis, puesto que los pacientes mantienen una cierta reserva de

insulina. Su herencia es autosómica dominante.

• Defectos en la acción de la insulina: son mutaciones en el gen que

codifica el receptor de la insulina que pueden producir síndromes in-

sulinorresistentes. En este grupo se incluyen:

- El leprechaunismo, forma más extrema de resistencia a la insu-

lina, que asocia retraso del crecimiento intrauterino y posnatal,

acantosis nigricans, facies de anciano, distensión abdominal, lipo-

distrofi a, macrogenitosomía y ovarios poliquísticos en las niñas.

- En el síndrome de resistencia a insulina tipo A. Son mujeres

con niveles elevados de insulina, signos de virilización y ovarios

poliquísticos. Suelen ser de raza afroamericana. El tratamiento

consiste en el uso de metformina.

• Enfermedades del páncreas exocrino. Cualquier proceso que afec-

te de manera difusa al páncreas puede producir diabetes. Por ejem-

plo, la pancreatitis crónica.

• Endocrinopatías.

• Secundaria a fármacos. Son múltiples los fármacos que pueden

producir hiperglucemia, tales como glucocorticoides, tiazidas, feni-

toína, anticonceptivos orales, tacrolimus, ciclosporina, ácido nicotíni-

co, inhibidores de la proteasa, clozapina, pentamidina, diazóxido, etc.

• DM causada por anticuerpos anti-receptor de insulina (llamado

previamente síndrome de resistencia a la insulina tipo B). Estos

anticuerpos pueden actuar bloqueando el receptor de la insulina,

provocando por ello hiperglucemia, o pueden estimular el receptor

al unirse a él, dando lugar a hipoglucemias. Estos pacientes pueden

padecer otras enfermedades autoinmunitarias, y su tratamiento se

basa en el uso de glucocorticoides, inmunosupresores y/o plasma-

féresis. Los síndromes de resistencia insulínica grave son aquéllos

en los que se precisan cantidades muy elevadas de insulina para el

control metabólico. Arbitrariamente, se define la resistencia insulí-

nica como la necesidad de más de 200 UI al día o de más de 1,5 UI/

kg/día.

4.5. Patogenia

4.5.1. Diabetes mellitus tipo 1

Se cree que existe una predisposición genética a la que se suma una agre-

sión ambiental que implica una destrucción de las células por mecanis-

mo autoinmunitario (P 2004.33).

Factores genéticos

El mecanismo hereditario de la DM tipo 1 no es bien conocido. El lugar

genético asociado con mayor susceptibilidad para el desarrollo de DM

tipo 1 es el locus de histocompatibilidad HLA del cromosoma 6.

Factores ambientales

Se han señalado numerosos factores ambientales que desencadenarían

el proceso autoinmunitario en sujetos genéticamente predispuestos: in-

fecciones víricas, exposición temprana a la seroalbúmina o/y caseína de

la leche de vaca, introducción en la dieta de cereales antes del 3.er mes de

vida o después del 7.º mes, baja ingesta de vitamina D o ácidos omega-3,

o la exposición a nitratos contenidos en el agua. Sin embargo, hasta el

momento no se ha podido relacionar de manera concluyente con nin-

guno de ellos.

Activación de la inmunidad

En la destrucción inmunitaria de las células , intervienen probablemen-

te tanto la inmunidad humoral como la celular:

• Alteraciones de inmunidad celular. Los linfocitos T citotóxicos acti-

vados y los macrófagos infiltran los islotes pancreáticos, produciendo

una “insulitis”. Esto concuerda con la infiltración linfocitaria que apa-

rece en otras enfermedades autoinmunitarias.

• Alteraciones de inmunidad humoral. Existen distintos anticuerpos

que se emplean como marcadores de la diabetes mellitus tipo 1.

4.5.2. Diabetes mellitus tipo 2

La patogenia de la DM tipo 2 es compleja, puesto que diferentes grados de

défi cit relativo en la secreción insulínica y resistencia a la insulina, provoca-

dos por factores genéticos y ambientales, contribuyen de diferente forma

en la aparición de la enfermedad entre los distintos individuos.

Factores genéticos

La DM tipo 2 se trata de una enfermedad de herencia compleja en la que

se establece una relación entre factores de riesgo poligénicos no clara-

mente establecidos en genes relacionados con el desarrollo y función

de la célula , y liberación y acción de la insulina, junto con mecanismos

ambientales. La infl uencia genética es aún más importante que en la DM

tipo 1, de ahí que: el 40% de los pacientes tenga un progenitor con la

enfermedad, la concordancia entre gemelos homocigotos ronde aproxi-

madamente el 90% o que el riesgo de un familiar de un diabético tipo 2

de presentar la enfermedad sea de cinco a diez veces superior que el de

personas sin antecedentes familiares de DM tipo 2.

Factores ambientales

La inmensa mayoría de los pacientes con DM tipo 2 son obesos. Otros fac-

tores ambientales implicados son el envejecimiento, la inactividad física

y las dietas hipercalóricas. La reducción de peso permite una corrección

importante de la hiperglucemia, incluso la reducción muy importante del

peso como en el caso de la obesidad mórbida tras cirugía de la obesidad

puede lograr la resolución completa (al menos temporalmente durante

muchos años) de la diabetes.

Fisiopatología

En los pacientes con DM tipo 2, existen dos defectos: 1) Déficit en la secre-

ción de insulina por el páncreas; y 2) Resistencia a la acción de la insulina

en los tejidos periféricos. No se conoce cuál de los dos defectos es prima-

rio, aunque la mayoría de los autores considera que el fenómeno inicial

es la resistencia a la insulina, que conlleva aumento en la secreción de la

misma y agotamiento.

4.6. Manifestaciones clínicas

4.6.1. DM tipo 1

Suele comenzar antes de los 30 años. El inicio de los síntomas suele ser

brusco, con síntomas cardinales atribuibles a la hiperglucemia como

poliuria, polidipsia, polifagia, astenia y pérdida de peso (P 2011.75). En

niños, la diabetes puede manifestarse como enuresis secundaria. Es bas-

tante común el debut como cetoacidosis diabética.

361

ENDOCRINOLOGÍA 9

Los pacientes con DM tipo 1 suelen ser delgados o tener un peso normal,

pero ni la edad superior a los 30 años ni la presencia de obesidad exclu-

yen la posibilidad de presentar diabetes tipo 1.

Debido a la ausencia de células beta pancreáticas, y por tanto, de insulina, es

necesario el tratamiento con insulina exógena desde el momento del diag-

nóstico de la enfermedad. En un primer momento se suele dar un periodo

en el que las necesidades de insulina son bajas y se consigue un control

metabólico adecuado, es lo que se llama periodo de “luna de miel”.

4.6.2. DM tipo 2

Suele comenzar en edades intermedias o avanzadas de la vida. La clínica

cardinal se presenta de forma insidiosa a lo largo de semanas o meses,

e incluso es frecuente el hallazgo casual de hiperglucemia en pacientes

asintomáticos. En ocasiones, la DM tipo 2 puede debutar como una des-

compensación hiperosmolar (P 2012.79).

Fenotípicamente, los pacientes suelen presentar sobrepeso u obesidad. El

tratamiento de los pacientes va dirigido a la normalización de la glucemia

y al control de los factores de riesgo cardiovascular, que frecuentemente se

asocian con esta enfermedad, tales como obesidad, hipertensión arterial,

hiperlipidemia, etc. Según las últimas recomendaciones, el tratamiento

inicial dietético, la actividad física y el cambio en los hábitos de vida debe

acompañarse, salvo contraindicación, de la administración de un sensibi-

lizador de insulina, metformina, desde el momento del diagnóstico. En la

mayor parte de los casos se produce un fracaso secundario a hipogluce-

miantes orales, tras varios años de evolución de la diabetes, y es necesario

iniciar tratamiento con insulina para controlar las cifras de glucemia.

La reserva pancreática de insulina puede estimarse mediante la prueba

de secreción de péptido C tras la administración de glucagón o prueba

de glucagón para péptido C. La respuesta de péptido C a los seis minutos

del estímulo con glucagón será baja o indetectable en la DM tipo 1 o

en aquellos pacientes en los que no exista reserva pancreática, puesto

que las células pancreáticas han sido destruidas, mientras que habrá

respuesta detectable en la DM tipo 2. Otras características que ayudan

al diagnóstico diferencial entre DM tipo 1 y 2 se muestran en la Tabla 12.

DIABETES MELLITUS

TIPO 1

DIABETES MELLITUS

TIPO 2

Edad

< 40 años

(típicamente niños o

adolescentes)

> 40 años

MorfotipoNormopeso o bajo

peso

Sobrepeso

u obesidad

InicioBrusco, incluso

con cetoacidosis

Insidioso, incluso

hallazgo asintomático

Tratamiento Siempre insulinaDieta, antidiabéticos

orales o insulina

Tendencia a la cetosis Sí No

Herencia Predisposición HLAConcordancia > 90%

de gemelos idénticos

Autoinmunidad

contra la célula βSí No

Insulinorresistencia No Sí

Tabla 12. Diferencias entre diabetes mellitus tipo 1 y 2

4.7. Complicaciones metabólicas agudas

Las principales complicaciones agudas de la diabetes, aparte de la hipo-

glucemia son la cetoacidosis diabética y la descompensación hiperosmo-

lar. Se debe tener en cuenta que la cetoacidosis diabética es una com-

plicación propia de la DM tipo 1, aunque puede darse en un porcentaje

bajo de diabéticos tipo 2 que presentan resistencia grave a la acción de

la insulina o situaciones de estrés que incrementan los requerimientos

insulínicos. La descompensación hiperosmolar, que puede llegar al coma

hiperosmolar, es una complicación característica de la DM tipo 2, aun-

que puede aparecer en diabéticos tipo 1 que se ponen insulina sufi ciente

para evitar la cetosis, pero no para evitar la hiperglucemia.

RECUERDA

La cetoacidosis diabética es una descompensación metabólica aguda típica

aunque no exclusiva de la DM tipo 1, mientras que la descompensación

hiperglucémica hiperosmolar es típica de la DM tipo 2, aunque tampoco

exclusiva.

4.7.1. Cetoacidosis diabética (CAD)

Defi nición

La CAD viene defi nida bioquímicamente por una glucemia mayor de 250

mg/dl, cuerpos cetónicos positivos en orina o suero, acidosis metabólica

(pH ≤ 7,30) con anión gap elevado (≥ 10) y disminución del bicarbonato

plasmático (≤ 18 mEq/l).

Mecanismo fi siopatológico

Para que acontezca una CAD, es necesaria la combinación de un défi cit

de insulina y un aumento de las hormonas contrainsulares, fundamen-

talmente glucagón. El resultado de estos cambios hormonales es el si-

guiente:

• Aumento de la glucogenólisis y la neoglucogénesis hepáticas, junto

con una disminución de la utilización periférica de la glucosa, produ-

ciéndose hiperglucemia y diuresis osmótica.

• Activación del proceso de cetogénesis y el desarrollo de acidosis me-

tabólica. El déficit de insulina e incremento de catecolaminas estimu-

la la lipólisis y como consecuencia aumenta la producción de glicerol

y ácidos grasos. Los ácidos grasos libres llegan al hígado, y allí son

transformados en cuerpos cetónicos, acción facilitada por la acción

del glucagón.

Factores desencadenantes

La CAD puede ser la primera manifestación de la DM tipo 1 en un 25-

30% de los casos. En diabéticos ya conocidos, las causas precipitantes

suelen ser el abandono del tratamiento con insulina, las transgresiones

dietéticas, infecciones (30-40% de los casos), traumatismos, cirugía, ges-

tación, endocrinopatías como el síndrome de Cushing o la enfermedad

de Graves-Basedow, etc.

Manifestaciones clínicas

Clínicamente, la cetoacidosis se manifi esta por náuseas, vómitos y dolor

abdominal, junto con sintomatología cardinal diabética. Si no es tratada

precozmente, se desarrolla obnubilación y coma. En la exploración física

destaca taquipnea, respiración de Kussmaul y signos de deshidratación

como sequedad de mucosas, hipotensión y disminución de la presión

362


del globo ocular. La reducción del volumen plasmático puede llevar a

un fracaso renal prerrenal. La temperatura corporal suele ser normal o

baja, por lo que la presencia de fi ebre suele indicar infección (P 2005.75)

(P 2009.69).

Datos de laboratorio

Existe hiperglucemia, generalmente por encima de 250 mg/dl y acidosis

metabólica. El anión gap está elevado por aumento en plasma de cuer-

pos cetónicos, acetoacetato y -hidroxibutirato, aunque este último es el

cetoácido predominante, especialmente en los casos graves. Inicialmen-

te, la concentración de potasio puede ser normal o alta, pero una vez que

se empieza el tratamiento y se corrige la acidosis, se evidencia el défi cit

de potasio que existe en el organismo (por ello, es necesaria la corrección

del mismo). Por otra parte se acompaña de hiponatremia, dado que la

hiperglucemia desplaza el agua intracelular hacia el plasma (es una hipo-

natremia con osmolaridad plasmática elevada).

Es característica la existencia de leucocitosis intensa con desviación iz-

quierda debida a la hipercortisolemia y aumento de catecolaminas circu-

lantes que no indica infección. No obstante, una leucocitosis > 25.000/μl

es sugestiva de infección subyacente.

RECUERDA

En la hiperglucemia puede aparecer hiponatremia con osmolaridad plas-

mática elevada.

Diagnóstico diferencial

Se plantea con otras causas de acidosis metabólica con anión gap positi-

vo, tales como acidosis láctica, uremia, cetoacidosis alcohólica y algunas

intoxicaciones (salicilatos, metanol, etilenglicol). Para diferenciar la CAD,

en primer lugar, hay que determinar glucemia y cetonemia/cetonuria.

La determinación de mayor fi abilidad es la de -hidroxibutirato. Si no se

confi rma la presencia de cuerpos cetónicos, lo más probable es que se

trate de otra causa de acidosis. Si es positiva, hay que descartar la ceto-

sis de ayuno (cetoacidosis leve), que se presenta con glucemia normal o

baja, y la cetoacidosis alcohólica.

La cetoacidosis alcohólica es la segunda causa más frecuente de estado

cetoacidótico. Aparece en alcohólicos crónicos después de un ayuno

prolongado; suele cursar con vómitos y dolor abdominal, y el 75% de los

casos presentan pancreatitis. La glucemia es inferior a 150 mg/dl en la

mayoría de los casos, pero en un pequeño porcentaje se eleva, aunque

no por encima de los 300 mg/dl. Las cifras de cuerpos cetónicos son se-

mejantes a las de la CAD.

Tratamiento

El lugar más apropiado para el tratamiento de una CAD es una unidad de

cuidados intensivos. Requiere monitorización continua e identifi cación y

tratamiento del factor desencadenante.

• Insulinoterapia. Es absolutamente necesaria para la resolución de

la CAD. Se utiliza insulina rápida o regular. La insulina se debe utili-

zar por vía intravenosa en perfusión continua (asegura unos aportes

constantes y fáciles de regular); no se debe utilizar por vía subcu-

tánea, salvo en casos leves y no complicados, en los que no se ha

objetivado aumento de las complicaciones con la administración de

análogos ultrarrápidos de insulina subcutánea cada 1-2 horas. Debe

mantenerse la insulinoterapia hasta corregir el cuadro de CAD (pH

normalizado). El ritmo recomendado de perfusión de insulina es de

0,14 U/kg/hora si no se administra bolo inicial, o de 0,1 U/kg/hora si

se administra embolización inicial de 0,1 U/kg. Sin insulina, la CAD no

se revierte, y por ello hay que mantenerla i.v. hasta corregir el cuadro,

y hasta al menos dos horas tras iniciar insulina subcutánea. De esta

manera, se asegura que la insulina administrada subcutánea ya pre-

sente niveles adecuados en plasma.

RECUERDA

El criterio para la suspensión de la insulinoterapia i.v. es la corrección de

la acidosis y, habitualmente, una vez corregida ésta, se administra insuli-

na subcutánea manteniendo a la vez la perfusión intravenosa durante dos

horas más para conseguir que la insulina subcutánea alcance niveles ade-

cuados en sangre.

• Hidratación del paciente. Es necesaria la administración de líqui-

dos por vía intravenosa. Inicialmente se utilizan soluciones salinas

isotónicas a un ritmo de infusión variable, según el grado de deshi-

dratación del paciente. El déficit de líquidos suele ser de tres a seis

litros. Cuando la glucemia disminuye por debajo de 200 mg/dl, pue-

de comenzarse la administración de suero glucosado al 5% o suero

glucosalino. De este modo, se puede seguir administrando insulina

hasta controlar la cetosis, al tiempo que se protege al paciente de la

hipoglucemia, y un descenso demasiado rápido de la glucemia que

puede provocar la aparición de edema cerebral, aunque esta compli-

cación es excepcional en pacientes mayores de 20 años.

• Potasio. Inicialmente, el potasio plasmático puede estar elevado

como consecuencia de la acidosis, pese a que existe un déficit de po-

tasio corporal total. La corrección de la acidosis y la insulina favorecen

la entrada de potasio a las células y la disminución consiguiente de

la concentración en plasma. Cuando el potasio es > 5,5-6 mEq/l en

plasma, no es necesario administrarlo hasta 3-4 horas después de co-

menzar el tratamiento con fluidoterapia e insulina intravenosa. Si la

cifra de potasio inicial es normal, la perfusión intravenosa de potasio

se debe iniciar rápidamente para evitar la hipopotasemia que puede

producir arritmias cardíacas. Concentraciones bajas de potasio (< 3,3

mEq/l) obligan a suspender la perfusión de insulina hasta que se re-

pongan sus niveles.

• Bicarbonato. Sólo se utiliza en casos de acidosis grave, con un pH in-

ferior a 6,9 o bicarbonato < 5 mEq/l, hiperpotasemia grave con riesgo

vital, depresión respiratoria o fallo cardíaco.

Evolución y pronóstico

El seguimiento analítico de la CAD se realiza mediante las determinacio-

nes seriadas de glucemia, pH, bicarbonato, anión gap e iones, y si está

disponible -hidroxibutirato sérico. La determinación seriada de cuerpos

cetónicos en orina no es útil, pues tarda horas o incluso días en desapare-

cer, pese a la corrección de la acidosis.

En respuesta a la insulina, la glucosa debe disminuir a un ritmo de 50-75

mg/dl/hora. En 4-6 horas deben mejorar el bicarbonato y el pH. Si no se

ha obtenido respuesta en 4-6 horas, o al menos un descenso de la gluce-

mia plasmática de 50-70 mg/dl en la 1.ª hora de tratamiento, es posible

que exista una resistencia a la insulina, que es una complicación de la

cetoacidosis diabética y que requiere un aumento al doble del ritmo de

infusión de insulina.

La mortalidad global de la cetoacidosis diabética es inferior al 1%, pero

puede ser > 5% en sujetos de edad avanzada o con enfermedades graves

concomitantes, la mayoría de las ocasiones por el proceso desencade-

nante del episodio. Tampoco se debe olvidar que es la principal causa de

363

ENDOCRINOLOGÍA 9

muerte en niños y adolescentes con DM tipo 1. Las principales causas de

muerte son el infarto agudo de miocardio y las infecciones, sobre todo,

neumonía. En los niños, una causa frecuente de muerte es el edema ce-

rebral (mortalidad en torno al 20-40%), relacionado probablemente con

la reducción rápida de las cifras de glucemia y el desequilibrio osmótico

entre cerebro y plasma (que puede producirse por la administración ex-

cesiva de bicarbonato). El diagnóstico de esta entidad se hace por TC y el

tratamiento consiste en la administración de manitol, dexametasona e hi-

perventilación. Otras complicaciones agudas de la cetoacidosis diabética

son: dilatación gástrica aguda, trombosis vasculares, síndrome de distrés

respiratorio del adulto, mucormicosis, etc.

4.7.2. Síndrome hiperglucémico hiperosmolar (SHH)

Defi nición

El SHH viene defi nido bioquímicamente por una glucemia > 600 mg/dl,

cuerpos cetónicos negativos o levemente positivos en orina o suero, pH

arterial > 7,30, osmolalidad sérica efectiva > 320 mOsm/kg y bicarbonato

plasmático (> 18 mEq/l).

Mecanismo fi siopatológico

El mecanismo fi siopatológico básico, al igual que en la CAD, es una res-

puesta insufi ciente de acción de la insulina, en este caso por resistencia

insulínica, que es incapaz de contrarrestar el aumento de hormonas con-

trarreguladoras provocado por un factor estresante desencadenante. La

principal diferencia es que en el caso del SHH la secreción residual de

insulina es capaz de minimizar o impedir la cetosis pero no impedir la

hiperglucemia.

Factores desencadenantes

La descompensación hiperosmolar aparece habitualmente en ancianos

diabéticos que sufren un cuadro infeccioso (desencadenante en aproxi-

madamente el 60% de los casos), como una neumonía, infección gastro-

intestinal o de origen urológico. Otro 20-40% de los episodios de SHH se

relacionan con incumplimiento terapéutico o tratamiento inadecuado.

Aproximadamente, un 20% de los sujetos que sufren un SHH no habían

sido previamente diagnosticados de DM.


La principal característica es una deshidratación profunda, causada por la

diuresis osmótica secundaria a una hiperglucemia mantenida cuando el

paciente no ingiere sufi ciente cantidad de líquido. Es habitual la alteración

del nivel de consciencia, desde estupor hasta coma (coma hiperosmolar)

y pueden producirse manifestaciones neurológicas como convulsiones o

hemiplejía transitoria. Como consecuencia de la hiperosmolaridad plas-

mática, pueden aparecer microtrombosis, así como coagulación vascular

diseminada. Los datos epidemiológicos más recientes sitúan la mortalidad

del cuadro entre un 5 a 20% de los casos, a lo que contribuyen los procesos

infecciosos subyacentes y el deterioro general del paciente.

Datos de laboratorio

Junto con la hiperglucemia grave e hiperosmolaridad plasmática puede

existir acidosis metabólica leve, generalmente sin elevación de los cuer-

pos cetónicos. Esta acidosis suele deberse al aumento de ácido láctico

debido a una mala perfusión tisular. Como consecuencia de la deshidra-

tación, se produce un deterioro de la función renal de origen prerrenal

con elevación de la creatinina, la urea y el BUN.

Tratamiento

Medidas generales de soporte vital e identifi cación y manejo del proceso

desencadenante.

• Hidratación del paciente. Es la medida más importante y más ur-

gente en el tratamiento de la descompensación hiperosmolar aguda.

El déficit de líquidos es de aproximadamente 10 a 12 litros. El trata-

miento inicial se realiza utilizando soluciones salinas isotónicas como

suero fisiológico. Cuando la cifra de glucemia baja a cifras alrededor

de 250-300 mg/dl, se puede utilizar suero glucosado al 5% o suero

glucosalino.

• Insulina. Aunque el SHH puede llegar a solucionarse con la adminis-

tración de líquidos exclusivamente, se recomienda la utilización de

insulina intravenosa en perfusión continua con dosis habitualmente

inferiores a las utilizadas en la CAD, con el objeto de disminuir la hi-

perglucemia y la diuresis osmótica provocada por la misma que difi-

culta la rehidratación del paciente.

• Potasio. El déficit de potasio en el SHH es inferior al de la CAD. No

obstante, suele ser necesaria su administración más precoz, puesto

que al no existir acidosis, el potasio plasmático se introduce más rápi-

damente en el medio intracelular durante el tratamiento.

• Bicarbonato. Solamente es necesario si existe acidosis láctica, mien-

tras se restaura la perfusión tisular.

• Si se sospecha una infección subyacente, debe iniciarse antibiote-

rapia empírica.

• Debido al incremento del riesgo de episodios de trombosis ve-

nosa profunda asociado a la hiperosmolaridad y comorbilidades

CARACTERÍSTICAS CETOACIDOSIS DIABÉTICASÍNDROME HIPERGLUCÉMICO

HIPEROSMOLAR

Mortalidad < 1% Entre el 5-20%

Requerimientos de insulina

· Imprescindible para el manejo del cuadro

· Bolo de 0,1 U/kg + perfusión: 0,1 U/kg/hora

· Perfusión: 0,14 U/kg/hora sin bolo

No imprescindible para manejo del cuadro, pero reduce

el tiempo de tratamiento al disminuir la diuresis osmótica

provocada por la hiperglucemia

Fluidoterapia

· Défi cit de agua: 3-6 l

· Reposición inicial con suero salino isotónico

· Con glucemia alrededor de 200 mg/dl iniciar

glucosado o glucosalino

· Défi cit de agua: 10-12 l

· Reposición inicial con suero salino isotónico

· Con glucemia alrededor de 250-300 mg/dl iniciar

glucosado o glucosalino

Suplementos de potasio Cuando potasio normal o disminuido Inicio de administración más precoz que en CAD

BicarbonatoSi pH < 6,9 bicarbonato < 5 mEq/l, hiperpotasemia con

compromiso vital, fallo cardíaco o depresión respiratoriaSólo si acidosis láctica concomitante

Medidas de soporte vital y monitorización continua en ambos casos, con identifi cación y tratamiento de proceso desencadenante

Tabla 13. Diferencias entre cetoacidosis diabética y síndrome hiperglucémico hiperosmolar

364


de los pacientes se suele recomendar la profilaxis con heparinas de

bajo peso molecular.

4.7.3. Hipoglucemia

La hipoglucemia se defi ne bioquímicamente como la presencia de unos

niveles de glucemia plasmática < 70 mg/dl, si bien en individuos norma-

les pueden darse cifras inferiores a éstas de forma fi siológica, sobre todo,

en el periodo posprandial tardío, por lo que se considera cuando la glu-

cemia es < 60-55 mg/dl con síntomas de hipoglucemia que revierten con

la elevación de la glucemia (tras administración de glucosa, sacarosa y

otros) (tríada de Whipple). No obstante, en los pacientes diabéticos en

tratamiento farmacológico con insulina o terapias hipoglucemiantes se

recomienda que la glucemia no descienda de 70 mg/dl dado que ello

aumenta el riesgo de hipoglucemias graves.

La hipoglucemia es frecuente, sobre todo, en los pacientes con DM tipo

1 cuando se realiza un tratamiento intensivo (estos pacientes presentan

tres veces más hipoglucemias que los pacientes en tratamiento conven-

cional) para mantener los niveles glucémicos dentro de la normalidad.

Entre los factores desencadenantes más frecuentes se encuentran la

omisión o retraso de una comida, el exceso de insulina o de hipogluce-

miantes orales y el ejercicio intenso. Cuando existe insufi ciencia renal, las

necesidades de insulina disminuyen, pues se alarga la vida media plas-

mática de la insulina, por lo que hay predisposición a la hipoglucemia si

no se disminuye la administración de insulina exógena. La existencia de

una insufi ciencia suprarrenal o un défi cit de GH asociados a la DM pue-

den predisponer a la hipoglucemia.

· Hipoglucemia grave: el paciente no es capaz de resolver por sí mismo

la hipoglucemia, necesitando la atención de otras personas

· Hipoglucemia moderada: el estado neurológico del paciente está

alterado, pero éste continúa teniendo el grado de alerta sufi ciente para

tratar su hipoglucemia

· Hipoglucemia leve: no afecta al estado neurológico del paciente,

y éste puede resolverla sin difi cultad

Tabla 14. Gravedad de la hipoglucemia

Mecanismo fi siológico

Existen dos mecanismos fi siológicos compensatorios que se desencade-

nan ante la hipoglucemia: la disminución de la liberación de insulina (a

partir de 80-85 mg/dl) y el aumento de las hormonas contrarreguladoras,

fundamentalmente el glucagón (a partir de 65-70 mg/dl) que estimula

la glucogenólisis y gluconeogénesis hepáticas, para lo que se requiere

integridad de la funcionalidad hepática. Las catecolaminas (adrenalina

y noradrenalina) actúan como apoyo del glucagón, provocando efectos

similares y con umbral de glucemia similar.

Los diabéticos están desprotegidos contra la hipoglucemia, ya que no

hay posibilidad de reducir la cantidad de insulina, una vez administrada.

Por otra parte, a medida que la diabetes avanza, se va alterando la res-

puesta contrarreguladora del glucagón y de las catecolaminas. Como los

síntomas adrenérgicos iniciales de la hipoglucemia dependen de la libe-

ración de catecolaminas, pueden producirse hipoglucemias inadvertidas,

al fracasar dicha respuesta especialmente en pacientes con hipogluce-

mias previas o disfunción autónomica.


Las manifestaciones clínicas de la hipoglucemia se dividen en dos grupos:

• Síntomas neurogénicos o autonómicos (glucemia < 60-55 mg/dl):

- Adrenérgicos: palpitaciones, palidez, temblor o ansiedad.

- Colinérgicos: sudoración, sensación de hambre, parestesias

(P 2006.39).

• Síntomas neuroglucopénicos (glucemia < 50 mg/dl). Como cefa-

lea, disminución de la capacidad de concentración, trastornos de la

conducta y el lenguaje, visión borrosa, confusión, pérdida de conoci-

miento, convulsiones e incluso focalidad neurológica. Se desarrollan

cuando la hipoglucemia no es controlada por las hormonas contra-

rreguladoras o por la ingesta de hidratos de carbono. Si la hipogluce-

mia ocurre durante la noche, puede manifestarse como sudoración,

pesadillas y cefalea matutina, o bien ser asintomática. Las hipogluce-

mias desapercibidas, en las que no aparecen los síntomas adrenérgi-

cos, pueden observarse en diabéticos con neuropatía autonómica o

en aquéllos con control muy estricto e hipoglucemias frecuentes. Los

pacientes con una diabetes mal controlada pueden presentar sínto-

mas de hipoglucemia en presencia de cifras de glucemia más altas

que los individuos sanos o los diabéticos bien controlados, puesto

que se produce una elevación del umbral de contrarregulación de

la glucosa.

Tratamiento

Si el paciente está consciente, deben administrarse hidratos de carbono

de absorción rápida por vía oral (azúcar, líquidos azucarados, caramelos).

En caso de que el paciente esté con tratamiento con inhibidores de las di-

sacaridasas se precisa la administración de glucosa en lugar de sacarosa.

Si el paciente está inconsciente o con bajo nivel de consciencia que difi -

culte o complique la ingesta oral, otra persona debe administrarle gluca-

gón por vía subcutánea o intramuscular y acudir a un centro hospitalario

para la administración intravenosa de suero glucosado (P 2006.37). Hay

que tener en cuenta que la hipoglucemia producida por sulfonilureas

puede ser muy prolongada. En esta situación, es necesaria la adminis-

tración de glucosa intravenosa y observación hospitalaria hasta que se

hayan cumplido al menos dos vidas medias del fármaco causante de la

hipoglucemia (en el caso de las sulfonilureas generalmente 48 horas)

para evitar la recidiva de la hipoglucemia.

4.8. Complicaciones crónicas de la diabetes

La patogenia de las complicaciones diabéticas no es bien conocida y pro-

bablemente sea multifactorial. Las complicaciones crónicas de la diabe-

tes se dividen en complicaciones vasculares y no vasculares. Dentro de

las vasculares, se encuentran las complicaciones microangiopáticas, tales

como la retinopatía, nefropatía y neuropatía diabéticas y las complicacio-

nes macroangiopáticas, tales como la cardiopatía isquémica, la enferme-

dad cerebrovascular y la enfermedad arterial periférica.

Dentro de las complicaciones no vasculares, encontramos la gastroente-

ropatía diabética, y las afecciones de la piel. Por término medio, las com-

plicaciones de la diabetes se desarrollan entre 15 y 20 años después del

inicio de la diabetes, aunque hay pacientes que tienen complicaciones en

el momento del diagnóstico y otros que nunca desarrollan complicacio-

nes, en probable relación con la presencia de una predisposición genéti-

ca para el desarrollo de las mismas.

365

ENDOCRINOLOGÍA 9

4.8.1. Macroangiopatía

La aterosclerosis se produce en los diabéticos de manera más extensa y

precoz que en la población general; además, la frecuencia de aparición

en varones y mujeres se iguala. En el paciente diabético, la sinergia en-

tre la hiperglucemia y otros factores de riesgo cardiovasculares como la

hipertensión arterial, dislipemia, obesidad, sedentarismo y tabaquismo

favorecen la aparición de arteriosclerosis acelerada, y las complicaciones

asociadas a ésta son la principal causa de mortalidad en la DM (P 2009.72).

Otros factores de riesgo específi cos del paciente diabético son la microal-

buminuria y macroalbuminuria, el aumento de creatinina, la alteración

plaquetaria y la disfunción endotelial y del músculo liso vascular. No obs-

tante, tanto en la DM tipo 1 como 2, el control glucémico intensivo no ha

demostrado reducir los eventos cardiovasculares durante el periodo de

realización de los ensayos clínicos aleatorizados, si bien, el seguimiento

a largo plazo de las cohortes de pacientes incluidos en el DCCT (DM tipo

1) y UKPDS (DM tipo 2) sugiere que el control estricto de las concentra-

ciones de glucemia alcanzando menores niveles de HbA1c en los años

iniciales tras el diagnóstico de la enfermedad está asociado con una dis-

minución a largo plazo del riesgo de enfermedad macrovascular (memo-

ria metabólica).

Figura 24. Complicaciones macroangiopáticas en la diabetes mellitus

Dependiendo de la localización de la ateroesclerosis se manifi esta con

unos u otros síntomas: angor o infarto agudo de miocardio, si existe arte-

riopatía coronaria; claudicación intermitente e incluso gangrena, si existe

isquemia en miembros inferiores; accidentes cerebrovasculares, si existe

ateromatosis carotídea; impotencia de origen vascular en el varón, etc.

(Figura 24).

Hay que recordar que siempre que aparezca insufi ciencia ventricular iz-

quierda se debe sospechar un infarto agudo de miocardio, aún en ausen-

cia de dolor torácico, pues debido a la disfunción del sistema nervioso

autónomo, el infarto puede ser silente. Además, los bypass y las técnicas

de revascularización son mucho menos efi caces en los diabéticos que en

la población no diabética por la existencia de malos lechos distales y la

alta incidencia de reestenosis. La ADA recomienda estratifi car el riesgo

cardiovascular de los pacientes diabéticos anualmente, y tratamiento in-

tensivo de los factores de riesgo cardiovascular asociados. Se recomien-

da despistaje de enfermedad coronaria mediante exploraciones com-

plementarias cardíacas en sujetos sintomáticos con síntomas típicos o

atípicos, o en aquellos con ECG anormal en reposo, pero no en pacientes

asintomáticos con ECG normal.

RECUERDA

No se recomienda el despistaje de enfermedad coronaria mediante explo-

raciones complementarias en el paciente diabético asintomático con ECG

normal.

La arteriopatía periférica es frecuente, y causa de importante morbilidad

en los pacientes diabéticos. Se debe realizar una historia clínica exhaustiva

tanto en el momento del diagnóstico como periódicamente con el objeto

de detectar síntomas de claudicación y examinar los pulsos periféricos. La

enfermedad arterial periférica asintomática se puede detectar mediante

la determinación del índice tobillo-brazo, que estaría indicado de forma

anual en sujetos mayores de 50 años y menores de esta edad que cuenten

con otro factor de riesgo para arteriopatía periférica: tabaquismo, hiper-

tensión arterial, hiperlipidemia o DM de más de diez años de evolución.

4.8.2. Microangiopatía

Figura 25. Complicaciones microangiopáticas en la diabetes mellitus

y no vasculares

366


4.8.3. Retinopatía diabética

y otras alteraciones oculares

Afecta al 50-60% de los diabéticos de 15 años de evolución y es una de

las causas más importantes de ceguera bilateral irreversible en menores

de 65 años.

Se produce como consecuencia de las lesiones en la microcirculación,

que hacen la barrera hematorretiniana incompetente, produciéndose

exudación y hemorragias, dilataciones aneurismáticas e hipoxia que esti-

mula la proliferación de vasos anómalos.

Oftalmoscópicamente, se observan:

• Microaneurismas: son las lesiones más típicas y precoces en of-

talmoscopia. Se trata de dilataciones saculares de la pared vascular

capilar. A su nivel, se produce exudación con edema y hemorragias.

• Exudados duros o lipídicos: son un acúmulo de macrófagos carga-

dos de lípidos y material proteico. Son un signo de edema retiniano.

• Hemorragias retinianas: son intrarretinianas, puntiformes o redon-

deadas.

• Edema macular: consiste en un engrosamiento de la mácula, secunda-

rio a una filtración excesiva de líquido desde microaneurimas o capilares.

En los primeros estadios es reversible, pero con el tiempo aparecen cavi-

taciones, dando lugar al denominado edema macular quístico.

• Exudados algodonosos: debidos a microinfartos retinianos, reflejan

la existencia de isquemia.

• Neovasos: típicos de las formas proliferativas. Se producen por esti-

mulación por factores de crecimiento

La retinopatía diabética se clasifi ca en los siguientes tipos:

• Retinopatía diabética no poliferativa: llamada también simple o

de base. Es la forma más frecuente e incluye todas las lesiones des-

critas, excepto la neovascularización. Se produce un deterioro visual

progresivo a causa del edema macular (motivo más frecuente de pér-

dida de visión en ambas formas de retinopatía diabética).

• Retinopatía proliferativa (RDP): provoca pérdida de visión brusca

e indolora por hemorragia vítrea. También puede ocasionar despren-

dimientos de retina traccionales, siendo en ese caso la pérdida visual

más progresiva.

La retinopatía diabética se diagnostica claramente con la exploración of-

talmoscópica, siendo los microaneurismas las lesiones características. La

evolución se ve infl uenciada por varios factores. Así , un buen control de

la diabetes retrasa su aparición y enlentece el progreso de la enfermedad,

si no está muy avanzada. La presencia de enfermedad renal predice la

retinopatía. El embarazo afecta negativamente.

El tratamiento médico no ha demostrado efi cacia. Es importante man-

tener un adecuado control metabólico y de la presión arterial. En la reti-

nopatía proliferativa se utiliza panfotocoagulación con láser argón. Si no

responde se puede realizar vitrectomía. En el edema macular, se emplea

fotocoagulación focal en microaneurismas.

4.8.4. Nefropatía diabética

La aparición de nefropatía diabética se estima entre un 30-40%. Clínica-

mente más frecuente en diabéticos tipo 1 aunque parece más en rela-

ción con el control glucémico y el tiempo de evolución que con el tipo

de diabetes.

En la evolución de la nefropatía diabética existen los siguientes estadios:

• Estadio I: fase precoz, no proteinúrica, que se caracteriza por un

aumento del filtrado glomerular. Los riñones pueden aparecer au-

mentados de tamaño. El aclaramiento de creatinina y el transporte

máximo de glucosa están aumentados.

• Estadio II: aparece microalbuminuria intermitente en orina, funda-

mentalmente en relación con el ejercicio.

• Estadio III o nefropatía incipiente: se caracteriza por microalbumi-

nuria persistente en reposo. La microalbuminuria es el mejor mar-

cador precoz de nefropatía, además de un marcador de mortalidad

cardiovascular en diabéticos.

• Estadio IV o nefropatía establecida: caracterizada por una protei-

nuria superior a los 300 mg/24 horas. A partir de este momento, se

produce un descenso progresivo de la tasa de filtración glomerular.

La aparición de hipertensión suele ir paralela a la proteinuria y acele-

ra la evolución de la enfermedad renal.

• Estadio V: se caracteriza por insuficiencia renal grave.

La nefropatía diabética puede permanecer silente desde el punto de vista

funcional durante mucho tiempo (10-15 años). Cuando se establece la

nefropatía, se puede llegar a la insufi ciencia renal terminal en un plazo

de cinco a siete años.

Control de la proteinuria e hipertensión arterial

La reducción de la proteinuria es el factor más efectivo para reducir la

progresión de la enfermedad. Todos los antihipertensivos son útiles, por-

que al reducir la presión arterial van a disminuir la hipertensión intraglo-

merular y la proteinuria, y van a mejorar la supervivencia renal.

Sin embargo, los que actúan dilatando la arteriola eferente (inhibidores

de la enzima de conversión, antagonistas de los receptores de la angio-

tensina II) son los más efectivos, ya que asocian al control de la TA sistémi-

ca mayor disminución de presión intraglomerular y la proteinuria.

Se deben usar IECA/ARA II en todo paciente con proteinuria, aunque no

tenga HTA para control de la proteinuria, siempre que lo permitan las ci-

fras de TA.

Existen otros fármacos, además de los antihipertensivos, que pueden

ayudar en el control de la proteinuria, como la espironolactona.

Se debe conseguir un buen control metabólico de la diabetes para preve-

nir la progresión de afectación renal y retiniana.

Otro aspecto a tener en cuenta es la hiperpotasemia que se produce en

los diabéticos, por mecanismo renal y por los fármacos utilizados (como

los IECA).

4.8.5. Neuropatía diabética

La neuropatía diabética puede manifestarse de forma simétrica o asimé-

trica. La más frecuente es la polineuropatía sensitiva distal, que cuando

se afectan preferentemente las fi bras gruesas, cursa con parestesias e

hipoestesia en guante y calcetín, pérdida de la sensibilidad vibratoria y

arrefl exia distal; mientras que si se afectan fi bras de pequeño calibre pre-

367

ENDOCRINOLOGÍA 9

domina la clínica de dolor con sensación quemante en pies, que empeora

notablemente por las noches. Otra forma es la neuropatía autonómica.

4.8.6. Otras alteraciones asociadas

Pie diabético

La neuropatía diabética conduce a la disminución de la sensibilidad de

las extremidades y a la distribución anómala de la carga, por lo que es

frecuente que se produzcan pequeñas heridas que pasan desapercibidas.

Cuando aparecen úlceras, hay que iniciar un tratamiento precoz para evi-

tar la amputación de la extremidad. El tratamiento se basa en el reposo,

elementos ortésicos de descarga, el desbridamiento quirúrgico, las curas

locales y el tratamiento antibiótico de amplio espectro teniendo en cuen-

ta que las bacterias más frecuentemente son S. aureus, enterobacterias

y bacilos gramnegativos no fermentadores, hecho a tener en cuenta en

caso de antibioterapia empírica, aunque es fundamental iniciar el trata-

miento antimicrobiano dirigido tan pronto como sea posible. Debe reali-

zarse siempre radiografía bilateral de los pies para descartar la existencia

de osteomielitis.

Hipertrigliceridemia

Es frecuente en los pacientes diabéticos. Es secundaria al aumento de la

producción hepática de VLDL y la disminución de su utilización periférica.

Estos efectos son causados por el défi cit de insulina y de la lipoproteína

lipasa dependiente de ésta. La hipertrigliceridemia grave (> 500 mg/dl)

requiere tratamiento dietético y farmacológico inmediato con fi bratos o

ácido nicotínico con el objeto de disminuir el riesgo de pancreatitis aguda.

4.8.7. Prevención de las complicaciones diabéticas

Un estricto control metabólico puede prevenir el desarrollo de las com-

plicaciones microvasculares crónicas de la diabetes y evitar la progresión

de las lesiones preexistentes, tal como han demostrado el estudio DCCT

(Diabetes Control and Complications Trial, realizado en diabéticos tipo 1)

y el estudio UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study, realizado

en diabéticos tipo 2) .

4.9. Tratamiento

Los objetivos del tratamiento de la diabetes son evitar los síntomas atri-

buibles a la hiperglucemia, prevenir las complicaciones agudas y cróni-

cas, y mantener una esperanza de vida y una calidad de vida similares a

las de los individuos no diabéticos. Los pilares del tratamiento del diabé-

tico son la dieta, el ejercicio, los fármacos, tanto hipoglucemiantes orales

como insulina, y el autocontrol, así como el control del resto de factores

de riesgo, tal y como se ha comentado anteriormente.

4.9.1. Dieta

La dieta es un factor fundamental para alcanzar el control metabólico en

el paciente diabético. El aporte calórico no tiene por qué diferir del de la

población general, siempre que tienda a llevar al paciente a su peso ideal.

La dieta debe incluir hidratos de carbono derivados de la fruta, vegetales,

cereales integrales, legumbres y productos lácteos desnatados. El aporte

de grasas saturadas debe ser inferior al 7% del total. Las proteínas de-

ben suponer del 15-20% del aporte calórico total. Se aconseja reducir la

ingesta de sodio. Es útil aumentar el consumo diario de fi bra soluble, ya

que al ralentizar la absorción de los carbohidratos, se reduce el pico de

glucemia posprandial.

La distribución de las calorías a lo largo del día es importante en los dia-

béticos tratados con insulina, si se quiere evitar la hipoglucemia.

4.9.2. Ejercicio

Hoy día, el ejercicio físico es considerado como una parte fundamental

del tratamiento integral del paciente diabético, puesto que reduce las ne-

cesidades de insulina, ayuda a mantener el normopeso, reduce el riesgo

cardiovascular y mejora la sensación de bienestar.

4.9.3. Insulina

Tipos de insulina

En la actualidad, se utilizan insulinas biosintéticas obtenidas por ingenie-

ría genética, cuya secuencia de aminoácidos es idéntica a la de la insulina

humana, y análogos de insulina en los que se han realizado modifi cacio-

nes en su cadena de aminoácidos con el objeto de modifi car su farmaco-

cinética para asemejarla a la secreción endógena de insulina tanto basal

como posprandial (Tabla 15).

La insulina recombinante humana es la referencia con la que se com-

paran el resto de análogos. Se debe inyectar 20-30 minutos antes de las

comidas, para hacer coincidir el pico de acción con la hiperglucemia pos-

prandial y tiene una cola de acción de hasta seis horas, por lo que suele

ser necesaria la toma de suplementos entre comidas para evitar las hipo-

glucemias.

Los análogos de insulina de acción ultrarrápida, como la insulina lis-

pro, la insulina aspártica y la insulina glulisina tienen un comienzo de ac-

ción más rápido y una menor duración que la insulina regular por lo que

no es necesario administrarla con tanta antelación ni tomar suplementos

para evitar hipoglucemias.

La insulina basal clásica es la insulina NPH, que se administra una vez

al día. La glargina y detemir son análogos de acción prolongada que se

administran una o dos vez al día, de acuerdo a las necesidades del pacien-

te. Tienen las ventajas de presentar una liberación retardada y mantener

concentraciones de insulina estables durante 24 horas.

En las descompensaciones hiperglucémicas agudas y durante las inter-

venciones quirúrgicas, se usa insulina de acción rápida por vía intrave-

nosa.

En el medio hospitalario, salvo excepciones, la insulina es el tratamiento

de elección del paciente diabético. Como norma general, en el paciente

hospitalizado debemos cubrir tres aspectos con la insulinoterapia: la se-

creción basal de insulina, la secreción prandial o aportes de hidratos de

368


carbono o glucosa por vía i.v., y establecer una pauta de corrección para

manejar hiperglucemias inesperadas.

Figura 26. Pautas de insulinoterapia

Pautas de insulinoterapia

• Tratamiento insulínico convencional. Sus objetivos son controlar

los síntomas de la hiperglucemia, evitar la cetogénesis, mantener

un crecimiento y desarrollo adecuados, mantener un peso ade-

cuado y evitar las hipoglucemias frecuentes y graves. Para ello, se

administrarán una o dos inyecciones al día de insulina de acción

intermedia o prolongada (NPH, NPL, glargina o detemir), o bien

de insulinas comercializadas en combinaciones fi jas (30/70, 25/75,

50/50, 70/30), donde el denominador representa el porcentaje de

insulina NPH o NPL. Habitualmente, dos tercios de la dosis total se

administran antes del desayuno y el tercio restante antes de la cena,

ajustando posteriormente las dosis en función del control glucémi-

co. En algunos pacientes con reserva de insulina endógena, puede

obtenerse un adecuado control metabólico con una sola inyección

de insulina al día.

• Inyecciones subcutáneas múltiples. Es una modalidad de trata-

miento intensivo que consiste en la administración de insulina de ac-

ción corta (regular, lispro, aspártica o glulisina) antes de cada comida

para controlar el pico de glucemia posprandial, junto con insulina de

efecto prolongado o insulina de acción intermedia (NPH, NPL glargi-

na o detemir) en una o varias dosis al día, para mantener la insuline-

mia basal (Figura 26).

• Infusión subcutánea continua de insulina. Modalidad de trata-

miento intensivo que consiste en la administración de insulina de

acción corta (regular, lispro, aspártica o glulisina) mediante una pe-

queña bomba conectada a un catéter que se sitúa en el tejido subcu-

táneo de la pared abdominal. La bomba libera insulina con un ritmo

basal continuo a lo largo del día, que se puede programar hora a hora

en función de las necesidades de insulina. Junto a esta infusión basal,

el paciente debe programar la admistración de bolos de insulina in-

mediatamente antes de cada comida.

Insulinoterapia en la diabetes tipo 2

Se debe considerar la insulina como tratamiento inicial en la diabetes

tipo 2, sobre todo, en sujetos delgados o en los que han sufrido una pér-

dida de peso intensa, en personas con nefropatía o hepatopatía de base,

que impiden el empleo de antidiabéticos orales, y en las personas hospi-

talizadas por enfermedad aguda.

La insulinoterapia termina siendo necesaria en un porcentaje sustancial

de diabéticos de tipo 2, por la naturaleza progresiva del trastorno y el

défi cit relativo de insulina que se desarrolla en los diabéticos de larga

evolución.

TIPO INICIO PICO DURACIÓN

Insulinas de acción intermedia o prolongada (controlan glucemia en ayunas y preprandial)

Acción intermedia

NPH o NPL 2 horas 4-6 horas 12 horas

Análogos de acción prolongada

Glargina 2 horas No presenta 20-24 horas

Detemir 2 horas No presenta 12-24 horas

Insulinas de acción rápida

(controlan la glucemia posprandial aunque la insulina regular o cristalina puede controlar la glucemia preprandial de la comida siguiente)

Insulina recombinante humana

(rápida, regular o cristalina) 30 minutos 2-3 horas 6-8 horas

Análogos de acción ultrarrápida

Aspártica, lispro y glulisina 10 minutos 30-40 minutos 2-3 horas

Tabla 15. Tipos de insulina

369

ENDOCRINOLOGÍA 9

Efectos secundarios de la insulina

• Hipoglucemia. Se debe a un exceso de dosificación de insulina res-

pecto a la ingesta de carbohidratos o al ejercicio realizado.

• Alergia a la insulina. Es poco frecuente desde que se usan insulinas

humanas. Se produce por anticuerpos IgE.

• Lipodistrofia. Es una alteración del tejido graso subcutáneo que se

produce en las zonas de inyección de la insulina. Para evitarlas, es

necesario un sistema de rotación de la zona de inyección.

• Resistencia a la insulina. Debida a la creación de anticuerpos frente

a la insulina, que ocurre hasta en un 60% a los seis meses de trata-

miento. Sin embargo, su relevancia clínica es escasa (< 0,1% de insu-

linorresistencia) con las insulinas actuales.

• Edema insulínico. En los pacientes diabéticos con mal control cróni-

co, especialmente tras una descompensación hiperglucémica impor-

tante, el tratamiento insulínico puede producir, en las primeras 24-48

horas, edemas en extremidades inferiores, región sacra y párpados,

que se resuelve espontáneamente.

• Presbicia insulínica. Como consecuencia de variaciones importan-

tes en la glucemia, se producen cambios osmóticos en el cristalino,

por lo que se altera la capacidad de acomodación visual. Esta alte-

ración puede ser muy notoria al iniciar el tratamiento de la diabetes,

por la reducción rápida de la glucemia. El trastorno de la acomoda-

ción desaparece de forma espontánea en 2-4 semanas, por lo que

no precisa corrección óptica, incluso debe recomendarse al paciente

que no se realice nueva graduación de lentes correctoras hasta pasa-

do ese tiempo.

• Fenómeno Somogyi. Es la elevación de la glucemia en ayunas por

un aumento de las hormonas contrarreguladoras en respuesta a la

hipoglucemia nocturna, si bien hoy en día la existencia de este cua-

dro está muy cuestionada. Si se sospecha un fenómeno de Somogyi,

se debe reducir la dosis de insulina para evitar la hipoglucemia noc-

turna.

• Fenómeno del alba. Es la elevación de la glucosa plasmática en las

primeras horas de la mañana, posiblemente en relación con la secre-

ción nocturna de GH o el ritmo circadiano del cortisol. Es un fenóme-

no independiente de la elevación de la glucemia en respuesta a hipo-

glucemia (fenómeno Somogyi). La distinción entre ambos se realiza

determinando la glucemia a las 3 de la madrugada. La glucosa estará

baja si es un fenómeno Somogyi y estará normal si es un fenómeno

del alba. Ante la evidencia de un fenómeno del alba, debe aumentar-

se la insulina para mantener la normoglucemia.

4.9.4. Antidiabéticos orales

y terapia farmacológica no insulínica

Sulfonilureas

Son fármacos orales indicados en pacientes con reserva pancreática (DM

tipo 2, puesto que en la 1 no hay reserva).

• Mecanismo de acción. Actúan estimulando la liberación de insulina

por las células pancreáticas.

• Los principales efectos secundarios de las sulfonilureas son las

hipoglucemias, que se producen con menor frecuencia que con la

insulina, pero son más graves y duran más.

• La utilización de sulfonilureas está contraindicada en DM tipo 1,

pues no existe reserva pancreática de insulina. También lo están en

el embarazo, por su potencial teratogénico y por la inducción de

hipoglucemia neonatal. Tampoco deben administrarse a diabéticos

con hepatopatía avanzada o insuficiencia renal, pues se aumenta el

riesgo de hipoglucemias. En situaciones de estrés, como cirugía o in-

fecciones, suele precisarse insulina.

Metiglinidas

La repaglinida y nateglinida pertenecen a otro grupo de fármacos secre-

tagogos que actúan también estimulando la secreción de insulina por

parte de la célula pero en diferente sitio de unión al de las sulfonilureas.

Sus indicaciones son las mismas que las de las sulfonilureas. Están espe-

cialmente indicadas en aquellos pacientes con predominio de hiperglu-

cemia posprandial.

Biguanidas. Metformina

• Mecanismo de acción. Es un fármaco que actúa disminuyendo la

resistencia a la insulina a nivel hepático y, de este modo, la gluconeo-

génesis hepática, potenciando la acción periférica de insulina y redu-

ciendo la absorción intestinal de glucosa. Presenta un efecto neutro

sobre el peso. Cuando se utiliza en monoterapia no produce hipo-

glucemia, pues no aumentan la liberación de insulina por la célula .

• El efecto adverso más grave, aunque poco frecuente, es la aparición

de acidosis láctica, aunque sólo aparece cuando se utiliza el fármaco

fuera de las indicaciones de uso (insuficiencia renal importante, si-

tuaciones de estrés agudo, etc.). El efecto secundario más frecuente

es gastrointestinal, con náuseas y diarrea, que suelen desaparecer si

se comienza con dosis bajas del fármaco durante unas dos o tres se-

manas.

• Indicaciones. Las biguanidas son el fármaco de elección en todo dia-

bético tipo 2 junto con las medidas dietéticas como primer escalón

terapéutico. Se puede administrar sola o en combinación con otros

antidiabéticos orales o insulina.

• Está contraindicada la administración de metformina en aquellas

situaciones que puedan favorecer el desarrollo de acidosis láctica o

deterioro de la función renal, tales como alcoholismo, insuficiencia

cardíaca y respiratoria descompensada, hepatopatía, nefropatía, etc.

Debe suspenderse su administración durante enfermedades inter-

currentes o cirugía mayor, y también siempre que vayan a utilizar-

se contrastes yodados por la posibilidad de deterioro de la función

renal. No se recomienda su uso durante el embarazo. No obstante,

un estudio reciente en pacientes con diabetes gestacional ha demos-

trado que la metformina consigue un control metabólico similar a

la insulina, sin mayor frecuencia de complicaciones obstétricas y sin

producir efectos teratogénicos.

RECUERDA

Según las últimas recomendaciones de la Asociación Americana de Dia-

betes, la metformina es el tratamiento de elección en la diabetes mellitus

tipo 2 y se debe administrar desde el diagnóstico junto con las medidas

higiénico-dietéticas.

Tiazolidinedionas: pioglitazona

• Mecanismo de acción. Reducen la resistencia insulínica a nivel del

músculo y tejido graso.

• Efectos secundarios. La hepatotoxicidad grave es un efecto de este

grupo de fármacos. Otros efectos secundarios: aumento de peso por

retención hídrica estando contraindicadas en pacientes con insufi-

ciencia cardíaca o historia de insuficiencia cardíaca (grados III-IV de

la NYHA). La administración de glitazonas se asocia a disminución de

densidad ósea y aumento del número de fracturas osteoporóticas en

mujeres. Tampoco se debe utilizar durante el embarazo. Inhibidores

de las -glucosidasas: acarbosa y miglitol

370


• Mecanismo de acción. Es un inhibidor competitivo de las glucosida-

sas situadas en el borde en cepillo del enterocito del intestino delga-

do. Su acción impide la fragmentación de los disacáridos (sacarosa,

lactosa y maltosa) a monosacáridos (glucosa, fructosa y galactosa),

con lo que retrasa la absorción de los hidratos de carbono, disminu-

yendo así el pico glucémico posprandial.

• Sus principales efectos adversos son molestias gastrointestinales

y flatulencia.

• Indicaciones. Puede usarse asociado a otros antidiabéticos orales o

insulina para mejorar el control glucémico. Se ha demostrado que la

asociación de acarbosa a otros fármacos mejora la HbA1c de 0,5-1%.

• Contraindicaciones. En monoterapia no produce hipoglucemia,

pero si se utiliza junto con insulina o sulfonilureas y se produce hi-

poglucemia secundaria a éstas, no debe administrarse sacarosa sino

glucosa pura para corregirla, ya que la sacarosa necesita ser degra-

dada por las disacaridasas. No está indicado el uso en menores de

18 años ni embarazadas, y tampoco se deben utilizar en pacientes

con ciertas patologías intestinales crónicas en los que el meteorismo

pueda ser perjudicial.

Inhibidores de dipeptidilpedtidasa-IV (DPP-IV): sitagliptina,

vildagliptina y saxagliptina

• Mecanismo de acción. La DPP-IV es la enzima encargada de metabo-

lizar el péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1). El GLP-1 es una incre-

tina segregada por las células L del íleon en respuesta a la ingesta de

hidratos de carbono, que estimula la secreción de insulina, retrasa el va-

ciamiento gástrico y ejerce efectos hiporexígenos a nivel hipotalámico.

La inhibición de esta enzima se acompaña de un incremento de la vida

media de GLP-1 aumentando el estímulo sobre la secreción de insulina

en respuesta a comida. No producen hipoglucemias cuando no se ad-

ministran junto con insulina o secretagogos y presentan un efecto neu-

tro sobre el peso. Se acompañan de descenso de HbA1c entre 0,5-1%.

SULFONILUREAS MEGLITINIDAS BIGUANIDASINHIBIDORES

DE GLUCOSIDASASTIAZOLIDINEDIONAS

INHIBIDORES

DPP-IV

ANÁLOGOS

DE GLP-1

Principio activo

Glibenclamida

Glipizida

Gliclazida

Gliquidona

Glimepirida

Repaglinida

NateglinidaMetformina

Acarbosa

Miglitol

Pioglitazona

Rosiglitazona

Sitagliptina

Vildagliptina

Saxagliptina

Exenatida

Liraglutida

Mecanismo

de acción

Estímulo de

secrección de

insulina de

manera

mantenida

mediante unión

a receptor de

célula ß

Estímulo de

secreción de

insulina de

manera aguda

mediante unión

a receptor de

célula ß

Disminuye

la resistencia

hepática a la

insulina

Inhibición

transitoria de las

-glucosidasa

intestinales

Disminuyen la

resistencia periférica

(músculo y tejido

adiposo) a la insulina

mediante unión a

receptor nuclear

PPAR-γ

Aumentan

la vida

media GLP-1

endógeno

mediante

inhibición

de dipeptidil

peptidasa-IV

Efecto similar a

GLP-1 endógeno

(incremento de

secreción de

insulina mediado

por ingesta,

enlentecimiento

de vaciamiento

gástrico)

resistentes a

DPP-IV

Efectos adversosHipoglucemia

grave y matenida

Hipoglucemia

(poco

frecuente)

Molestias GI

(lo más

frecuente)

Acidosis

láctica

(la más grave,

pero rara)

Molestias GI

Hepatotoxicidad

Retención hídrica

Insufi ciencia cardíaca

Osteoporosis en

mujeres

Elevación

de

transaminasas

(vildagliptina)

Discreto

aumento de

infecciones

respiratorias

y urinarias

Náuseas

y vómitos

(frecuente)

Pancreatitis

(muy raro)

Deterioro de

función renal

Contraindicaciones

Embarazo

Hepatopatía

IR

Embarazo

Hepatopatía

IR grave

Situaciones

que

predispongan

a acidosis

láctica

Embarazadas y

niños

Hepatopatía

Insufi ciencia cardíaca

Rosiglitazona retirada

en Europa por posible

aumento de eventos

coronarios

Embarazadas y

niños

No aprobado su

uso con insulina

Uso

Segundo escalón

terapéutico

en DM tipo 2

con reserva

pancreática

Control de

glucemia

posprandial

Ancianos con

algún grado de

deterioro de

función renal

1ª elección en

DM tipo 2

Poco efi caces

Control

hiperglucemia

posprandial

Asociadas a

metformina o en caso

de contraindicación

para la misma

IR leve-moderada

2.º escalón

terapéutico en

DM tipo 2

Sitagliptina

aprobada en

monoterapia

y en

combinación

con insulina

Obesidad junto

con metformina

Aprobado

también su uso

con sulfonilureas

(aumento riesgo

hipoglucemias y

menor pérdida

de peso)

Tabla 16. Características de los antidiabéticos orales y terapias no insulínicas en diabetes mellitus tipo 2

371

ENDOCRINOLOGÍA 9

• Efectos adversos. Se ha descrito un aumento de episodios de cefa-

lea, infecciones del tracto respiratorio y urinario de escasa significa-

ción clínica. Se ha descrito elevación de enzimas hepáticas por lo que

está contraindicado su uso en pacientes con insuficiencia hepática.

• Contraindicaciones. Hipersensibilidad al fármaco. Debido a la esca-

sez de datos en la actualidad no se recomienda su empleo en pacien-

tes con insuficiencia renal moderada o grave y en insuficiencia hepá-

tica grave. Contraindicado su empleo en el embarazo y en población

infantil-adolescente.

Análogos de GLP-1: exenatida y liraglutida

• Mecanismo de acción. Exenatida es una molécula derivada de la sa-

liva del lagarto denominado monstruo de Gila, que presenta un 53%

de homología con el GLP-1 endógeno, resistente a la acción de DPP-

IV lo que prolonga su vida media. Se administra dos veces al día antes

de las comidas principales, siempre que exista un intervalo temporal

entre ambas de ocho horas, o antes de desayuno y cena. Liraglutida

es un análogo de GLP-1 que se une a la albúmina sérica a través de

una cadena lipídica, lo que enlentece su degradación y permite su

administración en una única dosis diaria. Se asocian a mejorías de

HbA1c en torno a 0,5-1%, y debido a su enlentecimiento del vacia-

miento gástrico, y probablemente, actuando a nivel del centro de

saciedad hipotalámico, producen disminución de peso. No producen

hipoglucemia si no se asocian con secretagogos o insulina. Existen

análogos de GLP-1 de mayor vida media que sólo precisan inyección

una vez a la semana, aunque todavía no están comercializados.

• Efectos adversos. Su principal efecto adverso son las molestias gas-

trointestinales: náuseas, vómitos y diarrea, que suelen mejorar con el

aumento progresivo y paulatino de dosis, y el mantenimiento del tra-

tamiento, aunque provocan la suspensión del mismo en un 10-15%

de los casos. Con la administración de exenatida se han comunicado

casos aislados de pancreatitis aguda (si bien datos recientes parecen

demostrar que no son superiores a los que se observan en los pa-

cientes diabéticos tratados con antidiabéticos orales) y deterioro de

la función renal.

• Indicaciones. En combinación con metformina o sulfonilureas.

• Contraindicaciones. Hipersensibilidad al fármaco. Insuficiencia re-

nal grave. No recomendada en niños-adolescentes. Contraindicados

en el embarazo.

4.9.5. Tratamiento no habitual

El trasplante de páncreas completo presenta indicación cuando exis-

te un fallo de la terapia intensiva en mantener un control metabólico

aceptable y prevenir complicaciones crónicas o ante problemas clíni-

cos o emocionales que incapaciten para la administración exógena

de insulina. En aquellos pacientes con enfermedad renal terminal el

trasplante combinado de páncreas-riñón incrementa el porcentaje de

pacientes libres de insulina, que supera el 50% a los diez años, e incre-

menta la supervivencia del riñón transplantado al protegerlo de los

efectos de la hiperglucemia. No obstante, es una técnica que requiere

una experiencia considerable y va acompañado de los efectos secun-

darios de la inmunosupresión.

El trasplante de islotes pancreáticos mantiene difi cultades importantes

en el aislamiento de los islotes y en la supervivencia del injerto, recomen-

dándose por la ADA únicamente en el contexto de ensayos clínicos con-

trolados.

4.9.6. Autocontrol y objetivos

El autocontrol domiciliario del paciente se basa en el análisis de la glu-

cemia capilar. La ADA recomienda la determinación de autocontroles de

glucemia capilar al menos tres veces al día en pacientes con DM tipo 1.

Los benefi cios del autocontrol de glucemia capilar en la DM tipo 2 no son

tan claros.

Objetivos de control metabólico

El mejor parámetro para la evaluación del control glucémico a largo plazo

es la hemoglobina A1c o hemoglobina glicada.

• HbA1c. Se trata de una fracción de la hemoglobina que se forma por

la glicación no enzimática e irreversible de los aminoácidos valina y

lisina de la cadena B de la hemoglobina A. La hemoglobina A1c esti-

ma la glucemia media de los dos o tres meses anteriores (aproxima-

damente los 120 días de la vida media de los hematíes). Los valores

normales de HbA1c varían en función de cada laboratorio, aunque,

por término medio, las personas no diabéticas tienen valores de he-

moglobina A1c inferiores al 5%.

• Fructosamina. Otro parámetro de control glucémico, aunque con

un valor más limitado, que estima el control glucémico en las dos o

tres semanas anteriores, y que puede ser útil en el seguimiento de la

diabetes, en el embarazo.

• Objetivos de otros factores de riesgo. Debe intentarse, a su vez,

mantener la tensión arterial por debajo de 130/80 mmHg, el índice

de masa corporal (IMC) por debajo de 25, un adecuado control lipídi-

co y el abandono del hábito tabáquico.

5. Nutrición, dislipemia y obesidad

5.1. Nutrición y metabolismo lipídico

5.1.1. Nutrición

El metabolismo es el conjunto de reacciones químicas que permiten la

vida de las células. Se denomina catabolismo a aquellas reacciones en-

caminadas a la obtención de energía mediante la degradación de de-

terminados compuestos, y anabolismo a las reacciones de síntesis de

compuestos. Las células necesitan energía para su funcionamiento y mo-

léculas que sirvan de base para la creación de estructuras propias. Dichos

elementos se obtienen de las sustancias ingeridas que luego serán trans-

formadas en las reacciones celulares.

Regulación de la ingesta de los alimentos

En los últimos años, se ha demostrado la enorme complejidad de la regu-

lación de la ingesta, tanto por las múltiples vías de regulación como por

la interacción conjunta de varios sistemas (neurológico, endocrinológico

y digestivo).

• El centro del hambre, situado en el hipotálamo, parece regulado

fundamentalmente por el neuropéptido Y (NPY) que se produce en

el núcleo arcuato (P 2011.13). Este neurotransmisor llega a través de

las proyecciones de las neuronas de dicho núcleo hasta el núcleo pa-

raventricular, que es la zona donde se libera. Existen varios estudios

que han demostrado que el aumento de NPY lleva a un aumento de

la sensación de hambre y, con ello, a la hiperfagia y obesidad. La lepti-

372


na, así como otros factores neurales y hormonales (como la ghrelina),

actúan a nivel central, posiblemente en dicho núcleo arcuato.

• La ghrelina, péptido secretado en el estómago, además de participar

en la regulación de la GH a nivel central (parte se produce también en

el hipotálamo), se ha implicado recientemente en la estimulación del

apetito, produciéndose sus pulsos de secreción unas horas tras la in-

gesta. Los pacientes gastrectomizados podrían tener mayor saciedad

debido a una falta de producción de ghrelina.

• La leptina, que se produce fundamentalmente en el tejido adiposo,

actúa como señal de reservas energéticas, aumentando cuando exis-

ten suficientes, y favorece la fertilidad, el crecimiento y el metabolis-

mo. La leptina aumenta la secreción de la insulina de forma indirecta

al aumentar la actividad simpática

5.1.2. Metabolismo lipídico

Las lipoproteínas son partículas globulares de alto peso molecular que

transportan lípidos no polares (TG y colesterol) en el plasma. En su nú-

cleo, se encuentran los lípidos no polares en proporción variable, rodea-

dos de una envoltura que contiene fosfolípidos y unas proteínas especí-

fi cas (apoproteínas).

Figura 27. Metabolismo lipídico

TIPO LIPOPROTEÍNA LÍPIDOS APOPROTEÍNAS

Quilomicrones

y partículas residuales

Triglicéridos

dietéticosAI, AII, B48, CI, CII, CIII, E

VLDLTriglicéridos

endógenosB100, CI, CII, CIII, E

IDL

Ésteres de

colesterol,

triglicéridos

B100, CIII, E

LDL Ésteres de colesterol B100

HDL Ésteres de colesterol AI, AII, E

Tabla 17. Principales lipoproteínas

Vía exógena del transporte de los lípidos

Los TG y el colesterol ingeridos con la dieta se incorporan dentro de las

células de la mucosa intestinal a unas grandes partículas lipoproteicas,

denominadas quilomicrones, que son segregadas hacia la linfa intestinal,

y de allí pasan a la circulación general (P 2005.7).

• Quilomicrones: los quilomicrones se dirigen hacia los capilares del

tejido adiposo y del músculo, donde se adhieren a la superficie endo-

telial. Son digeridos por la lipoproteinlipasa (P 2003.9) dando lugar a

ácidos grasos libres y monoglicéridos. Los ácidos grasos se incorpo-

ran al adipocito o a la célula muscular, donde son reesterificados a TG

o bien oxidados.

• Quilomicrones residuales: una vez desprendidos los triglicéridos

del quilomicrón, éste se incorpora de nuevo a la circulación, transfor-

mado en una partícula residual que vuelve al hígado.

Vía endógena del transporte de los lípidos

El exceso de hidratos de carbono en la dieta facilita la síntesis de tri-

glicéridos por el hígado, que convierte los azúcares en ácidos grasos

y los esterifica con glicerol, formando estas partículas. Estos TG son

liberados a la circulación general, formando parte de unas lipoproteí-

nas de gran tamaño denominadas VLDL (lipoproteínas de muy baja

densidad).

• VLDL: contienen 5 a 10 veces más TG que colesterol y poseen una

Apo B100 diferente de la del quilomicrón. Las lipoproteínas VLDL se

desplazan hacia los capilares endoteliales, donde interaccionan con

la enzima lipoproteinlipasa y liberan TG al adipocito.

• IDL: las partículas resultantes de la acción de la lipoproteinlipasa so-

bre las VLDL. Son unas partículas de densidad intermedia o IDL que

pueden seguir dos caminos: una parte se capta y cataboliza por el

hígado a través de receptores diferentes a los de los quilomicrones y

la mayor parte se transforma en el plasma, al perder todos los TG, en

lipoproteínas de baja densidad o LDL.

• LDL: durante la transformación, la partícula pierde todas las Apo,

excepto Apo B100. El núcleo de LDL se compone casi exclusivamen-

te de ésteres de colesterol y es la encargada de transportar 3/4 del

colesterol total del plasma humano. Una de las funciones de las li-

poproteínas LDL consiste en transportar colesterol a las células pa-

renquimatosas extrahepáticas (corteza suprarrenal, linfocitos, células

renales). Las LDL se unen a un receptor de superficie específico que

poseen estas células y son captadas por endocitosis.

Los ésteres de colesterol son hidrolizados por la lipasa ácida, el co-

lesterol liberado se dirige entre otros destinos a la síntesis hormonal.

Las LDL son también captadas por el hígado, que posee, asimismo,

muchos receptores LDL.

El colesterol liberado de la hidrólisis de las LDL, al igual que el de ori-

gen exógeno, se elimina en parte, formando ácidos biliares, o como

colesterol libre hacia la bilis. El 70-80% de las partículas LDL son elimi-

nadas del plasma por la vía del receptor LDL. El resto de las LDL son

degradadas por células del sistema reticuloendotelial.

• HDL: las HDL nacientes se producen en el intestino y en el hígado,

que son los únicos órganos capaces de eliminar el colesterol del or-

ganismo. El resto de tejidos deben transferir el colesterol hasta estos

tejidos para eliminarlos en lo que se conoce como el transporte de

colesterol inverso.

El contenido intracelular de colesterol libre refl eja el balance entre el co-

lesterol sintetizado por la célula, el transportado a la célula, la tasa de con-

versión de colesterol libre en colesterol esterifi cado por la acil-colesterol-

acil-transferasa (ACAT) y la tasa de la salida de la célula.

El contenido intracelular de colesterol libre o no esterifi cado es el prin-

cipal modulador de la síntesis de colesterol celular y de receptores para

LDL. Cuando es alto, se inhibe la síntesis tanto de receptores como de

colesterol por la enzima hidroximetilglutaril coenzima A (HMG CoA) re-

ductasa.

373

ENDOCRINOLOGÍA 9

RECUERDA

Las LDL son las lipoproteínas encargadas de llevar colesterol a los tejidos

mientras que las HDL son las encargadas de su retirada. Por tanto, situacio-

nes con LDL elevadas favorecen los depósitos de colesterol y la ateroscle-

rosis, mientras que las cifras elevadas de HDL favorecen lo contrario y son

cardioprotectoras.

5.2. Principios generales de nutrición

5.2.1. Introducción

La ingesta debe ser siempre necesaria para cubrir las necesidades me-

tabólicas del organismo, pero sin llegar a producir obesidad. Además,

como los distintos alimentos tienen distinta proporción de principios ac-

tivos, debe existir un equilibrio adecuado (Tabla 18).

· Hidratos de carbono 55%

· Grasas 30-35%:

- Saturadas < 10%

- Monoinsaturadas 15-20%

- Poliinsaturadas < 10%

- Colesterol < 300 mg/día

· Proteínas 10-15%

Tabla 18. Proporción de principios activos de una dieta equilibrada

Carbohidratos y lípidos

Los carbohidratos constituyen el mayor componente de la dieta y se de-

ben aportar preferentemente los complejos o de absorción lenta (p. ej.,

almidones) y evitar el exceso de los de absorción rápida (monosacáridos

y disacáridos).

Las grasas se dividen en saturadas, fundamentalmente con un origen ani-

mal, monoinsaturadas (un doble enlace) que proceden del aceite de oliva

y vegetales, y poliinsaturadas (más de dos dobles enlaces, dentro de las

que se incluyen el ácido linoleico y linolénico y los ácidos grasos omega-3

y omega-6) de grasas vegetales y pescado azul.

Proteínas

La presencia de una cantidad sufi ciente no asegura que la ingesta sea

la adecuada, sino que depende del tipo de proteína que se ingiere, es

decir, de sus aminoácidos. El valor nutricional de las proteínas depende

de la presencia de aminoácidos esenciales, que se recomiendan en un

25%.

El valor biológico de una proteína depende de lo equilibrada que esté en

cuanto a su composición de aminoácidos y a su digestibilidad, es decir,

es una medida de la absorción y síntesis de una proteína que se ingiere.

La ovoalbúmina sirve de referencia (100%), seguida de la lactoalbúmi-

na (85%), después las proteínas de la carne y pescado (80-85%), de soja

(75%), de cereales y legumbres (entre el 30 y 60%, dependiendo del tipo,

que es, en general, mayor para los cereales como grupo una vez descarta-

da la soja de las legumbres), y por último, las de las verduras. La proteína

del suero extraída de la leche es la de mayor valor biológico (104%, que

supera el 100% dado que la referencia es la del huevo). Mientras que las

proteínas del huevo, lácteos y carnes aportan todos los aminoácidos, una

dieta basada exclusivamente en cereales o legumbres puede ser defi cita-

ria en algunos aminoácidos.

Vitaminas y micronutrientes

Además de las necesidades energéticas y estructurales, existen una serie

de oligoelementos que son necesarios para el buen funcionamiento de

las enzimas celulares (Tabla 19) (P 2012.71).

Su défi cit produce diversas enfermedades, pero el exceso también puede

producir patología: la hipervitaminosis A produce pseudotumor cerebri,

la D puede producir hipercalcemia en casos de intoxicación, la K adminis-

trada en exceso durante el embarazo puede producir ictericia neonatal, la

B6 puede producir neuropatía periférica sensitiva, etc. También el exceso

de algunos micronutrientes puede producir patología (p. ej., fl uorosis por

exceso de fl úor).

VITAMINA FUNCIÓN DEFICIENCIA TOXICIDAD

Vitamina B1

o tiamina

Coenzima en el metabolismo de los carbohidratos,

funcionamiento del corazón, nervios y músculos

Beri-beri

Encefalopatía de Wernicke

NiacinaComponente de las coenzimas de NAD implicadas en

la glucólisisPelagra: diarrea, dermatitis, demencia

Vitamina B6

o piridoxinaCofactor en el metabolismo de los aminoácidos Polineuropatía, dermatitis, glositis Ataxia y neuropatía sensitiva

Ácido fólico Formación de glóbulos rojosAnemia macrocítica, trombocitopenia,

leucopenia, glositis, diarrea

Vitamina B12

Formación de glóbulos rojos Anemia perniciosa, polineuropatía, glositis

Vitamina CInterviene en el metabolismo de los aminoácidos y

formación del colágeno

Escorbuto (hiperquetatosis folicular, petequias,

sangrado gingival)

Vitamina ADesarrollo de las células de la retina, diferenciación de

epitelios, crecimiento óseo, formación de esperma

Ceguera nocturna, xeroftalmia, hiperqueratosis

folicular, retraso del crecimiento, esterilidad

masculina

Cefalea (pseudomotor cerebri),

astenia, hipercalcemia

Vitamina DAbsorción de calcio y fósforo en intestino y su

utilización en la formación de huesoRaquitismo y osteomalacia Hipercalcemia

Vitamina E Antioxidante Anemia hemolítica, retinopatía, polineuropatía

Vitamina K Formación de factores de coagulación Aumento de tiempos de coagulación, sangrado Ictericia neonatal

Tabla 19. Funciones de las vitaminas. Estados patológicos asociados a défi cit o exceso

374


RECUERDA

El sangrado de las encías, en un paciente con riesgo nutricional debe suge-

rirnos un posible défi cit de vitamina K o de vitamina C, pudiendo diferen-

ciar ambos valorando la coagulación (tiempo de protrombina alterado en

el défi cit de vitamina K).

5.2.2. Desnutrición

Se habla de desnutrición cuando existe un balance nutricional negativo,

es decir cuando la ingesta calórica es menor de la necesaria. Es una de las

principales causas de morbimortalidad en el mundo. Además, la desnu-

trición grave complica cualquier situación médica, por lo que el soporte

nutricional precoz es necesario en las fases prequirúrgica y posquirúrgica

para disminuir las complicaciones, incluso con nutrición parenteral total,

si es preciso. Es muy importante realizar una estimación del riesgo nutri-

cional de los pacientes ingresados.

RECUERDA

El peso es el índice más importante para valorar el estado nutricional de

un individuo.

Evaluación de los requerimientos

Cuando se quiere realizar una nutrición correcta, tanto en personas sanas

como en los casos de desnutrición, es importante realizar una evaluación

de los requerimientos. Para ello, es preciso conocer el metabolismo basal

y el gasto energético añadido. Existen diversos métodos para calcular el

metabolismo basal:

• Ecuación de Harris-Benedict: utiliza varios parámetros como el

peso, la talla, la edad y un factor corrector, dependiendo de la situa-

ción del paciente.

• Ecuación de Fick: útil en pacientes en unidades de cuidados inten-

sivos. Utiliza la diferencia de saturación de oxígeno arteriovenosa, el

gasto cardíaco y la hemoglobina.

• Calorimetría indirecta: más exacto, pero más caro y menos disponi-

ble. Utiliza el consumo de oxígeno y la eliminación de CO2.

Es fundamental realizar una anamnesis completa con historia dietética.

En la exploración física aportan valor el peso, talla, índice de masa corpo-

ral, pliegues cutáneos, perímetro del brazo…

Se debe tener en cuenta que el peso (y sus combinaciones) es el índice

más importante para valorar el estado nutricional.

Tipos de desnutrición

Clásicamente, se describían dos síndromes:

• El marasmo (desnutrición calórica).

• El kwashiorkor (desnutrición proteica).

Actualmente se prefi ere utilizar los términos de:

• Malnutrición proteicocalórica edematosa (Kwashiorkor).

• No edematosa (marasmo).

En la práctica clínica, la mayoría de los estados de desnutrición son una

combinación de malnutrición energético-proteica.

La malnutrición edematosa se debe a pérdida predominante de proteí-

nas, que dan lugar a edema generalizado por disminución de la presión

osmótica en plasma.

OLIGOELEMENTO FUNCIÓN DEFICIENCIA TOXICIDAD

Hierro Transporte de oxígeno Anemia microcítica, glositis, astenia Hemosiderosis

Cobre Cofactor de ceruloplasminaDeterioro mental, hipotermia, anemia microcítica,

neutropeniaNáuseas, vómitos, diarrea

Flúor Protección caries dental Desarrollo de cariesFluorosis (tinción irreversible

de los dientes)

Magnesio

Asociado a la función de más de 300 enzimas

implicadas en el metabolismo de carbohidratos

y proteínas

Parestesias, tetania, convulsiones Diarrea

Zinc Cofactor de enzimas

Retraso del crecimiento, hipogonadismo,

alteración del gusto y el olfato, dermatitis

nasolabial, cicatrización enlentecida, alopecia,

acrodermatitis enteropática

Tabla 20. Funciones y estados patológicos de los principales oligoelementos

CALÓRICA PROTEICA O KWASHIORKOR MIXTA

Alteraciones antropométricas Alteraciones de proteínas plasmáticas Ambas

1. Peso: - % disminución del peso previo - % disminución del peso ideal - Velocidad de pérdida de peso - IMC < 18,5 (grave si < 16)

2. Pliegues cutáneos (tricipital, etc.)3. Circunferencia media braquial

1. Compartimento muscular - Balance nitrogenado - Índice creatinina-altura

2. Compartimento viscerala) Proteínas de vida media intermedia

› Albúmina (20 días) › Transferrina (10 días)

b) Proteínas vida media corta › Prealbúmina (2 días) › Proteína ligadora de retinol (10 h)

1. Combinación de las anteriores2. Disminución de los linfocitos totales*3. Anergia cutánea*

* Se alteran en cualquier tipo de desnutrición e indican que es de grado grave, si linfocitos < 800 y anergia cutánea

Tabla 21. Valoración de la desnutrición

375

ENDOCRINOLOGÍA 9

5.2.3. Nutrición enteral y parenteral

Es fundamental recordar que la vía enteral siempre es la de elección para

administrar soporte nutricional, cuando es posible. La vía preferida es la

oral, reservando los accesos gástricos o intestinales (a través de sondas

nasogástricas o nasoyeyunales, o bien gastrostomía o yeyunostomía)

cuando la anterior no sea posible. Si no se puede utilizar la vía enteral es

preciso iniciar nutrición parenteral siempre que se sigan las indicaciones

recogidas en la tabla.

MALNUTRICIÓN NO EDEMATOSA (MARASMO) MALNUTRICIÓN EDEMATOSA (KWASHIORKOR)

Irritabilidad inicial y posteriormente apatía

Disminución de la turgencia cutánea

Disminución de la grasa parda y atrofi a muscular

Abdomen distendido o plano

Estreñimiento en fases iniciales y diarrea por inanición en las avanzadas

Hipotonía e hipotermia

Bradicardia

Letargia

Flacidez del tejido celular subcutáneo

Pérdida de masa muscular

Hepatomegalia y edematización de otras visceras

Diarrea, vómitos y anorexia

Dermatitis, pelo ralo y despigmentado

Infecciones de repetición

Tabla 22. Tipos de desnutrición (P 2011.23)

Figura 28. Selección de vía de soporte nutricional

NUTRICIÓN ENTERAL NUTRICIÓN PARENTERAL

Indicaciones · Ingesta oral no adecuada (< 50% de los requerimientos

nutricionales calculados) durante más de siete días o

previsión de que va a durar más de este periodo

· Incapacidad para ingesta oral

· Fístula enterocutánea de bajo débito (< 500 ml/día)

· Pancreatitis aguda (sonda nasoyeyunal)

· Resección intestinal masiva (en combinación con

parenteral)

· Imposibilidad de ingesta oral o nutrición enteral más de

7-10 días en normonutridos o más de 3-4 días en pacientes

desnutridos o en niños normonutridos

· Tracto GI no funcionante

· Intolerancia a nutrición enteral

· Resección intestinal masiva o fístula enterocutánea de alto

débito (> 500 ml/día)

Contraindicaciones · Obstrucción intestinal o íleo

· Fístula de alto débito

· Intolerancia a las sondas

· Restitución de ingesta oral prevista en menos de 7-10 días en

normonutridos o menos de 3-4 días en desnutridos o niños

normonutridos

· Adecuación de vía enteral

· Riesgo de NPT mayor que el benefi cio

Administración · Sonda gástrica: administración intermitente en bolos

cada 4-6 horas, o perfusión continua

· Sonda intestinal: continua

· En pacientes hospitalizados se administra en perfusión continua

en 24 h

· En el caso de nutrición parenteral domiciliaria se prefi ere la

administración cíclica

Complicaciones · Diarrea (siempre excluir antes otras causas)

· Aspiración (mantener al paciente sentado durante la

nutrición y al menos una hora después)

· Obstrucción de la sonda (realizar lavados con agua tras

cada administración y no pasar por la sonda medicación

no indicada)

· Residuo gástrico (aspirar siempre antes de cada

administración, excluir siempre obstrucción)

· Esofagitis (prevenir con anti-H2 o inhibidores de la

bomba de protones)

· Puede requerirse más insulina en diabéticos

· Hiperglucemia al inicio del cico

· Derivadas de acceso central (sepsis por catéter, trombosis,

neumotórax, etc)

· Alteraciones electrolíticas que hay que monitorizar

· Esteatosis hepática

· Síndrome de realimentación, que se produce por una excesiva

administración de calorías a pacientes gravemente desnutridos,

o con importante ayuno previo. El cuadro puede producir

insufi ciencia cardiorrespiratoria y fallo multiorgánico con muerte

por edema agudo de pulmón o parada cardíaca por arritmias

Tabla 23 Nutrición enteral y parenteral

376


5.3. Dislipemias y su tratamiento

Las hiperlipoproteinemias son anomalías del transporte lipídico que se

producen por aumento en la síntesis o retraso en la degradación de las li-

poproteínas que transportan el colesterol y los triglicéridos en el plasma.

La mayor parte de estas alteraciones se produce por diversas enfermeda-

des genéticas y/o asociadas a otros trastornos metabólicos (hiperlipemia

secundaria). Las hiperlipoproteinemias primarias se clasifi can en dos am-

plios grupos:

• Trastornos de un solo gen, que se transmiten por mecanismos domi-

nantes o recesivos simples.

• Trastornos multifactoriales, con un patrón hereditario complejo que

afecta a diversos genes.

5.3.1. Hiperlipoproteinemias primarias

Existen una serie de entidades llamadas primarias, que tienen en común

la alteración genética, bien sea monogénica o poligénica. La hiperco-

lesterolemia poligénica se diferencia de la familiar en dos aspectos: no

afecta a más de un 10% de los familiares de primer grado y no aparecen

los xantomas tendinosos. Se debe sospechar una hipercolesterolemia fa-

miliar en cualquier adulto con concentraciones de colesterol total ≥ 290

mg/dl o LDL ≥ 190 mg/dl, especialmente si cuenta con historia familiar de

enfermedad cardiovascular precoz.

5.3.2. Hiperlipoproteinemias secundarias

Las hiperlipoproteinemias secundarias son aquellas que aparecen asocia-

das a otros trastornos metabólicos. Algunas de las más características son:

• Anticonceptivos orales: aumento de colesterol.

• Embarazo: aumento de colesterol.

• Hipotiroidismo: aumento de colesterol.

• Síndrome de Cushing: aumento de colesterol.

• Síndrome nefrótico: aumento de colesterol.

• Cirrosis biliar primaria (y otra patología de la vía biliar): aumento

de colesterol.

• Obesidad: aumento de triglicéridos y colesterol.

• Alcoholismo: aumento de triglicéridos.

• Inhibidores de la proteasa: aumento de triglicéridos.

En la diabetes mellitus tipo 2, el patrón más común de dislipemia es la

hipertrigliceridemia (por exceso de producción de VLDL), con descenso

del colesterol HDL y con aparición de partículas LDL pequeñas y densas,

más susceptibles a la oxidación y a la glicosilación y, por tanto, más ate-

rogénicas.

En la diabetes mellitus tipo 1, bien controlada (con insulina), los niveles

plasmáticos de lípidos son similares a los de la población general. En si-

tuación de descompensación aguda (cetoacidosis), la insulinopenia oca-

siona un aumento de VLDL y quilomicrones (hipertrigliceridemia), tanto

por aumento de su producción como por una menor actividad de la LPL,

responsable de su aclaramiento. La prioridad en el tratamiento de la dis-

lipemia diabética es el control adecuado de los niveles de LDL). Numero-

sos fármacos producen hiperlipemia como efecto secundario: estróge-

nos, retinoides, glucocorticoides, tiazidas, ciclosporina. Entre ellos, han

adquirido mayor relevancia recientemente los inhibidores de la proteasa

utilizados en el tratamiento de la infección por VIH (HAART), que se han

asociado con un síndrome metabólico caracterizado por hipertrigliceri-

demia, resistencia a la insulina con hiperinsulinemia, lipodistrofi a y re-

distribución de la grasa corporal con acúmulo abdominal y retrocervical

(giba de búfalo) y adelgazamiento de las extremidades y de la cara. Tam-

bién se asocian a necrosis avascular de la cabeza femoral.

RECUERDA

Ante una dislipemia secundaria, se debe actuar, en primer lugar, resolvien-

do la causa desencadenante: abandono del hábito enólico, pérdida de

peso, tratamiento del hipotiroidismo, etc.

Prevención primaria y secundaria en la dislipemia

Los datos epidemiológicos establecen que existe una asociación conti-

nua entre las concentraciones de colesterol total y el riesgo de un even-

to coronario. Esta asociación es cierta tanto para el incremento de co-

lesterol LDL o triglicéridos, como para el descenso de colesterol HDL. En

aquellos pacientes con dislipemia sin enfermedad cardiovascular cono-

cida ni equivalente se deben recomendar medidas higiénico-dietéticas

encaminadas a mejorar el perfi l lipídico y controlar otros factores de

riesgo cardiovascular. El tratamiento con estatinas en prevención pri-

maria ha demostrado disminuir en un 20-30% la incidencia de eventos

cardiovasculares, efecto no demostrado por ningún otro fármaco. En

prevención secundaria, junto con las medidas higienicodietéticas en

pacientes con enfermedad coronaria o equivalente que se encuentren

por encima de los objetivos de control de LDL se debe comenzar inme-

diatamente tratamiento con una estatina. Los pacientes con un síndro-

me coronario agudo deben ser tratados con estatinas a dosis altas. Si un

paciente no tolera las estatinas, debe tratarse con otro fármaco hipoli-

pemiante aunque no existe clara evidencia de benefi cio en reducción

de eventos cardiovasculares.

5.3.3. Tratamiento

no farmacológico de las dislipemias

La primera etapa del tratamiento de todas las hiperlipoproteinemias es

la dieta; si hay sobrepeso, la dieta, además de pobre en grasas saturadas

(animales) (< 7% del aporte calórico total), que deben ser sustituidas por

grasas monoinsaturadas y poliinsaturadas, y pobre en colesterol, debe

ser hipocalórica. Otras medidas dietéticas que han demostrado discretos

descenso de las cifras de colesterol LDL son el consumo de fi bra solu-

ble, esteroles vegetales y proteínas de soja. El consumo de ácidos grasos

omega-3 se asocia con un descenso de las concentraciones de triglicéri-

dos, poseyendo un efecto antiagregante y antiarritmogénico. El segundo

objetivo terapéutico es eliminar los factores agravantes: control metabó-

lico estricto de la diabetes mellitus, control del hipotiroidismo, abstinen-

cia del alcohol, etc. Además, se debe insistir a todos los pacientes en la

suspensión de otros factores de riesgo cardiovascular: HTA, tabaco, reali-

zar ejercicio físico adecuado.

5.3.4. Tratamiento farmacológico

El tratamiento farmacológico debe quedar reservado para los casos en

que no se logra disminuir sufi cientemente las cifras de colesterol y TG,

377

ENDOCRINOLOGÍA 9

tras tres a seis meses de tratamiento no farmacológico intensivo, salvo

en los casos de enfermedad coronaria o equivalente en los que se debe

instaurar un tratamiento farmacológico precoz si el paciente se encuen-

tra fuera de objetivos de LDL. A continuación, se resumen los principales

grupos de tratamiento y su mecanismo de acción:

• Resinas (colestiramina, colestipol). Se unen a los ácidos biliares en

el intestino, bloquean su recirculación enterohepática y disminuyen

su cantidad total. Además, la conversión de colesterol en ácidos bi-

liares se acelera y disminuye el contenido total de colesterol dentro

del hepatocito.

• Estatinas. Son inhibidores de la HMG CoA reductasa, la enzima li-

mitante para la síntesis de colesterol endógeno. Esta disminución de

síntesis estimula el aumento de receptores de LDL, que favorece la

eliminación plasmática de colesterol. La atorvastatina y rosuvastatina

son las más potentes, y además producen disminución concomitante

de los niveles de triglicéridos (sobre todo, la rosuvastatina). La com-

binación de estatinas con fibratos aumenta el riesgo de aparición de

miopatía grave, incluso rabdomiolisis, siendo menos frecuente con

el empleo de pravastatina y fluvastatina, y/o con la combinación con

fenofibrato frente al gemfibrozilo.

• Ezetimiba. Fármaco que inhibe la absorción intestinal de colesterol,

indicado en asociación con estatinas y que no presenta absorción

sistémica. Por el momento, no ha demostrado disminuir la tasa de

eventos cardiovasculares en prevención primaria ni secundaria.

• Fibratos. Estos fármacos actúan mediante la unión a los receptores

nucleares PPAR inhibiendo la producción de VLDL y aumentando

su depuración (de esta manera, disminuyen fundamentalmente los

TG). Sus principales efectos secundarios son gastrointestinales, y au-

mentan la incidencia de colelitiasis. También se asocian con disfun-

ción hepática y muscular al igual que las estatinas.

• Ácido nicotínico (niacina). No se conoce con exactitud el mecanis-

mo de acción de este compuesto. Parece que es un agente antilipo-

lítico, que inhibe la movilización de los ácidos grasos desde el adipo-

cito. Reduce también la síntesis directa de VLDL y es el fármaco que

aumenta la HDL en mayor grado. Como efectos secundarios destacan

el incremento de las cifras de glucemia y ácido úrico, y la aparición de

rubor cutáneo que se puede paliar con la administración previa de

AAS o concomitante de un antagonista del receptor de prostaglan-

dina D2 (laropiprant).

Figura 29. Lugar de accion de los fármacos hipolipemiantes

RECUERDA

El tratamiento farmacológico de elección para la disminución de las cifras

de colesterol-LDL son las estatinas. Los dos fármacos más potentes de esta

familia son la atorvastatina y rosuvastatina, que también producen una

disminución moderada de las cifras de triglicéridos. Por el momento, las

estatinas son los únicos hipolipemiantes que han demostrado disminuir

claramente la tasa de eventos cardiovasculares tanto en prevención prima-

ria como secundaria.

5.3.5. Niveles de intervencion en la dislipemia

Existen unos objetivos globales que se basan en estudios de riesgos de

morbimortalidad. La existencia de otros factores de riesgo debe tenerse

muy en cuenta a la hora de conseguir unos u otros niveles de lípidos en

plasma. Así, en pacientes con elevado riesgo cardiovascular el objetivo de

debe ser LDL menor de 70.

5.4. Obesidad y su tratamiento

5.4.1. Introduccion

La obesidad es la enfermedad metabólica más prevalente en el mundo

occidental y constituye una causa muy importante de morbimortalidad

en los países desarrollados (segunda causa de mortalidad evitable des-

pués del tabaco, especialmente en sus grados extremos).

La morbilidad asociada a obesidad viene determinada por la mayor

asociación con DM, HTA, dislipemia, enfermedad vascular, síndrome de

apnea del sueño, afectación osteoarticular, colelitiasis, hernia de hiato,

aumento de incidencia de determinados cánceres (en varones, colon y

próstata y, en mujeres, mama, vesícula biliar, ovario y útero), alteracio-

nes en la circulación venosa, mayor riesgo de malformaciones en el tubo

neural en los hijos de madres obesas, lesiones cutáneas tipo intértrigo y

acantosis nigricans, hernias inguinales y abdominales, trastornos psiquiá-

tricos (depresión, bulimia…) y anomalías endocrinas (hiperinsulinismo,

cortisoluria elevada por hipersensibilidad del eje hipotálamo-hipófi so-

adrenal, disminución de testosterona por disminución de la amplitud de

los pulsos de LH, disminución de GH, hiperestrogenismo en mujer por la

conversión de androstendiona a estrona en el tejido adiposo periférico,

edad ósea avanzada en el niño, con adelanto puberal secundario).

La distribución de la grasa corporal es importante en el riesgo cardiovas-

cular. Una disposición abdominal del tejido adiposo (obesidad de tipo

androide) incrementa el riesgo cardiovascular a igualdad de IMC tanto

en el varón como en la mujer, incluso en peso normal (mujeres > 88 cm

o varones > 102 cm).

5.4.2. Etiología

La mayoría de los pacientes obesos tienen una obesidad exógena, que

de una forma simplista deriva de un balance energético positivo con un

aumento de la ingesta calórica, acompañada o no de descenso del gasto

energético.

378


La regulación de la ingesta no es del todo bien conocida, aunque se

han identifi cado gran variedad de sustancias que actúan estimulando o

inhibiendo el apetito en el centro hipotalámico. Dichas sustancias son:

triptófano, dopamina, adrenalina, serotonina, noradrenalina, colecisto-

quinina, neurotensina, calcitonina, glucagón, insulina, ghrelina, endorfi -

nas, encefalinas, enterostatina, péptido YY, neuropéptido Y, leptina, CRH

(hormona liberadora de corticotropina) y MSH (hormona estimulante de

los melanocitos). Por otro lado, el gasto energético integra tres conceptos

fundamentales:

• El gasto energético basal es la energía necesaria para mantener la

función y la estructura del individuo. Constituye el 60-70% del gasto

energético total.

• El efecto térmico de los alimentos. Es la energía consumida en los

procesos de aprovechamiento de los nutrientes ingeridos. Se refiere

al 10-15% del gasto energético basal.

• La actividad física, que puede comprometer desde el 0-50% del gasto

energético total.

Sólo una minoría de pacientes obesos presenta obesidad secundaria.

LESIONES

HIPOTALÁMICAS

· Tumor

· Trauma

· Lesión

ENDOCRINOPATÍAS

· Hipercortisolismo

· Hipotiroidismo

· Défi cit de GH

· S. del ovario poliquístico

· Hiperinsulinismo

S. GENÉTICOS

· Prader-Willi

· Laurence-Moon-Bardet-Bield

· Stewart- Morgani

· Down

· Alstrom

· Cohen

· Carpenter

· Pseudohipoparatiroidismo

INDUCIDA

POR FÁRMACOS

· Corticoides

· Hidrazidas

· Fenotiazinas

· Ciproheptadina

Tabla 24. Etiología de la obesidad secundaria

No obstante existen una serie de patologías que producen obesidad se-

cundaria (Tabla 24).

5.4.3. Diagnóstico y clasifi cación

La asociación que existe entre obesidad y dislipemia, y también con la re-

sistencia insulínica e hiperinsulinemia, se debe tener en cuenta al abordar

al paciente obeso.

Se denomina síndrome metabólico a la asociación de varios factores

de riesgo cardiovascular, incluidos la obesidad abdominal, dislipemia,

hipertensión arterial y alteración de la glucosa que pueden coexistir en

un mismo paciente. Existen varias defi niciones del síndrome metabólico

en función del organismo que lo defi na (Tabla 25). En general se defi ne

síndrome metabólico a la asociación de obesidad, hipertrigliceridemia,

HTA, disminución de HDL y alteración de la glucemia basal. Las cifras va-

rían dependiendo de los criterios de una u otra organización (P 2008.68).

No se debe olvidar que la obesidad puede ser una manifestación de otras en-

fermedades endocrinológicas (hipotiroidismo, Cushing, etc.) o formar parte

de síndromes genéticos o congénitos (Prader-Willi, Laurence-Moon-Bardet-

Bield, etc.) que hay que descartar, y si es el caso, tratar adecuadamente.

El índice de masa corporal (IMC) o de Quetelet se defi ne como el cociente

entre el peso en kg por la talla al cuadrado en metros (IMC = Peso (kg)/Ta-

lla2 (m) = kg/m2). El IMC permite dividir la obesidad en grados (Tabla 26).

TIPO SEEDO 2007 OMS 2000

Normal 18,5 - 24,9 18,5 - 24,9

SobrepesoGrado 1:

25 - 26,9

Grado 2:

27 - 29,925 - 29,9

Obesidad grado I 30 - 34,9 30 - 34,9

Obesidad grado II 35 - 39,9 35 - 39,9

Obesidad grado III o grave 40 - 40,9 ≥ 40

Obesidad grado IV o extrema ≥ 50 -----

SEEDO: Sociedad Española para el Estudio de la Diabetes y Obesidad; OMS: Organiza-

ción Mundial de la Salud

Tabla 26. Clasifi cación de la obesidad

ATP-III

Tres criterios de los siguientes:

· Obesidad central (perímetro abdominal ≥ 102 cm en varones y ≥ 88 cm en mujeres).

· Triglicéridos ≥ 150 mg/dl

· HDL (< 40 en varones y < 50 mg/dl en mujeres)

· HTA (PAS ≥ 130 y/o PAD ≥ 85 mmHg, o toma de antihipertensivos)

· Glucemia venosa basal ≥ 100 mg/dl

IDF

Obesidad central (europeos: perímetro abdominal ≥ 94 cm en varones y ≥ 80 cm en mujeres) junto dos o más de los siguientes factores:

· Triglicéridos ≥ 150 mg/dl o tratamiento específi co para los mismos

· HDL (< 40 en varones y < 50 mg/dl en mujeres)

· HTA (PAS ≥ 130 y/o PAD ≥ 85 mmHg, o toma de antihipertensivos)

· Glucemia venosa basal ≥ 100 mg/dl o DM previamente diagnosticada

OMS

Resistencia a la insulina (presencia de DM, IHC, GBA o resistencia a la insulina en estudios de clamp euglucémico) más dos de los siguien-

tes criterios:

· ICC > 0,9 en varones o 0,8 en mujeres o IMC > 30 kg/m2

· TG ≥ 150 mg/dl o HDL < 35 mg/dl en el varón o 40 mg/dl en la mujer

· PA ≥ 140/90 mmHg

· Microalbuminuria ≥ 20 μg/min o cociente albúmina/creatinina ≥ 30 mg/g

ATP-III, Adult Treatment Panel III; IDF, Federación Internacional de Diabetes, OMS, Organización Mundial de la Salud; ICC índice cintura-cadera; IHC, intolerancia a hidratos de carbo-

no; GBA, glucemia basal alterada.

Tabla 25. Defi nición del síndrome metabólico

379

ENDOCRINOLOGÍA 9

5.4.4. Tratamiento

La pérdida de peso intencionada mediante la implementación de trata-

mientos dirigidos a este fi n ha demostrado disminuir las cifras de pre-

sión arterial en pacientes hipertensos, disminuir la incidencia de diabe-

tes mellitus en pacientes de riesgo, mejorar el perfi l lipídico, disminuir la

resistencia a la insulina, disminuir el estado proinfl amatorio asociado a

la obesidad y mejorar la función endotelial de los pacientes obesos, así

como disminuir la mortalidad cardiovascular y por neoplasias malignas.

Por ello, es una obligación del médico incentivar la pérdida de peso y los

hábitos de vida saludables en los pacientes con factores de riesgo cardio-

vascular conocidos o enfermedad cardiovascular, así como en las perso-

nas libres de enfermedad desde edades tempranas de la vida.

Medidas generales

La obesidad es una enfermedad crónica que precisa de una asistencia

prolongada. Puede llegar a ser necesario el tratamiento psicológico ade-

cuado del paciente. Es preciso valorar otros factores de riesgo cardiovas-

cular, en cuyo caso el tratamiento debe ser más agresivo. Inicialmente,

hay que modifi car la actitud del paciente y el estilo de vida que ha pro-

piciado la obesidad. No olvidar descartar enfermedades orgánicas o ge-

néticas a las que se asocia obesidad, así como rasgos psicopatológicos

(ansiedad, depresión) que pueden infl uir en la perpetuidad de la misma.

Dieta y ejercicio

La dieta debe ser hipocalórica y aceptada por el paciente, y es insus-

tituible en el tratamiento. Dietas con una restricción calórica superior

a 500 kcal de los requerimientos energéticos calculados, son sufi cien-

tes para conseguir una disminución ponderal de aproximadamente un

0,5-1 kg/semana, con un objetivo inicial de pérdida de peso entre el

5-10% del peso previo al tratamiento. Aunque generalmente se reco-

miendan dietas equilibradas, diferentes ensayos clínicos han demostra-

do como la importancia de la distribución de macronutrientes no es

lo fundamental sino la reducción del aporte calórico. No obstante, el

mantenimiento del hábito dietético a largo plazo es básico para que

no existan rebotes ponderales, lo que parece más fácil de alcanzar con

dietas equilibradas tipo mediterránea. Es más, la dieta mediterránea ha

demostrado benefi cios cardiovasculares adicionales más allá del con-

tenido calórico de la misma, por lo que es la más recomendada en la

actualidad. En todo caso, siempre debe individualizarse el tratamiento.

Si se optan por dietas pobres en hidratos de carbono, se debe insistir en

que la elección de grasas y proteínas sea saludable, y vigilar la función

renal y perfi l lipídico del paciente. El ejercicio físico moderado y adapta-

do a las cualidades del paciente es benefi cioso no sólo porque aumen-

ta la pérdida de grasa corporal, sino por sus benefi cios sobre múltiples

órganos y sistemas (cardiovascular, osteoarticular, respiratorio, etc.) y

porque aumenta la esperanza de vida. Se recomienda ejercicio aeróbico

moderado diario y ejercicios de resistencia tres veces a la semana. Final-

mente, el tratamiento psicológico-conductual de los pacientes obesos

que modifi que su estilo de vida hacia hábitos saludables es otra de las

piedras angulares del tratamiento.

Tratamiento farmacológico

Puede ser necesario en bastantes pacientes, no sólo el tratamiento para

las dislipemias (ya comentado) y otros factores de riesgo asociados, sino

de la obesidad misma.

Dentro de los fármacos existen distintos grupos. En la actualidad se dis-

pone de:

• Inhibidores de la absorción (orlistat): se trata de un inhibidor de las

lipasas intestinales, con lo que actúa disminuyendo la absorción de

las grasas ingeridas con la dieta, en concreto aproximadamente un

30%. Es eficaz en la pérdida de peso, pues el fármaco junto a la dieta

consigue una disminución mayor de peso que la dieta más placebo.

Su efecto adverso fundamental es la diarrea por esteatorrea, a veces

produciendo el abandono terapéutico. Se ha observado disminución

de la absorción de vitaminas liposolubles; la vitamina D es la más fre-

cuentemente alterada. Es el único fármaco aprobado actualmente en

España para el tratamiento de la obesidad.

• Anorexígenos. Se han retirado del mercado.

• Fármacos sin indicación para el tratamiento de la obesidad pero

que han demostrado efecto en la pérdida ponderal:

- Antidepresivos: fl uoxetina y sertralina. Fundamentalmente,

la fl uoxetina se ha asociado a pérdida de peso a corto plazo a

dosis superiores a las utilizadas en el tratamiento antidepresivo

aunque con recuperación de la pérdida de peso tras seis meses

de tratamiento. Útiles cuando los pacientes tienen conductas bu-

límicas o sufren depresión asociadas a obesidad.

- Bupropión: antidepresivo que cuenta con indicación para el tra-

tamiento del hábito tabáquico que previene la ganancia de peso

asociada a la suspensión del mismo.

- Antiepilépticos: topiramato y zonisamida. No recomendado

su empleo para la pérdida de peso, si bien en casos en que deben

prescribirse por motivos psiquiátricos a pacientes obesos, son de

elección frente a otros psicofármacos que pueden incrementar

el peso.

- Antidiabéticos orales: metformina. Efecto anorexígeno leve, dis-

minuye el peso en pacientes diabéticos con insulinorresistencia.

- Agonistas del receptor de GLP-1: exenatida y liraglutida. Pér-

dida de peso asociada a enlentecimiento de vaciamiento gástri-

co y náuseas, así como probablemente a una acción directa a ni-

vel central sobre el centro de la saciedad. Fármacos actualmente

aprobados para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 en

pacientes con obesidad. No autorizado para tratar la obesidad si

no asocia diabetes.

• Fibra dietética: la fibra saciante puede utilizarse para disminuir el

hambre, ingiriéndola minutos antes de las comidas. También puede

ser necesario administrar fibra para evitar el estreñimiento. No existe

evidencia de la eficacia de ningún otro suplemento dietético sobre la

pérdida de peso.


Como último recurso se puede llevar a cabo cirugía bariátrica. Existen múl-

tiples técnicas quirúrgicas que, de forma didáctica, se puede dividir en:

• Restrictivas puras. Producen pérdida de peso al disminuir la capaci-

dad del reservorio gástrico.

- El balón intragástrico no es un tipo de cirugía bariátrica, pero

constituye una técnica endoscópica restrictiva, que suele em-

plearse como puente a una cirugía más defi nitiva en los obesos

mórbidos con gran riesgo quirúrgico que precisen una pérdida

de peso inicial para disminuir dicho riesgo. La pérdida de peso

con el balón intragástrico suele ser transitoria y no existe eviden-

cia de su efi cacia en la pérdida de peso a medio y largo plazo en

el resto de pacientes.

• Malabsortivas puras. Producen pérdida de peso al disminuir la ca-

pacidad de absorción de nutrientes, al acortar la longitud del intesti-

no delgado funcional.

380


• Mixtas o restrictivas parcialmente malabsortivas. Cuentan con un

componente malabsortivo y restrictivo.

- El bypass gástrico con “Y” de Roux fundamentalmente por vía

laparoscópica, es de gran efi cacia y con muchos menos riesgos

y complicaciones que las técnicas malabsortivas. Se considera la

técnica de referencia con la que se comparan las demás y es la

técnica más empleada en la actualidad.

Antes de someter al paciente a una de las distintas intervenciones qui-

rúrgicas, se debe informar de las posibles complicaciones que pueden

ocurrir tanto en el preoperatorio temprano como en fases más tardías.

En ambos periodos, la aparición de vómitos es la complicación más fre-

cuente, debiendo instruir al paciente acerca de la dieta que debe tomar

de por vida, tanto en su composición como en el volumen. Estas com-

plicaciones pueden mermar gravemente la calidad de vida del paciente,

debiendo estar seguros de la aceptación de dicha posibilidad antes de

la cirugía.

6. Trastornos del metabolismo

de las purinas

6.1. Hiperuricemia y gota

El ácido úrico es el producto de la degradación de las purinas (P 2007.3).

Los uratos son la forma ionizada del ácido úrico y predominan en plas-

ma, líquido extracelular y líquido sinovial. Se denomina hiperuricemia a

la concentración de acido úrico en plasma a partir de la que éste se satura

y, por tanto, puede precipitar en los tejidos, esto ocurre a partir de con-

centraciones de 6,8 mg/dl.

El urato únicamente se sintetiza en tejidos que contienen xantina oxida-

sa, sobre todo, hígado e intestino delgado. La mayor parte del urato se

elimina por los riñones (entre el 60-75%) y gran parte del resto lo hace

en el intestino.

Los niveles séricos de ácido úrico se mantienen muy bajos antes de la pu-

bertad. Posteriormente, en los varones, aumentan progresivamente, y en las

mujeres ascienden después de la menopausia, pero sin alcanzar los niveles de

los varones. Esto puede explicarse por el efecto uricosúrico de los estrógenos.

6.1.1. Causas de hiperuricemia (Tabla 28)

• Síntesis de urato aumentada (representa el 10% de las causas de

hiperuricemia):

- Hiperuricemia por aumento del catabolismo de purinas. Se

observa en cualquier situación en la que haya un aumento de

recambio celular: las enfermedades mieloproliferativas y linfo-

proliferativas, mieloma y otros tumores, sobre todo si se tratan

con quimioterapia, por la gran destrucción celular que se deri-

va, asimismo puede observarse en la hemólisis, policitemia vera,

psoriasis extensa o enfermedad de Paget.

AUMENTO DE SÍNTESIS (10%) DISMINUCIÓN EXCRECIÓN (90%)

· Recambio celular aumentado - (Enfermedades

mieloproliferativas o linfoproliferativas, hemólisis, rabdomiólisis, etc.)

- Paget, psoriasis extensos

· Alteraciones enzimáticas - Défi cit HGPRT (Lesch-Nyham-

Kelly Seegmiller) - Aumento actividad PRPP

sintética

· Insufi ciencia renal · Enfermedad renal poliquística · Diabetes insípida · Acidosis (láctica, cetoacidosis) · Sarcoidosis,

hipotiroidismo hiper-PTH, saturnismo

· Ejercicio, obesidad · Glucogenosis III, V, VII

Fármacos: salicilatos (< 2 g/día), diuréticos, etambutol, pirazi-namida, ciclosporina A, ácido nicotínico, levodopa

MECANISMO COMBINADO

· Défi cit glucosa-6-fosfatasa · Défi cit fructosa -1 fosfato-aldolasa · Alcohol · Shock

Tabla 28. Etiología de la hiperuricemia

FASE COMPLICACIÓN MANEJO

FASE 1

1-6 semanas

posQx

· Sangrado, dehiscencias, perforación, obstrucción, infección herida

· TEP, IAM, infección respiratoria

· Quirúrgico

· Médico específi co

FASE 2

7-12 semanas

· Vómitos persistentes (a diario):

- Estenosis del estoma

- Úlceras marginales de la anastomosis

- Intolerancias alimentarias, mala técnica de alimentación

· Síndrome de Dumping

· Diarrea

- Esteatorrea

- Sobrecrecimiento bacteriano

· Realizar estudio baritado

· Dilatación endoscópica. Tratamiento Qx

· IBP, sucralfato, vagotomía

· Consejo dietético

· Evitar comidas ricas en H.C. simples

· Análogos de somatostatina si rebelde

· Disminuir el contenido graso de las comidas

· Si se confi rma con test específi co: antibióticos

FASE 3

>12 semanas

· Défi cit nutricionales y alteraciones metabólicas

· Litiasis renal por hiperoxaluria

· Colelitiasis

· Obstrucción intestinal por bridas y hernias internas

· Refl ujo y esofagitis

· Tratamiento médico

· Disminuir la grasa de la dieta para disminuir la esteatorrea

· Evitar alimentos con gran cantidad de oxalato: té, refrescos de

cola, algunas verduras

· Profi laxis con ácido ursodeoxicólico o colecistectomía

simultánea a la Qx. bariátrica

· Quirúrgico

· Antiácidos, IBP, Qx

TEP: tromboembolismo pulmonar, IAM: infarto agudo de miocardio, IBP: inhibidores bomba protones, Qx: cirugía

Tabla 27. Complicaciones de la cirugía bariátrica

381

ENDOCRINOLOGÍA 9

La dieta, aunque es también una fuente de purinas que se pue-

den metabolizar a ácido úrico, tiene mucha menor importancia.

De hecho, la restricción estricta de la ingesta de purinas reduce

la concentración plasmática media de urato en solo 1 mg/dl, y la

eliminación urinaria de ácido úrico en 200 mg/día.

Cuando se ingieren alimentos con alto contenido en ácidos nu-

cleicos (riñones, hígado, etc.), se incrementa de forma significati-

va la concentración urinaria de urato.

- Defectos hereditarios enzimáticos.

• Excreción disminuida de ácido úrico (representa el 90% de las cau-

sas de hiperuricemia). El ácido úrico realiza varias “entradas y salidas”

a lo largo de su recorrido por la nefrona. El 10% del urato fi ltrado por el

glomérulo se excreta por la orina en forma de ácido úrico. Tras la fi ltra-

ción inicial, prácticamente todo el urato se reabsorbe. Permaneciendo

todavía en el túbulo proximal, se secreta aproximadamente el 50%,


Las manifestaciones clínicas podrían seguir una secuencia que compren-

dería la progresión desde hiperuricemia asintomática, artritis gotosa agu-

da, gota intercrítica y gota crónica con formación de tofos. La nefrolitiasis

puede aparecer antes o después del primer ataque de artritis gotosa.

La prevalencia de hiperurice-

mia oscila entre el 2 y 13,2%,

mientras que la prevalencia de

gota varía entre el 1,3 y el 3,7%

de la población general. Cuanto

mayor es la concentración plas-

mática de urato, mayores son las

probabilidades de padecer gota.

Sin embargo, se debe tener en

cuenta que sólo el 10% de los

pacientes con hiperuricemia de-

sarrollarán manifestaciones clíni-

cas (Figura 30).

6.1.3. Hiperuricemia asintomática

Se denomina hiperuricemia asintomática a la presencia de cifras elevadas de

uricemia sin asociarse a ninguna manifestación clínica derivada del depósito

de ácido úrico en los tejidos. El 90% de los pacientes con hiperuricemia asin-

tomática nunca llegarán a presentar manifestaciones clínicas, por ello, en la

mayoría de estos casos no está indicado el tratamiento de estos pacientes.

6.1.4. Artritis gotosa

Característicamente la gota empieza a manifestarse clínicamente como

episodios de monoartritis aguda de repetición, aunque a menudo se ven

implicadas otras estructuras sinoviales, como las bursas. Las articulaciones

más afectadas son las periféricas de las extremidades inferiores, y de ellas, la

que lo hace más típica y frecuentemente es la primera metatarsofalángica.

En los episodios, los signos infl amatorios son muy intensos (tumefacción,

Figura 30. Lugar de accion

de los farmacos hipolipemiantes

aumento de temperatura, eritema y dolor), e incluso puede asociarse febrí-

cula. La duración del cuadro es de unos días, remitiendo aún sin tratamiento

(que acelera esta remisión y disminuye los síntomas). La piel sobre la zona

afectada puede descamarse a medida que se resuelve el episodio.

El mecanismo por el que se produce la artritis gotosa aguda es la inte-

racción entre los cristales de urato y los leucocitos polimorfonucleares,

y comprende la activación de mecanismos infl amatorios humorales y

celulares.

A menudo, en los ataques se pueden identifi car situaciones desencade-

nantes, como los traumatismos, infecciones, hospitalización, cirugía, ayu-

no, disminución de peso, hiperalimentación, comidas copiosas, alcohol

y medicamentos. Los cambios bruscos en la uricemia, tanto los ascensos

como los descensos (p. ej., el inicio del tratamiento con fármacos que mo-

difi can las uricemia) asimismo, pueden precipitar crisis agudas.

Tras el primer ataque de gota, lo habitual es que se produzca alguna re-

currencia en un tiempo que es variable. El 75% sufre una segunda crisis

en los dos años siguientes, aunque este intervalo puede ser de hasta 40

años. No obstante, aunque menos frecuente, existen casos de un único

episodio de gota sin afectación posterior.

El diagnóstico de artritis gotosa aguda únicamente se puede realizar

identifi cando cristales de ácido úrico en el líquido sinovial de la articu-

lación afectada.

6.1.5. Gota intercrítica

Se denomina así a los periodos asintomáticos entre los episodios de ar-

tritis aguda.

Figura 31. Tratamiento de la hiperuricemia

6.1.6. Gota tofácea crónica

Con el tiempo, si no hay tratamiento, se puede desarrollar la gota to-

fácea crónica. Los tofos son granulomas que se forman alrededor de

cristales de urato monosódico y tienen gran capacidad erosiva en los

382


huesos afectados. Sus localizaciones más características son la prime-

ra articulación metatarsofalángica, las articulaciones de manos, sobre

tendones como el aquíleo y en superfi cies cutáneas como el codo o

pabellones auriculares.

La alteración radiológica típica que se aprecia en la gota es una erosión

ósea, que puede ser intraarticular, paraarticular o a distancia de la articu-

lación. Las erosiones suelen ser redondeadas y con un borde bien defi ni-

do (“en sacabocados”) y están rodeadas de un borde esclerótico. Puede

existir un margen o labio sobresaliente.

Igualmente, la hiperuricemia puede ocasionar diversos trastornos renales

como los que se exponen a continuación:

• Nefrolitiasis. Las personas con hiperuricemia presentan litiasis con

frecuencia. Cuando los ataques de gota y la nefrolitiasis se produ-

cen en un mismo paciente, el orden de aparición no es constante (la

nefrolitiasis puede preceder a la instauración de la artritis gotosa en

el 40% de los pacientes). El ambiente sobresaturado de cristales de

urato no sólo favorece la formación de litiasis úrica; estos cristales

pueden formar el núcleo sobre el que se depositan sales de calcio,

formando cálculos de oxalato o fosfato cálcico (de todas formas, mu-

cho menos frecuentes que los de ácido úrico).

• Nefropatía por urato. Es un tipo de nefropatía intersticial causada

por el depósito de este material, con desarrollo de una reacción in-

flamatoria con células gigantes. Se produce en fases avanzadas de la

enfermedad, y no puede diagnosticarse en ausencia de artritis goto-

sa. El espectro de afectación clínica es muy variable, ya que va desde

casos asintomáticos, hasta el desarrollo de proteinuria, hipertensión

e insuficiencia renal. Actualmente, gracias al uso de fármacos en fases

menos avanzadas de la enfermedad, es mucho menos frecuente.

• Nefropatía por ácido úrico. Se presenta en situaciones de producción

intensa y aguda de ácido úrico (p. ej., quimioterapia). El urato se de-

posita en los túbulos distales y colectores, produciendo insuficiencia

renal aguda. Si se diagnostica de forma precoz, puede ser reversible.

En la mayor parte de los casos de insuficiencia renal aguda oligúrica,

el contenido de ácido úrico en la orina es normal o está reducido, y

el índice ácido úrico/creatinina es menor de 1. En la nefropatía aguda

por ácido úrico, el índice ácido úrico/creatinina también es mayor de 1.

6.1.7. Tratamiento

• Hiperuricemia asintomática. Actualmente no está indicado el tra-

tamiento de la hiperuricemia asintomática, pues la mayoría de los

sujetos con hiperuricemia nunca desarrollan gota.

• Artritis gotosa aguda. El tratamiento adecuado de esta alteración

requiere un diagnóstico preciso. El diagnóstico definitivo requiere la

aspiración de la articulación o del tejido articular afectado y la de-

mostración de cristales de urato monosódico intracelulares en los

leucocitos polimorfonucleares del líquido sinovial o en los agregados

tofáceos. Una vez confirmado el diagnóstico de artritis gotosa, el tra-

tamiento se puede realizar con:

- Reposo de la articulación.

- Antiinfl amatorios no esteroideos (AINE). Se toleran mejor que

la colchicina, por lo que en la actualidad se eligen en la mayoría

de los pacientes, mostrando una efi cacia similar entre los distin-

tos AINE utilizados.

El tratamiento es más efi caz cuanto más precozmente se inicie,

y se mantiene durante tres o cuatro días después de la desapa-

rición de los signos de infl amación. Están contraindicados en

pacientes con enfermedad péptica activa y se deben utilizar con

precaución en pacientes con insufi ciencia cardíaca. Pueden pro-

ducir hiperpotasemia e insufi ciencia renal.

- Colchicina. Inhibe la liberación del factor quimiotáctico leuco-

citario inducido por cristales. Su efi cacia se ve limitada por el he-

cho de que las dosis necesarias como monoterapia se asocian a

efectos secundarios gastrointestinales frecuentes (diarrea, dolor

abdominal), aunque puede presentarse en algunos casos toxici-

dad grave hematológica, renal o hepática. Por ello, se utiliza a do-

sis intermedias (0,5-1 mg cada 8 horas) que son mejor toleradas,

asociada a AINE para optimizar la respuesta.

- Glucocorticoides. Se ha recomendado la inyección intraarticular

de glucocorticoides en pacientes con gota aguda con diagnósti-

co confi rmado que no pueden tomar medicación oral, cuando la

colchicina o los AINE están contraindicados o en los casos resis-

tentes. En caso de no poder utilizar la vía intraarticular, se pueden

emplear por vía oral o parenteral.

Tan importante como llevar a cabo estas medidas es evitar modificar

los niveles plasmáticos de ácido úrico, durante el episodio agudo por

lo que el tratamiento hipouricemiante o uricosúrico no debe iniciar-

se, ni modificar la dosis si ya se estaba realizando durante el periodo

sintomático (P 2008.63).

• Gota intercrítica y crónica. Debe tratarse la hiperuricemia en todos

los pacientes con artritis aguda recidivante, los que han presentado

artritis gotosa y nefrolitiasis y los que padecen artropatía crónica to-

fácea. Los niveles de uricemia pueden reducirse por dos mecanismos

diferentes: disminución de la síntesis de ácido úrico (alopurinol) o au-

mento de su eliminación renal (uricosúrico).

Antes de iniciar el tratamiento con agentes reductores de los ura-

tos, el paciente no debe presentar signo alguno de inflamación

y debe haber comenzado a tomar colchicina como profilaxis. El

descenso brusco del urato plasmático, como consecuencia del

inicio del tratamiento con alopurinol o agentes uricosúricos, pue-

de prolongar o precipitar un ataque agudo. El papel de la dieta es

limitado. Sin embargo, el consejo dietético es importante para el

control completo del paciente y se dirige contra los factores de

riesgo cardiovascular, como obesidad, hiperlipidemia, diabetes

mellitus, hipertensión y consumo de alcohol. Para el tratamiento

se dispone de:

- Alopurinol. Está indicado en pacientes normosecretores (excre-

ción renal mayor de 800 mg/24 h con dieta normal y mayor de

600 mg/24 h con dieta sin purinas) en aquéllos en los que esté

contraindicado el uso de uricosúricos (antecedentes de nefroli-

tiasis o deterioro de la función renal). También está indicado en

pacientes con gota tofácea crónica.

Los efectos colaterales más frecuentes son: erupción cutánea,

malestar digestivo, diarrea y cefaleas. Los efectos adversos graves

comprenden: alopecia, fiebre, linfadenopatías, supresión de la

médula ósea, toxicidad hepática, nefritis intersticial, insuficiencia

renal, vasculitis por hipersensibilidad y muerte. Esta toxicidad es

excepcional, pero aparece con más frecuencia en pacientes con

insuficiencia renal o tratamiento con diuréticos tiazídicos.

Es conveniente tener en cuenta las posibles interacciones farma-

cológicas con el alopurinol. Dado que la 6-mercaptopurina y la

azatioprina se inactivan por la xantina oxidasa, el alopurinol pro-

longa la vida media de ambos agentes y potencia sus efectos te-

rapéuticos y tóxicos. Asimismo, potencia la toxicidad de la ciclo-

fosfamida. Si se utiliza asociado con la ampicilina y amoxicilina,

383

ENDOCRINOLOGÍA 9

puede llegar a ocasionar erupciones cutáneas con una frecuencia

tres veces mayor a la habitual.

- Uricosúricos. Están indicados en hiperuricemia atribuible a un

descenso de la excreción de ácido úrico con función renal satis-

factoria y ausencia de antecedentes de nefrolitiasis. Los uricosú-

ricos son efi caces en el 70-80% de los pacientes. Los salicilatos

bloquean la acción uricosúrica de estos agentes, probablemente

por inhibición de la secreción de urato.

Los agentes uricosúricos pierden efi cacia a medida que se reduce

el aclaramiento de creatinina y son inefi caces cuando la fi ltración

glomerular desciende por debajo de 30 ml/min.

Los agentes uricosúricos más utilizados son el probenecid y la

sulfi npirazona.

Al favorecer la excreción de ácido úrico, los agentes uricosúri-

cos pueden desencadenar la aparición de nefrolitiasis. Esta rara

complicación se puede evitar si se inicia el tratamiento con dosis

bajas, forzando la hidratación y alcalinizando la orina. Los princi-

pales efectos colaterales son hipersensibilidad, erupción cutánea

y molestias digestivas.

Es poco habitual la toxicidad grave, pero puede aparecer necrosis

hepática y síndrome nefrótico. Se puede plantear el tratamiento

combinado con alopurinol y uricosúricos en pacientes normose-

cretores o hiposecretores con gota tofácea grave, y en los que

tienen respuesta insufi ciente a monoterapia. Una vez que se ins-

taura el tratamiento, es de por vida, manteniéndose dosis bajas

de colchicina durante los primeros 6-12 meses.

• Nefrolitiasis. El tratamiento hipouricemiante es recomendable en

pacientes con artritis gotosa y nefrolitiasis.

Se aconseja la ingestión de agua suficiente para crear un volumen de

orina al día mayor de dos litros, alcalinizar la orina con bicarbonato

sódico o acetazolamida para aumentar la solubilidad del ácido úrico

y administrar alopurinol para disminuir la uricemia. Una alternativa al

alopurinol en el tratamiento de los cálculos de ácido úrico, o mezcla

de ácido úrico y calcio, es el citrato potásico por vía oral.

• Nefropatía por ácido úrico. La hidratación intravenosa intensa y la

furosemida diluyen el ácido úrico en los túbulos y aumentan el flujo

de orina minimizando las posibilidades de que el soluto precipite. La

administración de acetazolamida y de bicarbonato sódico vía oral in-

crementa la alcalinidad de la orina y disminuye las posibilidades de

que ácido úrico precipite. Además, se debe administrar alopurinol de

forma temporal para bloquear la síntesis de ácido úrico. La rasburica-

sa (urato oxidasa) sería una alternativa al alopurinol.

7. Trastornos del metabolismo

del calcio

7.1. Hipercalcemia

7.1.1. Etiología

El diagnóstico diferencial de la hipercalcemia incluye un considerable

número de etiologías (Tabla 29). Las causas más comunes son el hiper-

paratiroidismo primario (causa más frecuente en el paciente ambulato-

rio) (P 2002.89) y las enfermedades malignas (causa más frecuente en el

paciente hospitalizado y secundaria en general), que explican el 90% de

los casos.

EXCESO DE PTH

· Hiperparatiroidismo primario por

adenoma, carcinoma o hiperplasia

· Tratamiento con litio

· Hipercalcemia hipocalciúrica familiar

EXCESO DE

VITAMINA D

· Intoxicación vit. D

· Enfermedades granulomatosas

· Sd. de Williams (hipercalcemia de la infancia)

TUMORES

· Osteólisis: mama, mieloma, etc.

· Paraneoplásica por PTH.P: epidermoides, renal

· Paraneoplásica por vit. D: linfomas

AUMENTO DEL

RECAMBIO ÓSEO

· Hipertiroidismo

· Exceso de vitamina A

· Tiacidas

· Inmovilización prolongada

EN LA IRC · HiperPTH secundario grave

· Intoxicación por aluminio

Tabla 29. Causas de la hipercalcemia

RECUERDA

El litio puede producir distintas patologías endocrinológicas como la dia-

betes insípida nefrogénica, bocio con o sin hipotiroidismo e hipercalcemia

por secreción de PTH.

RECUERDA

La causa más frecuente de hipercalcemia en la población general es el hi-

perparatiroidismo primario por adenoma de paratiroides, y en el paciente

hospitalizado las neoplasias malignas.

7.1.2. Clínica

La hipercalcemia, independientemente de su causa, produce cansancio,

depresión, confusión mental, anorexia, náuseas y vómitos, estreñimiento,

hipotonía, letargia, defectos reversibles del túbulo renal, diabetes insípi-

da nefrogénica, alteraciones electrocardiográfi cas (acortamiento QT) y a

veces, arritmias cardíacas. La hipercalcemia persistente, asociada a nive-

les normales o altos de fosfatos, puede producir calcifi cación en vasos,

articulaciones, córnea, riñón, etc. Suele existir hipercalcemia sintomática

con niveles de calcio entre 11,5 y 12,5 mg/dl, la hipercalcemia grave (> 15

mg/dl) constituye una urgencia médica. A continuación, se desarrollarán

algunas de las causas más frecuentes de hipercalcemia.

7.1.3. Hiperparatiroidismo primario

Etiología

El hiperparatiroidismo primario (HPP) es la causa más frecuente de hiper-

calcemia. La incidencia en la población general es aproximadamente de

0,05-0,1% y se desarrolla cuatro veces más en mujeres que en hombres.

Está causado por un adenoma paratiroideo único o múltiple, en un 85%

de los casos, mientras que la hiperplasia se encuentra en un 15% de los

casos, y el carcinoma de paratiroides en < 1%. Ambas formas de enferme-

dad pueden aparecer de forma esporádica o como trastornos familiares:

384


MEN 1, MEN 2A, hiperparatiroidismo familiar y síndrome de tumor man-

dibular.

Clínica

La mayoría de los casos diagnosticados en la actualidad son asintomá-

ticos, descubriéndose la hipercalcemia como una observación mera-

mente fortuita. Existe HTA en el 50-70% de los pacientes. Es más fre-

cuente la úlcera péptica y la gastritis. Puede existir pancreatitis aguda

y colelitiasis. Otras manifestaciones son: cefalea, astenia, depresión,

anemia, queratopatía en banda, estreñimiento, debilidad muscular

proximal, poliuria, gota, condrocalcinosis, osteoporosis, incremento

del riesgo cardiovascular. Pero los dos grupos más representativos de

manifestaciones son:

• Enfermedad ósea. La forma más grave (osteítis fibrosa quística) se

caracteriza por la aparición de quistes óseos en los huesos largos

o “tumores pardos” (acúmulos de osteoclastos gigantes multinu-

cleares).

Otros cambios son: osteopenia, que puede ser generalizada o cir-

cunscrita (cráneo en sal y pimienta), y fenómenos de resorción

subperióstica (zona radial de la falange media de los dedos de la

mano) o global (clavícula). La afectación ósea puede ser silente o pro-

ducir dolor local e incluso fracturas patológicas.

• Afectación renal. Puede existir nefrolitiasis (cálculos de oxalato y

fosfato cálcico) y nefrocalcinosis (por depósitos de cristales cálcicos

que a largo plazo puede producir insuficiencia renal y trastornos de

la concentración urinaria).

Característicamente, la enfermedad ósea y la enfermedad renal pro-

ducidas por el HPP no se dan a la vez. Los pacientes del primer gru-

po tienden a presentar tumores mayores y niveles de PTH más altos,

mientras que los pacientes con nefrolitiasis suelen tener adenomas

más pequeños, menores niveles de PTH y una duración más larga de

la enfermedad.

RECUERDA

En la actualidad la mayoría de los hiperparatiroidismos primarios se diag-

nostican antes de que comiencen a producir sintomatología, como hiper-

calcemia en una analítica rutinaria.

Figura 33. Nefrocalcinosis en hiperparatiroidismo primario

Diagnóstico

• Diagnóstico bioquímico:

- La hipercalcemia está presente en casi todos los pacientes. En el

HPP normocalcémico, la determinación de calcio iónico puede

resultar muy útil.

- Hipofosfatemia, que no es universal, sobre todo si hay deterioro

de la función renal.

- Niveles elevados de PTH (análisis sensible, PTH intacta o inmuno-

rreactiva) en más del 90% de los pacientes. Una minoría pueden

tenerla en el límite alto de la normalidad o inapropiadamente

normal, pero nunca baja ni suprimida, lo que descartaría esta

patología.

- Acidosis metabólica (eliminación de bicarbonato).

- La 1,25-OH2-vitamina D suele estar normal o elevada mientras

que las concentraciones de 25-OH-vitamina D pueden estar nor-

males aunque frecuentemente se encuentran disminuidas.

- En orina: hipercalciuria, disminución de la reabsorción tubular de

fosfatos, AMPc urinario aumentado.

Figura 32. Lesiones óseas en el hiperparatiroidismo primario

385

ENDOCRINOLOGÍA 9

• Diagnóstico de localización. No es obligada la realización de una

prueba de localización preoperatoria, ya que la exploración quirúrgi-

ca por un cirujano experto es la mejor opción. Sin embargo, la loca-

lización previa permite la realización de cirugía mínimamente inva-

siva, con reducción del tiempo quirúrgico, y más recientemente, el

abordaje unilateral con anestesia local.

- Ecografía cervical y gammagrafía con Tc-sestamibi: en la ac-

tualidad, la combinación de ambas técnicas ofrece la mayor ren-

tabilidad diagnóstica.

- Otras técnicas, como la TC o RM o arteriografía cervical con cate-

terismo venoso selectivo se reservan para la localización de ade-

nomas en pacientes ya intervenidos con recidiva o persistencia

de enfermedad.

- Localización intraoperatoria: introducción de sondas con

isótopos radiactivos intraoperatoriamente, ecografía intraopera-

toria o la determinación intraoperatoria de PTH para constatar la

resección con éxito son otras opciones en esta patología.

Tratamiento (Figura 34)

• Tratamiento médico. Si la hipercalcemia es grave y sintomática, es

necesario reducir el nivel de calcio rápidamente (véase el Apartado

Tratamiento médico de la hipercalcemia). Si, como ocurre en la mayo-

ría de los pacientes, la hipercalcemia no es sintomática, es suficiente

con una hidratación eficaz para reducir los niveles de calcio por deba-

jo de 11,5 mg/dl. Habitualmente, el problema consiste en decidir si el

paciente con HPP requiere o no la intervención quirúrgica.

En los pacientes de más de 50 años asintomáticos que no desean

ser operados, con mínima elevación del calcio, y con función renal

y masa ósea prácticamente normales, puede estar justificada la vigi-

lancia (deben ser controlados periódicamente, sobre todo, función

renal y masa ósea). Dentro de este grupo de edad, en las mujeres

menopáusicas, la administración de estrógenos, moduladores selec-

tivos del receptor estrogénico (raloxifeno) o bifosfonatos mejoran la

densidad mineral ósea, y en el caso de los estrógenos y bifosfonatos

disminuyen el riesgo de fracturas. Todos ellos presentan un escaso o

nulo efecto sobre los niveles de calcio y PTH.

Figura 34. Diagnóstico del hiperparatiroidismo primario

• En el caso de que el principal problema terapéutico sea la hipercalce-

mia los pacientes sin indicación quirúrgica por comorbilidades acom-

pañantes, o bien aquéllos que rehúsen la cirugía pueden ser tratados

con un calcimimético (cinacalcet) que incrementa la afinidad del cal-

cio circulante por su receptor produciendo un descenso significativo

de los niveles de calcio y PTH, sin que se haya constatado hasta el

momento efecto sobre la mineralización ósea ni excreción renal de

calcio. Otra de las indicaciones de los calcimiméticos es el tratamien-

to de la hipercalcemia refractaria del carcinoma paratiroideo. Sus

principales efectos secundarios son las molestias gastrointestinales

y la hipocalcemia.

• Tratamiento quirúrgico. La cirugía es el único tratamiento curativo

del HPP. Las indicaciones se recogen en la Tabla 30. Si existe adenoma

paratiroideo, se extirpa la glándula adenomatosa. En la hiperplasia, el

tratamiento quirúrgico es más problemático y existen varias tenden-

cias de abordaje (paratiroidectomía total con implante en los mús-

culos del antebrazo o esternocleidomastoideo, paratiroidectomía

subtotal).

· Menores de 50 años

· Edad ≥ de 50 años con al menos uno de los siguientes criterios:

- Calcio sérico > 1 mg/dl por encima del límite superior de la

normalidad

- Aclaramiento de creatinina disminuido (< 60 ml/min)

- Reducción de densidad mineral ósea por debajo de 2,5 DE en

T-score en columna vertebral, cadera, cabeza femoral o 1/3 distal del

radio y/o cualquier fractura previa por fragilidad

Cualquier hiperparatiroidismo primario que presenta signos o síntomas relacionados

con la hipercalcemia (p. ej., nefrolitiasis) presenta indicación quirúrgica de entrada

Tabla 30. Indicaciones de cirugía en el hiperparatiroidismo primario

asintomático (Workshop 2008)

Después de la cirugía, el calcio sérico suele disminuir en un plazo de 24

horas, normalizándose a los 3-5 días. Puede aparecer hipocalcemia poso-

peratoria que puede llegar a ser grave en caso de osteítis fi brosa quística

(síndrome del hueso hambriento) o cuando se lesionan todas las glán-

dulas paratiroideas durante la cirugía. La hipocalcemia, que puede ser

un indicador del buen resultado de la cirugía, cuando es leve, requiere

suplementación oral con calcio.

El tratamiento parenteral con calcio es necesario cuando aparece hipo-

calcemia sintomática, signos de Trousseau y Chvostek positivos y calcio

inferior a 8 mg/dl. Si la necesidad de calcio parenteral se alarga durante

más de dos o tres días, hay que comenzar tratamiento con suplementos

de calcio oral y calcitriol. Siempre es necesario monitorizar los niveles de

magnesio, ya que el défi cit de magnesio puede alterar la secreción de PTH.

7.1.4. Hipercalcemia neoplásica

Después del HPP, es la segunda causa más común de hipercalcemia y la

más frecuente en pacientes hospitalizados. Es de aparición frecuente,

generalmente grave y difícil de tratar. Su patogenia es multifactorial, se

relaciona con la enfermedad maligna subyacente, y cuando se desarrolla,

suele ser un signo de mal pronóstico en enfermedades avanzadas. Aun-

que el tumor maligno suele ser evidente, a veces la hipercalcemia es la

manifestación de un tumor oculto. Como en otros trastornos, la inmovi-

lización y la deshidratación pueden contribuir al desarrollo y empeora-

miento de la hipercalcemia.

386


RECUERDA

La hipercalcemia tumoral es un signo de mal pronóstico y suele aparecer en

enfermedades neoplásicas avanzadas. Salvo producción ectópica de PTH,

lo que es extremadamente raro, cursa con niveles de PTH suprimidos.

Fisiopatología

Los mecanismos implicados en la aparición de la hipercalcemia tumoral

son:

• Destrucción ósea local. Los tumores sólidos (sobre todo, el cáncer

de mama) producen hipercalcemia por destrucción osteolítica me-

diada por productos tumorales secretados de forma local.

• Mediación humoral. Los tumores sólidos que no infiltran hueso

pueden producir hipercalcemia mediante la secreción de factores

que estimulan la resorción osteoclástica del hueso. La PTHrP parece

ser la responsable de la hipercalcemia asociada a tumores epidermoi-

des (son los que más frecuentemente se asocian a hipercalcemia) de

pulmón, riñón y aparato genitourinario y algunos tumores mamarios.

Algunos linfomas, sobre todo los de células B, muestran niveles au-

mentados de 1,25-(OH)2-vitamina D, que pueden ocasionar hipercal-

cemia. También algunos linfomas parecen cursar con hipercalcemia

grave asociada a niveles altos de PTHrP.

• Por superposición de los anteriores mecanismos.

• Producción ectópica de PTH por algunos tumores (extremada-

mente raro).

Diagnóstico

El diagnóstico de la hipercalcemia secundaria a un tumor no es difícil,

porque, en la mayoría de los casos, los síntomas relacionados con el tu-

mor (pérdida de peso, fatiga, debilidad) se manifi estan antes del descu-

brimiento de la hipercalcemia. Los datos bioquímicos más característicos

son: hipercalcemia con niveles de PTH (técnica ultrasensible) bajos o in-

detectables (la hipercalcemia inhibe la secreción de PTH), concentracio-

nes normales o bajas de vitamina D (excepto si se produce por el tumor)

y niveles de PTHrP elevados (si es el caso). El tratamiento de la hipercal-

cemia paraneoplásica va dirigido al control del tumor. El tratamiento con-

vencional de la hipercalcemia se puede aplicar en los casos más graves

y agudos.

7.1.5. Hipercalcemia asociada a insufi ciencia renal.

Hiperparatiroidismo secundario

El hiperparatiroidismo secundario (HPS) se caracteriza por una hiperse-

creción de PTH secundaria a una resistencia parcial a las acciones de la

hormona. El HPS se observa en pacientes con insufi ciencia renal crónica,

osteomalacia (défi cit de vitamina D por escasa ingesta dietética o expo-

sición insufi ciente a la luz solar, enfermedades del intestino delgado con

malabsorción, enfermedad hepatobiliar, insufi ciencia pancreática cróni-

ca; tratamiento anticonvulsivo y otros trastornos del metabolismo de la

vitamina D, etc.) y pseudohipoparatiroidismo (resistencia a la acción de la

PTH). La hipocalcemia es el detonador común del HPS y las manifestacio-

nes clínicas varían según la causa.

Fisiopatología

La tendencia inicial a la hipocalcemia en la enfermedad renal se debe a

dos causas: retención de fósforo y disminución de los niveles de 1,25-

(OH)2- vitamina D, por escasa síntesis. Ambos trastornos disminuyen la

respuesta ósea a la PTH. El estímulo continuado sobre la secreción de PTH

hace que las glándulas paratiroides se hiperplasien (algunas incluso se

vuelven autónomas: hiperparatiroidismo terciario).

Clínica

Los pacientes además de hiperfosfatemia y calcio normal o ligeramente

elevado, presentan dolor óseo, calcifi caciones ectópicas y prurito. La en-

fermedad ósea en los pacientes con HPS e insufi ciencia renal se denomi-

na osteodistrofi a renal (vértebras en jersey de rugby).

Tratamiento

El tratamiento médico del HPS asociado a insufi ciencia renal consiste en

la reducción de la ingesta de fosfato en la dieta, en la administración de

antiácidos no absorbibles que disminuyen la absorción intestinal de fós-

foro (quelantes de fósforo, como el sevelámero) o antiácidos que conten-

gan calcio (carbonato cálcico) y la administración de metabolitos activos

de la vitamina D (calcitriol y -calcifediol) o agonistas selectivos del re-

ceptor de vitamina D (paricalcitol), que inhiben la secreción de PTH. La

administración del calciomimético cinacalcet está indicada en pacientes

con hiperparatiroidismo secundario por insufi ciencia renal crónica en he-

modiálisis, donde ha demostrado disminuir las concentraciones circulan-

tes de PTH, calcio, fósforo y el producto Ca x P. En situaciones avanzadas,

es necesaria la cirugía si existe clínica refractaria a tratamiento médico.

7.1.6. Diagnóstico diferencial de la hipercalcemia

El diagnóstico diferencial de la hipercalcemia (Figura 35) se debe estable-

cer, en primer lugar, de acuerdo a criterios clínicos. Los aspectos clínicos

más importantes son:

• La presencia o ausencia de síntomas: en la hipercalcemia asociada a

cáncer suelen existir síntomas del cáncer y de la hipercalcemia, el HPP

cursa con hipercalcemia asintomática en más del 90% de los casos.

• Los datos de cronicidad: si la hipercalcemia dura más de un año, habi-

tualmente se puede descartar un tumor maligno como causa.

Figura 35. Diagnóstico diferencial de la hipercalcemia

El diagnóstico defi nitivo de la causa de hipercalcemia se realizará, no

obstante, de acuerdo a los datos de laboratorio. Teóricamente el análisis

de los niveles de PTH permite separar los distintos grupos: en la hiper-

calcemia relacionada con la glándula paratiroides las concentraciones

se encuentran aumentadas o inapropiadamente normales. Las determi-

naciones de PTH son, por el contrario, indetectables o disminuyen en la

hipercalcemia paraneoplásica (además suele ser de presentación aguda)

387

ENDOCRINOLOGÍA 9

y son indetectables o normales en la hipercalcemia relacionada con la

vitamina D o con un recambio óseo elevado (suele ser de presentación

crónica).

7.1.7. Tratamiento médico de la hipercalcemia

Los principios generales para el control de la hipercalcemia incluyen: la

corrección de la depleción de volumen y deshidratación, la corrección

de las anomalías hidroelectrolíticas, disminución de la ingesta de calcio

(sobre todo, si la absorción de calcio está aumentada, como ocurre en la

sarcoidosis y en la intoxicación por vitamina D) y tratar el factor desenca-

denante, si se puede.

La selección del tratamiento (Tabla 31) depende de la enfermedad de

base, la gravedad de la hipercalcemia, los niveles de fosfato y la fun-

ción renal, hepática y de la médula ósea. Los más utilizados en el control

agudo de la hipercalcemia son: la hidratación, la calcitonina y los bifos-

fonatos.

Una vez conseguida la hidratación del paciente, se puede forzar la eli-

minación renal de calcio mediante la administración de suero salino +

furosemida. En situaciones de insufi ciencia renal con hipercalcemia re-

fractaria a tratamiento médico o complicaciones potencialmente letales

de la hipocalcemia estaría indicada la diálisis. En el tratamiento crónico

de la hipercalcemia, se suele conseguir un manejo médico adecuado

con la restricción, la hidratación agresiva oral y posiblemente los bifos-

fonatos. En los pacientes con hiperparatiroidismo primario no quirúrgico

se pueden administran calcimiméticos, como ya hemos comentado. Al-

gunos tratamientos efi caces como la mitramicina o nitrato de galio son

muy poco utilizados en la actualidad por su importante toxicidad. Los

corticoides tienen indicación en hipercalcemias secundarias a exceso de

vitamina D o tumorales.

RECUERDA

La administración de glucocorticoides está indicada en las hipercalcemias

de origen tumoral y por exceso de vitamina D. No es útil su administración

en las secundarias a hiperparatiroidismo primario.

7.2. Hipocalcemia

7.2.1. Etiología

La hipocalcemia crónica es mucho menos frecuente que la hipercalcemia.

Puede existir hipocalcemia transitoria en algunas enfermedades graves,

sepsis, quemaduras, insufi ciencia renal aguda y transfusiones numerosas

con sangre citrada. Algunos fármacos producen hipocalcemia: heparina,

glucagón, protamina. Los pacientes con pancreatitis aguda presentan hi-

pocalcemia durante la infl amación aguda (Tabla 32).

· Ausencia de PTH:

- Hipoparatiroidismo hereditario o adquirido

- Hipomagnesemia

· Inefi cacia de PTH:

- Insufi ciencia renal crónica

- Ausencia o inefi cacia de vit. D: desnutrición, raquitismos tipo I y II,

malabsorción, anticomiciales

- Pseudohipoparatiroidismo

· Superación de la actividad de PTH:

- Hiperfosfatemia aguda grave: lisis tumoral, rabdomiólisis, FRA

- Síndrome hueso hambriento (tras paratiroidectomía)

Tabla 32. Causas de hipocalcemia

TRATAMIENTOCOMIENZO

ACCIÓNDURACIÓN MECANISMO DE ACCIÓN COMENTARIO

Hidratación

con suero salinoHoras Durante la infusión

· Aumentar las pérdidas urinarias de

calcio

· Siempre es necesaria

· Acción rápida

Hidratación

con suero salino

+ furosemida

Horas Durante la infusión

· Diuresis forzada

· Aumentar las pérdidas urinarias de

calcio

· Descompensación cardíaca

· Vigilar electrólitos

Calcitonina

(i.v., i.m., s.c.)Horas 2-3 días

· Aumentar el fl ujo del calcio hacia el

hueso

· Disminuir la resorción ósea

· Acción rápida

· Taquifi laxia

Diálisis HorasDurante su uso y las

24-48 horas siguientesExtraer el calcio dializado Muy útil en la insufi ciencia renal

Bifosfonatos 1-2 días Entre 14-15 díasDisminuir la resorción ósea al inhibir la

acción del osteoclasto

· Hiperfosfatemia/hipofosfatemia

· Fiebre (20%)

· Se utilizan sobre todo los de 2.ª

generación, más potentes

Glucocorticoides

(oral, i.v.)3-5 días Días, semanas

Acción antiinfl amatoria y control de

tumor de base (mieloma, linfoma).

Control de vitamina D

· Activos sólo en hipercalcemia tumoral (T.

hematológicos) o exceso de vitamina D

· No útil en HPP

Plicamicina (i.v.)

(mitramicina)3-4 días Días Disminuir la resorción ósea

· Potente

· Alta toxicidad

· Hemorragias

Fosfato (oral) Horas Durante su empleo

· Disminuir la absorción de calcio

intestinal

· Aumentar el fl ujo de calcio hacia el

hueso

· Alta potencia (i.v.)

· Escasa toxicidad si P < 4 mg/dl

· Uso limitado: hipocalcemia grave y

calcifi caciones ectópicas

Tabla 31. Tratamiento médico de la hipercalcemia

388



Los síntomas neuromusculares y neurológicos constituyen las manifesta-

ciones más frecuentes de la hipocalcemia crónica y comprenden espas-

mos carpopedales, espasmos musculares, parestesias periorales y, en los

casos más extremos, espasmos laríngeos y convulsiones. Se ha descrito la

posibilidad de parada cardiorrespiratoria y aumento de la presión intra-

craneal con papiledema.

Las alteraciones intelectuales crónicas consisten en irritabilidad, tras-

tornos de la memoria, depresión y psicosis. El intervalo QT del ECG se

prolonga y la onda T se invierte, a diferencia de la hipercalcemia. Pue-

den aparecer arritmias por disminución de la efi cacia de los digitálicos.

Se aprecian espasmos intestinales y malabsorción crónica. Los signos de

Trousseau y de Chvostek sirven para confi rmar una tetania latente.

La manifestación ocular más común en la hipocalcemia crónica es el de-

sarrollo de cataratas. Otra característica de la hipocalcemia crónica es la

calcifi cación de los tejidos blandos, de los ganglios basales y la exostosis.

7.2.3. Hipoparatiroidismo

HipoPTH posquirúrgico

Es la causa más frecuente de défi cit de PTH (P 2007.97). Hay que distinguir

entre el hipoPTH permanente (por extirpación de todo el tejido paratiroi-

deo) y el hipoPTH funcional, que resulta tras la extirpación de un adeno-

ma productor de PTH o tras una intervención quirúrgica de tiroides.

Hipoparatiroidismo idiopático

Es un trastorno poco frecuente, en comparación con otras causas de hi-

pocalcemia.

7.2.4. Pseudohipoparatiroidismo

El término pseudohipoparatiroidismo (SHP) se emplea para describir va-

rios trastornos hereditarios en los que existe una resistencia en el órgano

diana a la acción de la PTH. Existen dos formas principales de este trastor-

no, los tipos I (Ia y Ib) y el SHP tipo II.

7.2.5. Hipomagnesemia

La hipomagnesemia grave se asocia a hipocalcemia grave por alteración

de la secreción de PTH y disminución de la respuesta periférica a la mis-

ma. El restablecimiento de los niveles de magnesio conduce a una rápida

normalización de los niveles de calcio.

La causa más frecuente de hipomagnesemia es la secundaria por défi -

cit nutricionales (en alcoholismo), enfermedades intestinales y renales

adquiridas, así como el uso de diuréticos. El tratamiento consiste en la

administración de magnesio por vía i.v. en los défi cit graves o con hi-

pocalcemia grave, junto con suplementos orales de magnesio, a veces

durante varios días (más de 5-7 habitualmente para replecionar los de-

pósitos intracelulares).

7.2.6. Otras causas de hipocalcemia

Se debe considerar como causa de hipocalcemia también:

• Insuficiencia renal crónica (véase el Apartado Hiperparatiroidismo

secundario).

• Déficit de vitamina D por disminución de la ingesta (problemas

dietéticos), por falta de producción endógena (escasa exposición so-

lar) o falta de absorción de la misma (malabsorción, esteatorrea, etc.).

• Tratamiento con fármacos anticomiciales, que aumentan la trans-

formación hepática de vitamina D en compuestos inactivos. La dife-

nilhidantoína tiene, además, un efecto inhibitorio sobre la absorción

intestinal de calcio.

• Raquitismo dependiente de vitamina D tipo I (alteración de la hi-

droxilación renal) o tipo II (defecto del receptor de vitamina D).

• Hiperfosfatemia aguda y grave: aparece en situaciones de gran

destrucción celular, hipotermia, insuficiencia hepática aguda y enfer-

medades malignas hematológicas.

• Malabsorción intestinal: produce déficit de vitamina D por malab-

sorción de vitaminas liposolubles y se asocia a hipofosfatemia.

7.2.7. Diagnóstico

La hipocalcemia crónica ocurre en pocos trastornos, generalmente por

ausencia o resistencia a la PTH (hipoPTH y SHP). La hipocalcemia de inicio

reciente en un adulto sugiere défi cit nutricionales, enfermedades renales

o alteraciones intestinales que provocan inefi cacia de la vitamina D. El

diagnóstico bioquímico de la hipocalcemia inicialmente se basa en los

niveles de calcio y fósforo. En aquellos pacientes con niveles bajos de am-

bos electrólitos lo primero que se debe pensar es en un défi cit de vitami-

na D (tratamiento anticonvulsivo, malabsorción intestinal, malnutrición)

y también en la hipomagnesemia, que se confi rmará determinando sus

niveles.

En los pacientes con niveles de calcio bajo con fósforo elevado se debe

determinar inicialmente las concentraciones de PTH. Si éstas se encuen-

tran elevadas, se estará ante una insufi ciencia renal en fases iniciales o un

pseudohipoparatiroidismo que se diferenciarán por el contexto clínico.

Si la PTH se encuentra disminuida, el diagnóstico será un hipoparatiroi-

dismo que cursará también con hipercalciuria y un equilibrio ácido-base

normal o con tendencia a la alcalosis.

Figura 36. Diagnóstico diferencial de la hipocalcemia

389

ENDOCRINOLOGÍA 9

7.2.8. Tratamiento

El tratamiento crónico del hipoPTH (hereditario o posquirúrgico) o del

SHP se basa en el empleo de vitamina D o de sus metabolitos y en los su-

plementos de calcio. Los pacientes con hipoPTH deben recibir de 2 a 3 g

de calcio elemental por día. Para el tratamiento con vitamina D, se puede

utilizar esta o sus metabolitos (colecalciferol-vitamina D3, ergocalciferol-

vitamina D2, calcifediol-25 (OH)-vitamina D). El calcitriol (1,25-OH2 -vita-

mina D) tiene una vida media más corta y es más potente. Es de elección

en caso de hipoparatiroidismo o insufi ciencia renal ante la incapacidad

de hidroxilación renal de la 25 (OH) - vitamina D que acontece en estos

casos. Los pacientes con hipoPTH necesitan habitualmente dosis altas de

vitamina D. Otro grupo de fármacos utilizados son los diuréticos tiazídi-

cos, que reducen la eliminación urinaria de calcio, permitiendo disminuir

la dosis de calcio y vitamina D; este tratamiento protege de la formación

de cálculos renales.

8. Trastornos neoplásicos

que afectan a múltiples órganos

endocrinos

8.1. Trastornos neoplásicos que afectan

a múltiples órganos endocrinos

8.1.1. Neoplasia endocrina múltiple tipo 1 (MEN 1)

El MEN 1 o síndrome de Wermer (Tabla 33) consiste en la asociación de

hiperparatiroidismo, adenoma de hipófi sis y tumores de células de los

islotes pancreáticos. El síndrome se hereda con carácter autosómico

dominante. Se ha localizado el locus del MEN tipo 1 en una región del

cromosoma 11. Sin embargo, el estudio genético en el MEN 1 no está

universalmente indicado (como ocurre en el MEN 2, en el que la tiroidec-

tomía profi láctica se realiza en edades tempranas antes de la aparición de

cáncer de tiroides), salvo en casos dudosos de MEN (hiperparatiroidismo

primario familiar o síndrome de Zollinger-Ellison aparentemente aislado)

en los que su diagnóstico puede modifi car la actitud terapéutica.

El hiperparatiroidismo es la manifestación más frecuente con una pe-

netrancia prácticamente del 100% en la 4.ª-5.ª década de la vida, y sus

características bioquímicas no difi eren de las del hiperparatiroidismo es-

porádico. No obstante, la causa más común del hiperparatiroidismo en

pacientes con MEN1 es la hiperplasia de paratiroides, a diferencia de en

los casos esporádicos, en los que es el adenoma paratiroideo. El trata-

miento indicado es la paratiroidectomía+ timectomía (evitar el riesgo de

carcinoma tímico asociado a MEN) o la paratiroidectomía total con im-

plante en el antebrazo.

La segunda manifestación más frecuente en el MEN 1 (70%) son los tu-

mores neuroendocrinos enteropancreáticos, siendo el gastrinoma el más

frecuente. Aproximadamente el 40% de los pacientes con MEN 1 son por-

tadores de tumores hipofi sarios, siendo el más frecuente el prolactinoma.

8.1.2. Neoplasia endocrina múltiple tipo 2

(MEN 2)

SÍNDROME CARACTERÍSTICAS

MEN 2A

· Carcinoma medular de tiroides

· Feocromocitoma (50%)

· Hiperparatiroidismo (10%)

· Amiloidosis liquenoide cutánea

· Enfermedad de Hirschprung

Carcinoma medular

de tiroides familiar

· Carcinoma medular de tiroides

· Puede asociar enfermedad de Hirschprung

MEN 2B

· Carcinoma medular de tiroides (más precoz

y agresivo que en MEN 2A)

· Feocromocitoma (40-50%)

· Ganglioneuromatosis mucocutánea (95%)

· Hábito marfanoide (sin ectopia lentis ni anomalías

aórticas)

Tabla 34. Asociaciones en el MEN 2

La asociación de carcinoma medular de tiroides y feocromocitoma se

puede subdividir en dos síndromes principales:

• El MEN 2A que consiste en la asociación de carcinoma medular de

tiroides (CMT), hiperparatiroidismo y feocromocitoma. Existen sub-

variantes del MEN 2A:

- El carcinoma medular de tiroides familiar.

- El MEN 2A asociado a amiloidosis tipo liquen plano.

- Otra asociación del MEN 2A es la enfermedad de Hirschprung o

agangliosis colónica.

MANIFESTACIONES ENDOCRINAS MANIFESTACIONES NO ENDOCRINAS

1. Hiperplasia/adenoma paratiroideo (90%)

2. Tumor enteropancreático (70%)

- Gastrinomas (40%)

- Polipéptido pancreático (20%)

- Insulinoma (10%)

- Otros más raros (vipoma, glucagonoma, etc.)

3. Tumores hipofi sarios (40%)

- Prolactina (20%)

- Acromegalia (5%)

- Combinado de prolactina y GH (5%)

- No secretor (5%)

- Otros (TSH, etc.)

4. Adenomas no funcionantes de suprarrenal

1. Angiofi bromas faciales (85%)

2. Colagenomas (70%)

3. Lipomas (30%)

Tabla 33. Asociaciones en el MEN 1

390


• En el MEN 2B, CMT y feocromocitoma se asocian a neuromas mu-

cosos, ganglioneuromatosis intestinal (> 95% de los casos) y rasgos

marfanoides. El locus de las cuatro variantes del MEN 2 se ha loca-

lizado en el cromosoma 10 (protooncogen RET). El cribado perió-

dico de los familiares de pacientes afectados de MEN 2 se realiza

mediante estudio genético que estaría indicado en todos los fami-

liares de primer grado de un probando con la enfermedad. Cuando

el despistaje genético es positivo en un familiar, se debe realizar

tiroidectomía profiláctica puesto que ha demostrado mejorar el

pronóstico de estos pacientes, dado que la penetrancia del CMT es

superior al 95% de los casos y muchos pacientes tienen ya lesiones

premalignas e incluso malignas en el momento de la tiroidectomía

profiláctica.

MEN tipo 2A (síndrome de Sipple)

El CMT es la manifestación más frecuente. Este tumor suele aparecer en

la infancia y comienza como una hiperplasia de células C. El feocromo-

citoma se presenta aproximadamente en el 50% de los pacientes con

MEN 2A.

Tiene dos características diferenciales del feocromocitoma aislado: con

frecuencia es bilateral (un tercio de los casos) y produce mucha mayor

cantidad de adrenalina que noradrenalina. La malignidad (< 10%) y lo-

calización extraadrenal son poco frecuentes. El hiperparatiroidismo (la

forma más frecuente es la hiperplasia al igual que en el MEN 1) aparece

en el 10% de los pacientes con MEN 2A.

RECUERDA

En caso de coexistir el carcinoma medular de tiroides y el feocromocitoma,

se debe intervenir quirúrgicamente en primer lugar el feocromocitoma.

MEN tipo 2B

El CMT del MEN 2B es similar al del 2A, excepto por su carácter agresivo.

Puede haber producido metástasis antes del año de edad. Los neuromas

de las mucosas constituyen el rasgo más característico (punta de la len-

gua, párpados y tubo digestivo), y deben ser diferenciados de los neuro-

fi bromas de la neurofi bromatosis.

8.2. Síndromes poliglandulares

autoinmunitarios

El PGA tipo 1 no presenta asociaciones con HLA, se hereda con carácter

autosómico recesivo (gen AIRE, cromosoma 21) y es más frecuente en

mujeres. Se diagnostica generalmente durante el primer decenio de vida.

Aunque sus síntomas varían, siempre se aprecia la tríada de candidiasis

mucocutánea (70-80%), hipoparatiroidismo (80-85%) e insufi ciencia su-

prarrenal (60-70%). Aunque más raramente que en el tipo 2, puede apa-

recer diabetes mellitus (< 20%) y enfermedad tiroidea autoinmunitaria

(10%). El 60% de las mujeres desarrolla un hipogonadismo autoinmuni-

tario, mientras que sólo lo hace el 15% de los varones.

El síndrome PGA tipo 2 se asocia con los haplotipos HLA DR3/ DR4 y se

han comunicado patrones de herencia autosómica dominante, autosó-

mica recesiva y poligénica. También es más frecuente en mujeres. El hi-

poparatiroidismo es menos frecuente en el síndrome PGA tipo 2, que es

de presentación en edad adulta. La insufi ciencia suprarrenal primaria es

la manifestación que se usa para defi nir la presencia del PGA tipo 2 (tam-

bién llamado síndrome de Schmidt) al ser ésta una entidad rara.

A ésta se asocian con gran frecuencia diabetes mellitus tipo 1 (50%) y

enfermedad tiroidea autoinmunitaria (70%). Otras asociaciones son la

enfermedad celíaca (3%), anemia perniciosa (13%) y hasta el 25% de los

pacientes con miastenia grave presentan un síndrome PGA de tipo 2.

Otras menos frecuentes (menos que en el PGA tipo 1) son el vitíligo, la

alopecia y el hipoparatiroidismo. Sin embargo, estos pacientes no tienen

candidiasis mucocutánea (Tabla 35).

PGA 1

· Candidiasis mucocutánea

· Hipoparatiroidismo

· Adrenalitis autoinmunitaria

· Otros: hipogonadismo, alopecia areata,

hipotiroidismo, malabsorción, hepatitis crónica

activa, vitíligo, anemia perniciosa, etc.

PGA 2 O

SÍNDROME

DE SCHMIDT

· Adrenalitis autoinmune

· Enfermedad tiroidea autoinmunitaria

· Diabetes mellitus tipo 1

· Otros: hipogonadismo, miastenia grave, vitíligo,

alopecia areata, anemia perniciosa, enfermedad

celiaca, etc.

Tabla 35. Asociación de enfermedades en los síndromes poliglandulares

autoinmunitarios

RECUERDA

EL PGA tipo 1 es típico en niños y es característica la candidiasis mucocu-

tánea, y el PGA tipo 2 aparece en adultos, siendo rara la existencia de hipo-

paratiroidismo.

Algunos autores han defi nido el PGA tipo 3 que sería similar al tipo 2,

pero sin necesidad de presentar insufi ciencia suprarrenal para defi nirlo

en el momento del diagnóstico, es decir, bastaría con presentar al menos

otras dos endocrinopatías autoinmunitarias.

9. Tumores neuroendocrinos

gastroenteropancreáticos

(TNEGEP). Tumores

y síndrome carcinoide

Los tumores neuroendocrinos (TNE) son un grupo heterogéneo de neo-

plasias que derivan de células de los islotes pancreáticos y del sistema

endocrino difuso gastrointestinal, broncopulmonar, tímico y urogenital.

Se caracterizan por su baja incidencia y producen síntomas relacionados

con el exceso de producción hormonal, aunque también pueden causar

clínica relacionada con efecto masa por crecimiento local o metástasis a

distancia.

El diagnóstico de un síndrome específi co precisa de la clínica y analítica

y no puede hacerse solamente en base a la tinción inmunohistoquímica

del tumor. Tampoco es posible la clasifi cación en benigno o maligno so-

lamente por la anatomía patológica, sino por la existencia de invasión o

metástasis. La presencia de metástasis hepáticas es el factor pronóstico

principal.

391

ENDOCRINOLOGÍA 9

9.1. Gastrinoma. Síndrome de Zollinger-Ellison

Los gastrinomas son tumores de las células productoras de gastrina loca-

lizadas tanto en el duodeno como a nivel pancreático (fundamentalmen-

te en cabeza), que dan lugar al síndrome de Zollinger-Ellison caracteriza-

do por la presencia de hiperclorhidria y engrosamiento de las paredes de

la mucosa gástrica (P 2011.68).

Tras el insulinoma es el 2.º tumor en frecuencia de los islotes pancreáti-

cos. Presentan un comportamiento maligno con presencia de metástasis

ganglionares y hepáticas hasta en el 60-90% de los casos en el momento

del diagnóstico. El diagnóstico de gastrinoma se establece con la presen-

cia de unos niveles elevados de gastrina (> 1.000 pg/ml) en presencia de

pH gástrico bajo (≤ 2).

El manejo de los gastrinomas ha sido clásicamente conservador dado el

buen control sintomático obtenido con el tratamiento farmacológico con

los IBP. Sin embargo, trabajos recientes han mostrado un incremento de la

supervivencia en los pacientes tratados quirúrgicamente, por lo que en la

actualidad se tiende a realizar resección duodenal + pancreatectomía en

diferente grado dependiendo de la localización junto con el tratamiento

farmacológico. La curación quirúrgica es posible en un 30% de pacientes

sin MEN 1 o en aquéllos sin metástasis hepáticas (hasta un 40%).

9.2. Insulinoma

Derivan de células beta pancreáticas. Producen hipoglucemia. El trata-

miento de los localizados en la cabeza pancreática es la enucleación. Si se

sospecha malignidad se hace pancreaticoduodenectomía.

9.3. Vipoma. Síndrome de Werner-Morrison

Los tumores productores de VIP son los tumores pancreáticos proce-

dentes de las células D más frecuentes (células D1). A diferencia de los

gastrinomas e insulinomas, suelen alcanzar un gran tamaño, ya que clíni-

camente tardan en manifestarse. Suelen ser malignos y el 40-70% presen-

tan metástasis cuando se diagnostican. Se ha descrito asociado a MEN 1,

aunque no hay una relación constante entre estos dos síndromes.

Las manifestaciones clínicas principales de este tumor son diarrea secre-

tora (persistente durante el ayuno de más de 1 litro al día) en el 100% de

los casos, hipopotasemia (80-100%) y deshidratación (85%), que puede

llevar a insufi ciencia renal prerrenal. Un 55-75% de los pacientes presenta

también hipoclorhidria. El 25-50% de los pacientes presenta hipergluce-

mia (glucogenólisis hepática inducida por el VIP y la hipopotasemia); el

20% presentan rubefacción facial.

El diagnóstico se realiza demostrando un aumento de la concentración

de VIP en plasma con un volumen de heces de al menos un litro diario.

El tratamiento consiste en la extirpación quirúrgica; sin embargo, dada la

alta frecuencia de metástasis, a veces esto no es posible. La cirugía reduc-

tora puede estar indicada para aliviar los síntomas que a veces dependen

del tamaño del tumor. Si existen metástasis, la embolización de la arteria

hepática y la quimioterapia son útiles para reducir la masa tumoral. Ade-

más del tratamiento quirúrgico, es necesario un tratamiento de sostén

con fl uidoterapia y electrólitos. La prednisona mejora la diarrea, pero no

disminuye los niveles de VIP. Los análogos de SS inhiben la secreción de

VIP y mejora los síntomas en un 80% de los pacientes.

9.4. Glucagonoma

Los tumores productores de glucagón (procedentes de las células ) son

raros, suelen ser únicos, de crecimiento lento y alcanzan gran tamaño.

Entre un 50-80% presentan metástasis en el momento del diagnóstico. Se

ha asociado al MEN 1. Pueden secretar otros péptidos simultáneamente

(PP, gastrina, somatostatina, etc.).

La característica clínica fundamental es la hiperglucemia. Puede existir

hipercolesterolemia e hipoaminoacidemia. La diabetes suele ser leve; a

veces, sólo se manifi esta por intolerancia glucídica y no se produce ce-

toacidosis. El exantema cutáneo típico del glucagonoma (eritema necro-

lítico migratorio) es eritematoso, elevado, escamoso, a veces ampolloso.

Se localiza preferentemente en cara, abdomen, periné y extremidades

distales. Los pacientes pueden presentar glositis, queilitis, estomatitis,

uñas distrófi cas, pelo fi no, anemia, hipoaminoacidemia, pérdida de peso

y enfermedad tromboembólica. Se conoce también como “síndrome de

las 4 D” (diabetes, depresión, dermatitis, deep vein thrombosis).

El diagnóstico se realiza demostrando niveles muy altos de glucagón que

no se suprime con glucosa.

El tratamiento quirúrgico es curativo sólo en una minoría de casos. Con

frecuencia, la cirugía tiene como objetivo reducir la masa tumoral. La qui-

mioterapia no es útil. El tratamiento con análogos de SS da buenos resul-

tados. El exantema responde en algunos casos al tratamiento con zinc o

con aminoácidos intravenosos; sin embargo, la alteración dermatológica

suele reaparecer a pesar del tratamiento.

9.5. Somatostatinoma

Los tumores productores de somatostatina, al igual que glucagonomas y

vipomas, suelen ser únicos, grandes y metastásicos cuando se diagnosti-

can. El 60% son de origen pancreático (células D); del resto, los más fre-

cuentes son los originados en el intestino delgado. La tríada clásica del

somatostatinoma consiste en diabetes, diarrea-esteatorrea y colelitiasis.

También aparece hipoclorhidria y pérdida de peso. Estos síntomas se de-

ben a la acción inhibitoria de la somatostatina sobre la insulina, sobre las

enzimas pancreáticas y sobre la motilidad de la vesícula biliar, respectiva-

mente. El tratamiento es quirúrgico.

9.6. Tumores no funcionantes y otros

Más del 15-20% de los tumores de los islotes del páncreas no se asocian

con un síndrome mediado por hormonas, aunque muchos de estos tu-

mores secretan uno o más péptidos reguladores (polipéptido pancreá-

tico, sustancia P, motilina). Suelen ser tumores grandes al diagnóstico y

presentan metástasis en el 50% de los casos. Los síntomas que producen

son por compresión: ictericia, varices esofágicas, dolor abdominal, etcé-

392


tera. El tratamiento quirúrgico es curativo sólo en un 20% de los casos y

la respuesta a quimioterapia escasa. Existen otros tumores de los islotes

pancreáticos capaces de sintetizar GH o GRH (acromegalia), ACTH o CRH

(Cushing), sustancia PTHrP (hipercalcemia), etc.

RECUERDA

A diferencia de los tumores carcinoides, vipoma, glucagonoma, somatosta-

tinoma, y los no funcionantes suelen ser de gran tamaño y presentar metás-

tasis en el momento del diagnóstico.

9.7. Tumores carcinoides

Los tumores carcinoides son los tumores endocrinos del aparato digesti-

vo más frecuentes (55%). Son tumores de crecimiento lento y evolución

indolora, con un intervalo medio desde la aparición de los síntomas hasta

el diagnóstico de 4,5 años. Se originan en más de un 65% en el tracto

gastrointestinal (más frecuentemente en el intestino delgado y apéndice)

y en un 30% en el aparato respiratorio (P 2004.95).

Los tumores carcinoides, además de producir clínica por el exceso de

producción hormonal, pueden producir en el aparato digestivo síntomas

locales por crecimiento o invasión: dolor abdominal, hemorragia u obs-

trucción intestinal. Los tumores carcinoides de apéndice son muchas ve-

ces un hallazgo casual de apendicectomía y tienen un comportamiento

muy benigno. Los de localización colorrectal suelen ser asintomáticos y

también tienen una evolución muy benigna. Los carcinoides del intesti-

no delgado tienen, sin embargo, un comportamiento más agresivo, con

invasión local, metástasis tempranas y síntomas de exceso de producción

hormonal. El riesgo de diseminación metastásica depende del tamaño

del tumor, con una presencia de metástasis superior al 75% en caso de

tumores > 2 cm.

Los síntomas del síndrome carcinoide sólo aparecen en los carcinoides

intestinales cuando hay metástasis en el hígado, por eso son muy poco

frecuentes en los carcinoides de localización apendicular y colorrectal, y

muy frecuentes en los de intestino delgado. Los tumores carcinoides de

localización extraintestinal y bronquial pueden tener manifestaciones

del síndrome carcinoide, aunque no haya metástasis, y más raramente

los gastrointestinales con metástasis linfáticas e invasión retroperitoneal

extensa.

La secreción hormonal de las células enterocromafi nes de los tumores

carcinoides puede producir un síndrome debilitante característico que

aparece mucho antes que los síntomas de crecimiento local o de las me-

tástasis del tumor. Las manifestaciones clínicas del síndrome carcinoide

son tres (Figura 37): rubefacción cutánea (75-90%), diarrea (70-85%) y

cardiopatía valvular (15-40%) (por fi brosis endocárdica, que afecta sobre

todo a las válvulas derechas: tricúspide y pulmonar, lo más frecuente es la

insufi ciencia tricuspídea) y, con menos frecuencia, hipotensión paroxísti-

ca, telangiectasias y sibilancias. Estos episodios pueden desencadenarse

por estrés, ingestión de alimentos y alcohol. Las crisis carcinoides consis-

ten en episodios de rubefacción cutánea y diarrea intensas con dolor ab-

dominal y alteraciones cardíacas que incluyen taquicardia, hipertensión

o hipotensión y que pueden ser potencialmente mortales. Ocurren rara-

mente y se asocian a pacientes con niveles muy elevados de 5-hidroxiin-

dolacético.

Figura 37. Clínica del síndrome carcinoide

El diagnóstico en los tumores sin síndrome carcinoide se basa en técnicas

de imagen como ecoendoscopia, TC, RM, PET u OctreoScan, que es una

técnica gammagráfi ca con In-pentreótido, que se une a receptores de so-

matostatina expresados en el tumor.

En los tumores acompañados de síndrome carcinoide se puede medir

ácido 5-hidroxiindolacético que es un metabolismo de serotonina, con

una especifi cidas de casi el 100%. La cromogranina A es una proteína pre-

sente en los gránulos neurosecretores de las células neuroendocrinas. Se

utiliza como marcador inespecífi co tanto de tumores carcinoides como

tumores neuroendocrinos derivados de los islotes pancreáticos. Presenta

sensibilidad en casos de enfermedad metastásica y su elevación puede

preceder a la evidencia radiológica de recurrencia. Se utiliza tanto en el

despistaje de estos tumores como en la monitorización del tratamiento.

9.7.1. Tratamiento

Tratamiento médico

Dado que la mayoría de los pacientes con síndrome carcinoide presentan

metástasis, el tratamiento quirúrgico rara vez es curativo. Los análogos de

SS controlan de modo efi caz la diarrea, la rubefacción y las sibilancias en

el 75% de los casos; es también efi caz para el control de las complicacio-

nes agudas del síndrome carcinoide (crisis carcinoide). Recientemente,

ha demostrado su efi cacia en el control de la progresión de la enferme-

dad avanzada independientemente de la presencia de captación en Oc-

treoScan, por lo que hoy día presenta indicación como terapia sistémica

en enfermedad metastásica incluso en ausencia de síntomas relaciona-

dos con la hiperproducción hormonal. Otros tratamientos utilizados son:

• Diarrea: loperamida, atropina (reducen motilidad); metisergida, ci-

proheptadina y ketanserina (antagonistas de los receptores 5-HT1

y 5-HT2); ondansetrón, tropisetrón y alosetrón (antagonistas de los

receptores 5-HT3).

• Rubefacción facial: antagonistas de los receptores histamínicos H1 y

H2 (difenhidramina, ranitidina).

393

ENDOCRINOLOGÍA 9

• Sibilancias: broncodilatadores y esteroides.

• Síntomas pelagroides: niacina oral.

El interferón ha demostrado disminución de los niveles de 5-HIAA en

un 42% y regresión tumoral en un 12% de los pacientes tratados con este

fármaco, y se puede emplear en terapia combinada con otros tratamien-

tos (análogos de SS, quimioembolización hepática). Incluso el tratamien-

to combinado con análogos de la somatostatina (octreótida y lanreótida)

ha sido efi caz a la hora de controlar los síntomas de los pacientes con

resistencia a dichos análogos de forma aislada. En la actualidad, la tera-

pia con análogos de SS marcados isotópicamente o con I-131 (en los tu-

mores con captación en la gammagrafía con MIBG) presenta resultados

prometedores en términos de regresión tumoral y estabilización de la

enfermedad.


Puede ser curativo en los pequeños carcinoides del apéndice o del recto

y en tumores extraintestinales de < 2 cm de diámetro. En los tumores con

síndrome carcinoide y metástasis voluminosas, el tratamiento quirúrgico

no es curativo y sólo proporciona un alivio transitorio. No obstante, las

metástasis fundamentalmente hepáticas con posibilidad de resección

completa de tumor primario deben tratarse quirúrgicamente. En caso de

imposibilidad para la resección completa del tumor las metástasis hepá-

ticas también deben tratarse quirúrgicamente especialmente si son sin-

tomáticas y existe la posibilidad de resección de > 90% de la enfermedad

metastásica. Son tumores radiorresistentes y responden de forma débil

a la quimioterapia. Puede utilizarse la embolización hepática para aliviar

los síntomas carcinoides.

10. Trastornos osteo-metabólicos

El remodelado óseo es un proceso continuo que se lleva a cabo en el

hueso, reparando las microlesiones y permitiendo la renovación de este.

Consta de tres fases (Figura 36).

Las alteraciones en estas “fases” originan las enfermedades metabólicas

óseas.

RESORCIÓN FORMACIÓN MINERALIZACIÓN

Responsable Osteoclasto Osteoblasto Vitamina D

Marcador

bioquímico

Hidroxiprolina

urinariaFosfatasa alcalina

Enfermedad

Osteoporosis

(resorción >

formación)

Paget. Resorción

y posteriormente

formación

exageradas

Osteomalacia

Tabla 36. Remodelado óseo

10.1. Raquitismo y osteomalacia

El raquitismo y la osteomalacia son trastornos que cursan con un defecto

de la mineralización de la matriz orgánica del esqueleto. La alteración de

la mineralización se debe, sobre todo, a un défi cit local de los iones cal-

cio y fósforo, necesarios para la formación de cristales de apatita y, por

tanto, para la mineralización del tejido osteoide. El raquitismo afecta al

esqueleto en crecimiento, reservándose el término osteomalacia para el

trastorno que aparece en el adulto.

10.1.1. Etiología

Existe una larga lista de enfermedades y situaciones que se pueden acom-

pañar de osteomalacia o raquitismo, y que pueden agruparse en dos clases:

• Déficit de vitamina D, ya sea por aporte extrínseco insuficiente (in-

gestión inadecuada, exposición insuficiente a la radiación ultraviole-

ta, malabsorción intestinal de vitamina D, incluyendo la enfermedad

hepatobiliar o insuficiencia pancreática crónica) o por otras alteracio-

nes de su circuito metabólico (insuficiencia renal, raquitismo heredi-

tario dependiente de vitamina D) (P 2010.5).

• Hipofosforemia crónica, tanto por déficit de aporte (abuso de antiá-

cidos con aluminio) o por la pérdida tubular de fosfato.

Fisiopatología

La Figura 38 resume el metabolismo de la vitamina D y los cambios que

aparecen en los pacientes con osteomalacia secundaria a su défi cit.

La reducción de fosfato produce por sí misma osteomalacia, como ocurre

con los pacientes que consumen grandes cantidades de antiácidos no

absorbibles, y en las pérdidas renales por enfermedad tubular. En estos

casos, no se observa hiperparatiroidismo secundario.

Figura 38. Metabolismo de la vitamina D


Las manifestaciones clínicas del raquitismo son consecuencia de las de-

formidades óseas, de las fracturas patológicas, de la debilidad e hipotonía

derivada de la hipocalcemia y del trastorno del crecimiento. En algunos

394


casos extremos de raquitismo por défi cit de vitamina D, puede llegar a

existir hipocalcemia grave y tetania. El cráneo muestra un abombamiento

patológico con ensanchamiento de las suturas (cráneo tabes). La promi-

nencia de las uniones condrocostales se denomina rosario raquítico. Si no

se trata, aparecen deformidades en pelvis y extremidades, arqueándose

la tibia, el fémur, el cúbito y el radio.

Las manifestaciones de la osteomalacia son menos claras. Las deformida-

des óseas suelen pasar desapercibidas. El síntoma más característico es la

presencia de dolor óseo, sordo y difuso que se exacerba a la palpación,

así como debilidad muscular, sobre todo, proximal, afectando a cintura

escapular y pelviana. Pueden existir fracturas patológicas, en las que se

distinguen auténticas fracturas (por lo general, en el cuello de fémur) y las

pseudofracturas o líneas de Looser-Milkman, que son bandas radiotrans-

parentes que cruzan de forma perpendicular la cortical.

Laboratorio

• Déficit de vitamina D (Figura 39). Calcio normal o descendido,

fósforo descendido, descenso de 25(OH)D. En cambio, los niveles de

1,25(OH)2D pueden estar normales o incluso elevados por el hiper-

paratiroidismo secundario, que activa la hidroxilasa renal. Cuando los

niveles de 25(OH)D se reducen significativamente, las concentracio-

nes de 1,25(OH)2D acaban también disminuyendo. Existe una eleva-

ción de PTH (por hiperparatiroidismo secundario).

Figura 39. Défi cit de vitamina D

• Hepatopatía colestásica, obstrucción biliar extrahepática. Mues-

tran unos niveles séricos reducidos de 25(OH)D, no sólo por la dismi-

nución de absorción de vitamina D, sino también por la reducción

de la hidroxidación y producción hepática de 25(OH)D. Los niveles

de fosfatasa alcalina se elevan generalmente en el raquitismo y os-

teomalacia.

• Trastornos tubulares renales. Mantienen concentraciones séricas

de calcio dentro del nivel normal y padecen hipofosfatemia. PTH nor-

mal. Insuficiencia renal crónica. Se encontrarán niveles normales de

25(OH) D y reducidos de 1,25(OH)2D, así como hipocalcemia e hiper-

fosfatemia, elevación de PTH (hiperparatiroidismo secundario).

Radiología

En el raquitismo, las alteraciones más evidentes aparecen en el cartí-

lago de crecimiento epifi sario, que aumenta de tamaño, con forma de

copa. En la osteomalacia, la lesión más característica son las líneas de

Looser-Milkman. Los cuerpos vertebrales suelen adoptar forma bicón-

cava, borrándose el patrón trabecular y dando un aspecto de vidrio

esmerilado.

Tratamiento

• Déficit de vitamina D (formas carenciales): vitamina D2 (ergocalci-

ferol) o vitamina D3 (colecalciferol) vía oral, de 800 a 4.000 UI, durante

tres meses, con mantenimiento posterior en dosis fisiológicas (400-

800 UI/día).

• Malabsorción intestinal: si existe esteatorrea, se necesitan dosis de

vitamina D, de 50.000-100.000 UI al día, vía oral, junto con grandes

cantidades de calcio (4 g de carbonato cálcico).

• Tratamiento crónico con anticonvulsivos: vitamina D, 1.000 UI/día.

• Insuficiencia renal crónica: calcitriol 0,25 μg/día (1,25(OH)2D3).

• Osteomalacia hipofosfatémica (osteomalacia resistente a la vita-

mina D): fósforo 1-4 g/día y calcitriol 0,2 μg/día.

10.2. Enfermedad ósea de Paget

Se presenta con mayor frecuencia en varones que en mujeres y la preva-

lencia aumenta con la edad. Su distribución geográfi ca es irregular, con

fuerte tendencia a la agregación familiar (compatible con una herencia

autosómica dominante o con un mecanismo multifactorial, con varios

genes actuando de forma conjunta con agentes ambientales).

10.2.1. Fisiopatología

La característica principal de esta enfermedad es el aumento de resorción

ósea, seguido de un incremento compensatorio en la síntesis (el recam-

bio óseo puede ser hasta 20 veces superior al normal).

En la fase inicial predomina la resorción ósea (fase osteoporótica, osteolí-

tica o destructiva), seguida de una fase mixta en la que la formación ósea

se acopla a la resorción, si bien el hueso neoformado se deposita al “azar”

con un aspecto entrelazado muy diferente al hueso normal.

A medida que disminuye la actividad osteoclástica, aumenta la for-

mación de hueso denso y menos vascularizado (fase osteoblástica o

esclerótica).

Se considera que la principal alteración radica en el aumento de ac-

tividad de los osteoclastos. El incremento de recambio depende de

la extensión de la enfermedad, y se relaciona con el aumento de las

concentraciones plasmáticas de fosfatasa alcalina ósea y de los pará-

metros bioquímicos de resorción ósea (hidroxiprolinuria, piridinolina,

deoxipiridinolina).

395

ENDOCRINOLOGÍA 9

Figura 40. Enfermedad de Paget

396



Muchos pacientes se encuentran asintomáticos, y el diagnóstico se reali-

za de forma casual por la elevación de los niveles de fosfatasa alcalina o

por la aparición de alteraciones radiológicas características. El dolor óseo

primario es la manifestación clínica más habitual. Suele ser de intensidad

moderada, no relacionado con el movimiento, y puede acompañarse de

deformidad local. Algunos pacientes refi eren la aparición gradual de de-

formaciones o tumefacción en extremidades, difi cultad para la marcha

por desigualdad en la longitud de los miembros, cefalea y dolor en la

región facial, dolor de espalda y de miembros inferiores.

Si hay afectación de la cadera, puede simular una enfermedad articular

degenerativa. La pérdida de audición se debe a una afectación directa de

los huesecillos del oído interno o a la compresión del VIII par en el orifi cio

auditivo interno.

Las complicaciones neurológicas más graves se producen por crecimien-

to del hueso en la base del cráneo, que puede comprimir la médula y

producir tetraplejia.

10.2.3. Datos analíticos

La enfermedad de Paget no modifi ca el hemograma ni la VSG. Algunos

pacientes con enfermedad inicial muy activa pueden presentar aumento

de la calciuria y, rara vez, hipercalcemia moderada.

Tanto los parámetros bioquímicos de formación (fosfatasa alcalina,

osteocalcina, procolágeno) como de resorción ósea (hidroxiprolina,

fosfatasa ácida, piridolina, deoxipiridolina y telopéptido) suelen estar

elevados.

En la actualidad se sigue utilizando como prueba de elección para el des-

pistaje y la respuesta al tratamiento los niveles de fosfatasa alcalina.

10.2.4. Alteraciones radiológicas

La pelvis es la estructura ósea más afectada, seguida de la columna lum-

bosacra y dorsal, fémur, cráneo, tibia, costillas y clavícula. La fase lítica de

la enfermedad, cuando afecta al cráneo, produce una afectación caracte-

rística con áreas de radiotransparencia nítida (osteoporosis circunscrita)

en los huesos frontal, parietal y occipital. En los huesos largos, esta fase

produce una lesión en forma de “V”.

Al evolucionar, las lesiones craneales adquieren un aspecto de condensa-

ción algodonosa en los huesos largos, se observa una esclerosis intensa

y un patrón trabecular muy irregular. El cuerpo vertebral puede adoptar

una forma característica (“patrón en marco”) al aumentar las estrías verti-

cales y el refuerzo periférico.

La vértebra de marfi o ebúrnea es debida al aumento difuso de la radio-

densidad de las vértebras.

10.2.5. Complicaciones

• Elevación del gasto cardíaco. La proliferación de vasos sanguíneos

produce un aumento de flujo sanguíneo en el hueso, que puede pro-

ducir una elevación del gasto cardíaco, aunque rara vez produce in-

suficiencia cardíaca, salvo en pacientes con cardiopatía previa.

• Fracturas patológicas.

• Mayor incidencia de cálculos urinarios por hipercalciuria. Rara

vez se produce hipercalcemia. También existe mayor incidencia de

hiperuricemia y gota.

• Sarcoma. Aparece en el 1% de los pacientes. Es la complicación más

grave, y suele localizarse en el fémur, el húmero, el cráneo, los huesos

de la cara y pelvis. El aumento del dolor y de la tumefacción, junto

con un incremento exagerado de los niveles de fosfatasa alcalina, de-

ben hacer sospechar su presencia. Para el diagnóstico de esta compli-

cación resulta de gran utilidad la RM y la TC, pero para la confirmación

es necesaria la realización de biopsia ósea.

10.2.6. Tratamiento

Muchos pacientes no requieren tratamiento porque la enfermedad es

localizada y asintomática.

Las indicaciones son: dolor óseo persistente, compresión nerviosa, de-

formidad ósea de progresión rápida que difi culta la marcha, insufi ciencia

cardíaca, hipercalcemia e hipercalciuria, fracturas óseas y la preparación

para cirugía ortopédica.

Se dispone de dos tipos de fármacos: la calcitonina y los bifosfonatos

(alendronato, risedronato, zoledronato, ibandronato), que coinciden en

su efecto inhibidor sobre los osteoclastos y, por tanto, sobre la resorción

ósea. Ambos se han mostrado útiles para reducir los parámetros bio-

químicos del remodelado óseo y mejorar las manifestaciones clínicas

asociadas. Los nuevos bifosfonatos presentan una acción más potente y

sostenida que la calcitonina, por lo que son de elección en la actualidad.

397

ENDOCRINOLOGÍA 9

Bibliografía

• Gereben B, Zavacki AM, Ribich S, Kim BW, Huang SA, Simonides WS, Zeöld A, Bianco AC. Cellular and molecular basis of deiodinaseregulated

thyroid hormone signaling. Endocrine Reviews 2008; 29(7): 898-938.

• Colao A. The prolactinoma. Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism 2009; 23: 575-96.

• Gilsanz A, Moreno B, Obiols G, Zugasti A, Catalá M, Lucas T, Páramo C, Picó A, Torres E, Tortosa F, Varela C, Villabona C. Guía clínica del diagnóstico

y tratamiento de los tumores hipofisarios no funcionantes y gonadotropinomas. Endocrinología y Nutrición 2006; 53: 13-8.

• Giustina A, Chanson A, Bronstein MD, Klibanski A, Lamberts S, Casanueva FF, Trainer P, Ghigo E, Ho K, Melmed S. A consensus on criteria for cure

of acromegaly. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2010; 95: 3141-8.

• Isidro ML, Álvarez-Castro P, Cordido F. Incidentalomas hipofisarios.

• Melmed S, Colao A, Barkan A, Molitch M, Grossman AB, Kleinberg D, Clemmons D, Chanson P, Laws E, Schlechte J, Vance ML, Ho K, Giustina A.

Guidelines for acromegaly management: an update. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2009; 94: 1509-17.

• Verbalis JG, Goldsmith SR, Greenberg A, Schrier RW, Sterns RH. Hyponatremia treatment guidelines 2007: Expert Panel Recommendations. Ame-

rican Journal of Medicine 2007; 120 (11 Suppl 1): S1-S21.

• Abalovich M, Amino N, Barbour LA, Cobin RH, De Groot LJ, Glinoer D, Mandel SJ, Stagnaro-Green A. Management of thyroid dysfunction during

pregnancy and postpartum: an Endocrine Society Clinical Practice Guideline. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2007; 92(Suppl):

S1-47.

• Abraham P, Avenell A,McGeoch SC, Clark LF. Antithyroid drug regimen for treating Grave´s hyperthyroidism. Cochrane Database of Systematic

Reviews 2010 Jan 20; (1): CD003420.

• Cibas ES, Año SZ. The Bethesda system for reporting thyroid cytopathology. Thyrodid 2009; 19: 1159-65.

• Cooper DS, Doherty GM, Haugen BR, Kloss RT, Lee SL, Mandel SJ, Mazzaferri EL, McIver B, Pacini F, Schulemberger M, Sherman SI, Steward DL,

Tuttle RM. Revised American Thyroid Association management guidelines for patients with thyroid nodules and differentiated thyroid cancer.

Thyroid 2009; 19: 1167-214.

• Pearce EN, Farwell AP, Braverman LE. Thyroiditis. The New England Journal of Medicine 2003; 348: 2646-55.

• Biller BMK, Grossman AB, Stewart PM, Melmed S, Bertagna X, Bertherat J, Bulchfelder M, Colao A, Hermus AR, Hofl and LJ, Klibanski A, Lacroix

A, Lindsay JR, Newell Price J, Nieman LK, Petersenn S, Somino N, Stalla GK, Swearingen A, Vance ML, Wass JAH, Boscaro M. Treatment of adreno-

corticotropin-dependent Cushing´s syndrome: a consensus statement. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 2008; 93: 2454-62.

• Funder JW, Carey RM, Fardella C, Gomez-Sanchez CE, Mantero F, Stowasser M, Young WF Jr, Montori VM. Case detection, diagnosis, and treatment

of patients with primary aldosteronism: an Endocrine Society clinical practice guideline. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2008;

93: 3266-81.

• Nieman LK, Biller BMK, Findling JW, Newell-Price J, Savage MO, Stewart PM, Montori VM. The diagnosis of Cushing´s syndrome. An Endocrine

Society clinical practice guideline. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2008; 93: 1526-40.

• American Diabetes Association. Position statement. Standards of medical care in diabetes-2010. Diabetes Care 2010; 33 (Suppl 1): S11-S61.

• World Health Association/International Diabetes Federation. Definition and diagnosis of diabetes mellitus and intermediate hyperglycemia.

Report of WHO/IDF consultation. 2006. En: www.who.int/topics/diabetes_mellitus/en/

• Cryer PE, Axelrod L, Grossman AB, Heller SR, Montori VM, Seaquist ER, Service FJ. Evaluation and management of adult hypoglycaemic disorders:

an Endocrine Society clinical practice guideline. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2009; 94: 709-28.

• Luzuriaga C, Guerra Díez JL, Pérez de Nanclares G. Capítulo 62: Hipoglucemias, Pg.: 732-40. En: Pombo. Tratado de Endocrinología Pediátrica 4.ª

edición. McGraw-Hill-Interamericana.

• Rubio MA, Salas-Salvadó J, Barbany M, Moreno B, Aranceta J, Bellido D, Blay V, Carraro R, Formiguera X, Foz M, de Pablos PL, García-Luna PP, Griera

JL, López de la Torre M, Martínez JA, Remesar X, Tebar J, Vidal J. Consenso SEEDO 2007 para la evaluación del sobrepeso y la obesidad y el esta-

blecimiento de criterios de intervención terapéutica. Revista Española de Obesidad 2007: 7-48.

• Third report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on detection, evaluation, and treatment of high blood cho-

lesterol in adults (Adult Treatment Panel III). Circulation 2002; 106:3143. ATP III Update 2004: Implications of Recent Clinical Trials for the ATP III

Guidelines. www.nhlbi.nih.gov/guidelines/cholesterol/atp3upd04.htm

• Bilezikian JP, Khan AA, Potts JT; Third Internacional Workshop on the Management of Asymptomatic Primary Hyperparathyroidism. Guidelines for

the management of asymptomatic primary hyperparathyroidism: summary statement from the Third International Workshop. Journal of Clinical

Endocrinology and Metabolism 2009; 94: 335-9.

• Brandi ML, Gagel EF, Angeli A, Bilezikian JP, Beck-Peccoz P, Bordi C, Conte-Devolx B, Falchetti A, Gheri RG, Libroia A, Lips CJM, Lombardi G, Mannelli

M, Pacini F, Ponder BAJ, Raue F, Skogseid B, Tamburrano G, Thakker RV, Thompson NW, Tomassetti P, Tonelli F, Wells SAJr, Marx SJ. Guideline for

diagnosis and therapy of MEN type 1 and Type 2. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2001; 86: 5658- 71.

• Kaltsas GA, Besser M, Grossman AB. The diagnosis and medical management of advanced neuroendocrine tumors. Endocrine Reviews 2004; 25:

458-511.

• Davenport ML. Approach to the patient with Turner syndrome. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2010; 95: 1487-95.

• Lee, PA, Houk, CP, Ahmed, SF, et al. Consensus statement on the management of intersex disorders. Pediatrics 2006; 118:e488.

398


Conceptos clave

• La causa más frecuente de hiperprolactinemia es la secundaria a fármacos.

• La clínica de exceso de prolactina consiste en la aparición de oligomenorrea o amenorrea con galacto-

rrea en la mujer en edad fértil, y disminución de la libido e impotencia en el varón, pudiendo originar un

hipogonadismo central, por inhibición directa de la secreción de GnRH.

• Los prolactinomas son los tumores hipofi sarios funcionantes más frecuentes, presentándose en la mayo-

ría de los casos como microadenomas (menores de 10 mm), aunque en los varones los macroadenomas

son más habituales.

• El tratamiento de elección de los prolactinomas son los agonistas dopaminérgicos. Las indicaciones de

cirugía son: 1) apoplejía hipofi saria por infarto o hemorragia de prolactinoma que cursa con alteraciones

visuales, cefalea y alteración del nivel de consciencia; 2) ausencia de respuesta o intolerancia a terapia

médica; 3) prolactinomas en crecimiento que provocan alteraciones neurológicas y défi cit visuales sin

respuesta a agonistas DA.

• El diagnóstico de acromegalia se realiza demostrando una ausencia de supresión de la GH al realizar una

sobrecarga oral de glucosa y una elevación de la IGF-I.

• Aunque la cirugía es el tratamiento de elección de la acromegalia, se suelen emplear fármacos como los

análogos de somatostatina (octreótida y lanreótida) y el pegvisomant. Los agonistas dopaminérgicos

pueden resultar de utilidad, aunque no son de primera elección.

• El diagnóstico diferencial de los síndromes polidípsicos-poliúricos se establece con la prueba de la sed,

salvo que el paciente se encuentre deshidratado.

• El aumento espontáneo durante la prueba de la sed de la osmolaridad urinaria confi rma la existencia de

una polidipsia primaria y el mantenimiento de una osmolaridad urinaria baja durante la misma confi rma

el diagnóstico de diabetes insípida. Para distinguir entre diabetes insípida central o nefrogénica, se preci-

sa valorar la respuesta de la osmolaridad urinaria a la administración de desmopresina.

• La etiología del SIADH es amplia, aunque se suele preguntar como caso clínico en pacientes con patolo-

gía pulmonar (cáncer microcítico, neumonía). En casos leves se trata con restricción hídrica, aporte de sal

y furosemida, siendo de elección en los graves el empleo de suero salino hipertónico.

• La punción-aspiración con aguja fi na (PAAF) del nódulo tiroideo constituye la primera aproximación

diagnóstica ante esta patología.

• La presencia de proliferación folicular en la PAAF de un nódulo tiroideo obliga a realizar hemitiroidecto-

mía más istmectomía para determinar si existe malignidad (infi ltración vascular o capsular en el tejido).

• El carcinoma papilar es más frecuente y de mejor pronóstico. Habitualmente es multifocal y con afecta-

ción linfática regional (no hematógena). El carcinoma folicular es más agresivo, aumenta su frecuencia en

zonas con défcit de yodo y presenta diseminación hematógena (no linfática).

• El tratamiento del carcinoma diferenciado de tiroides se basa en la tiroidectomía total, seguida de trata-

miento ablativo con I-131 y tratamiento con levotiroxina en dosis supresoras (conseguir TSH suprimida

con T4 normal).

• La tiroglobulina es el mejor marcador de seguimiento del carcinoma diferenciado de tiroides (papilar y

folicular) y su positividad obliga a exploraciones complementarias (ecografía, radiología o/y TC de tórax,

rastreo corporal, PET) para localizar enfermedad residual.

• El carcinoma medular de tiroides deriva de las células C o parafoliculares, y en su histología, es caracte-

rística la presencia de sustancia amiloide. Su tratamiento es quirúrgico (mala respuesta a quimioterapia y

radioterapia y ausencia de respuesta al I-131, al no derivar del epitelio folicular).

• Antes de la intervención de un carcinoma medular de tiroides, debe descartarse la presencia de un feo-

cromocitoma asociado. El seguimiento se realiza mediante la determinación de calcitonina, y todos los

pacientes tienen indicación de estudio del protooncogén RET (asociado a formas familiares: carcinoma

medular familiar y MEN 2A y 2B).

• La determinación de TSH es el mejor método de cribado de hipertiroidismo.

• La enfermedad de Graves es la causa más frecuente de hipertiroidismo en edades medias de la vida

(poco frecuente en niños), es mucho más frecuente en mujeres, presenta clara predisposición genética

y es característica la presencia de anticuerpos estimuladores del receptor de TSH (TSI), presentando una

gammagrafía hipercaptante de forma difusa.

• Los tratamientos de primera elección en la enfermedad de Graves son los antitiroideos (metimazol, car-

bimazol y propiltiouracilo en embarazadas), excepto en grandes bocios con clínica compresiva, en los

que será la cirugía, y en mayores de 40 años o cuando se produce recidiva de la enfermedad, en los que

se prefi eren tratamientos con menores índices de recurrencia (I-131 o cirugía).

• El I-131 está contraindicado como tratamiento del hipertiroidismo en gestantes y durante la lactan-

cia, o ante sospecha de malignidad (p. ej., presencia de nódulo hipocaptante). No se recomienda su

administración en menores de 50 años, aunque por el momento no se ha demostrado un incremen-

to de la incidencia de cáncer de tiroides. Debe administrarse con mucha precaución y con cobertura

de corticoides en bocios compresivos y en pacientes con oftalmopatía de Graves grave (se prefiere

la cirugía en estos casos).

399

ENDOCRINOLOGÍA 9

• La presencia de características clínicas de hipertiroidismo en un paciente con TSH suprimida y T4L elevada,

gammagrafía hipocaptante y tiroglobulina baja debe orientarnos hacia un hipertiroidismo facticio (ingesta

subrepticia de tiroxina).

• La tiroiditis subaguda se caracteriza por la presencia de dolor y aumento de la sensibilidad local, junto a

fi ebre y malestar general. Presenta gammagrafía tiroidea hipocaptante con VSG aumentada, y el tratamiento

son los AINE (AAS) a dosis altas, y si no cede la sintomatología local, corticoides junto con los -bloqueantes

para el control sintomático del hipertiroidismo.

• La TSH constituye el mejor marcador analítico en caso de sospecha de hipotiroidismo primario. Este será

también el marcador de seguimiento y el objetivo del tratamiento es normalizar sus valores.

• Ante la sospecha de hipercortisolismo clínico (obesidad, estrías abdominales, fragilidad capilar, HTA, into-

lerancia a los hidratos de carbono) primero se debe confi rmar bioquímicamente el diagnóstico con dos

pruebas bioquímicas de primera línea (cortisol urinario, supresión con dosis bajas de dexametasona [prueba

de Nugent o Liddle] o cortisol salival nocturno). Si los resultados son discordantes o no defi nitivos, se utilizará

un test de segunda línea (cortisol sérico nocturno o test de Liddle + CRH).

• La causa más frecuente de síndrome de Cushing es la administración exógena de esteroides, que cursa

con clínica de Cushing, pero con ACTH, CLU y cortisol suprimidos basalmente. La causa más frecuente de

síndrome de Cushing endógeno es la causada por un tumor hipofi sario productor de ACTH (habitualmente

microadenoma) y se denomina enfermedad de Cushing, siendo más frecuente en mujeres en edad fértil.

• La presencia de ACTH suprimida en un paciente con síndrome de Cushing endógeno debe sugerir una

causa suprarrenal (tumor o hiperplasia) y se debe realizar TC abdominal/suprarrenal.

• La supresión del cortisol cuando se utilizan dosis altas de DXT (2 mg de DXT/6 horas durante 48 horas) debe

sugerir una causa hipofi saria y se debe realizar una RM hipotálamo-hipofi saria. En caso de no localizar el

adenoma hipofi sario con esta técnica, estaría indicada la realización de un cateterismo de los senos petrosos

que orientará a una causa hipofi saria o ectópica.

• Tumores agresivos que producen ACTH ectópica (por ejemplo, el cáncer microcítico de pulmón) pueden

no mostrar los síntomas y signos típicos del síndrome de Cushing, siendo en estos casos las manifestaciones

cardinales hiperglucemia, alcalosis metabólica, hipopotasemia, miopatía proximal e hiperpigmentación.

• Características comunes de la insufi ciencia suprarrenal primaria y central son astenia, anorexia, malestar

general, artromialgias, alteraciones psiquiátricas e hiponatremia. Diferencias clínicas que orientan hacia una

forma central son ausencia de hiperpigmentación e hiperpotasemia. Las formas centrales no presentan tam-

poco deshidratación y las manifestaciones gastrointestinales son menos frecuentes. La hipoglucemia es más

frecuente en las formas centrales.

• La prueba de estimulación con 250 μg de ACTH es la prueba de referencia en la sospecha de insufi ciencia

suprarrenal primaria.

• La hipoglucemia insulínica es la prueba de referencia en la sospecha de insufi ciencia suprarrenal central

(secundaria o terciaria).

• La HTA es la manifestación más frecuente del feocromocitoma, siendo las crisis hipertensivas acompañadas

de cefalea pulsátil, sudoración y palpitaciones la clínica típica. Otras manifestaciones son la HTA desenca-

denada tras la toma de -bloqueantes, la hipotensión ortostática y la miocardiopatía dilatada idiopática.

• El diagnóstico bioquímico del feocromocitoma se establece con la determinación de catecolaminas y/o

metanefrinas en orina o plasma, y tras ello, se realiza el diagnóstico de localización con TC abdominal/supra-

rrenal y con MIBG, en casos especiales.

• El tratamiento de elección del feocromocitoma es quirúrgico, pero se precisa preparación preoperatoria

con fenoxibenzamida durante 10-14 días (para evitar crisis hipertensivas en la cirugía), -bloqueantes (sólo

si aparece taquicardia o arritmias) tras el bloqueo con fenoxibenzamina, dieta con sal y aporte de suero

salino previo a la intervención.

• Ante un incidentaloma suprarrenal, la PAAF no permite diferenciar la enfermedad primaria benigna de la

maligna.

• La actitud fi nal ante un incidentaloma suprarrenal ≥ 4 cm debe ser la cirugía debido al riesgo de malignidad

derivado del tamaño.

• La presencia de HTA e hipopotasemia debe hacer sospechar un hiperaldosteronismo primario que cursará

con aldosterona elevada y renina baja (prueba de despistaje de elección: cociente aldosterona/renina > 30).

El diagnóstico se debe confi rmar con una sobrecarga con suero salino que en estos pacientes no suprime la

secreción de aldosterona. Otras pruebas equivalentes son la prueba de captopril, la sobrecarga oral de sodio

y la prueba de supresión con fl udrocortisona.

• La hiperplasia suprarrenal congénita se debe a una alteración de la esteroidogénesis suprarrenal, siendo la

alteración más frecuente el défi cit de 21-hidroxilasa.

• El défi cit de 21-hidroxilasa se manifi esta en mujeres adultas con hirsutismo y alteraciones mestruales, y en el

recién nacido, con ambigüedad genital y/o síndrome pierde-sal (hipotensión arterial, deshidratación, hipo-

natremia, hiperpotasemia, acidosis metabólica) y su diagnóstico se establece determinando la concentra-

ción de 17-hidroxiprogesterona en suero.

400


Conceptos clave

• La dieta del paciente diabético debe ser equilibrada en sus macronutrientes, y su aporte calórico debe

intentar llevar al paciente a su peso ideal (hipocalórica, si existe obesidad). La distribución de las calorías

a lo largo del día es importante, y a veces son necesarios suplementos para evitar hipoglucemias.

• Existen dos grupos principales de insulina según su farmacocinética: 1) de acción rápida, regular o crista-

lina, aspártica, lispro y glulisina. 2) de acción prolongada, NPH, NPL, glargina y detemir. El ajuste del trata-

miento se basa en modifi car la dosis de insulina de acción rápida para modifi car la glucemia posprandial

y modifi car la dosis de insulina de acción prolongada para modifi car la glucemia prepandial.

• El autocontrol glucémico domiciliario es imprescindible para el manejo terapéutico de los pacientes con

DM tipo 1 y de los DM tipo 2 en tratamiento con insulina o antidiabéticos orales que puedan producir

hipoglucemia.

• La hiperglucemia antes del desayuno clásicamente se ha dividido en dos grupos: 1) aquellas secundarias

a una hipoglucemia previa nocturna (fenómeno Somogyi), y en las que, por tanto, habría que disminuir

la dosis de insulina nocturna, si bien este efecto está muy cuestionado en la actualidad, y 2) fenómeno

del alba en el que la hipoglucemia se debe al aumento que ocurre en las últimas horas de la noche del

cortisol y de la GH (hormonas contrainsulares) y, por tanto, hay que aumentar la dosis de insulina de la

cena.

• Se debe considerar la insulina como tratamiento inicial de la diabetes tipo 2, sobre todo en sujetos delga-

dos o en los que han sufrido una pérdida de peso intensa, en personas con nefropatía o hepatopatía de

base, que contraindica el uso de antidiabéticos orales, y en las personas hospitalizadas por enfermedad

aguda.

• La cetoacidosis diabética (CAD) se defi ne por una glucemia > 250 mg/dl, cuerpos cetónicos positivos

en orina, acidosis metabólica (pH ≤ 7,30) con anión gap elevado (≥ 10) y disminución del bicarbonato

plasmático ( ≤ 18 mEq/l).

• El pilar básico del tratamiento de la CAD es la insulina, que debe mantenerse i.v. hasta corregir la acidosis

metabólica, y hasta aproximadamente dos horas después de iniciar el tratamiento con insulina subcutá-

nea (asegura así que la insulina subcutánea ya está en plasma).

• En el tratamiento de la CAD se administran también sueros (inicialmente suero salino fi siológico y poste-

riormente suero glucosado), potasio (excepto si está elevado, > 5,5-6 mEq/l) y bicarbonato (si pH < 6,9,

bicarbonato < 5,5-6 mEq/l, hiperpotasemia grave, depresión respiratoria o fallo cardíaco).

• La descompensación hiperglucémica hiperosmolar (DHH) se caracteriza por hiperglucemia importante

(> 600 mg/dl) y osmolaridad plasmática elevada. Puede existir acidosis metabólica de origen láctico y

los cuerpos cetónicos son negativos o levemente positivos (en la CAD son francamente positivos). Su

tratamiento se basa en la rehidratación (su principal problema) y también se utilizan insulina, potasio

(excepto si está elevado) y bicarbonato (en caso de que exista acidosis láctica, pH < 7,20).

• La sobrecarga oral de glucosa tiene indicado su uso en caso de dudas diagnósticas (paciente con gluce-

mia entre 100 y 125 mg/dl en repetidas ocasiones).

• La diabetes mellitus tipo 1 constituye el 5-10% del total y se debe a un défi cit (habitualmente absoluto)

de la secreción de insulina como consecuencia de la destrucción de las células del páncreas, que se

puede demostrar al objetivar niveles muy bajos de péptido C tras el estímulo con glucagón. Precisan la

administración de insulina para vivir.

• La diabetes tipo 2 constituye el 90-95% del total de cursos de diabetes y aparece en sujetos que presen-

tan resistencia a la acción de la insulina y un défi cit relativo (más que absoluto) de insulina. No precisan

la administración de insulina para prevenir la cetoacidosis, si bien pueden llegar a necesitarla para man-

tener un buen control glucémico.

• El peso y sus combinaciones (índice de masa corporal = peso en kg/talla2 en metros; % de pérdida de

peso y % de pérdida de peso respecto al peso ideal) constituyen el mejor índice para valorar el estado

nutricional.

• La albúmina es una proteína plasmática que permite evaluar el estado nutricional, pero que tiene im-

portantes limitaciones: siempre estará disminuída ante el sangrado y en las patologías hepáticas, por lo

que en esas ocasiones pierde su utilidad. Su vida media plasmática es de 20 días, de ahí que no permita

la evaluación de cambios nutricionales a corto plazo.

• Otras proteínas que evalúan el compartimento visceral son: la transferrina (vida media de diez días);

prealbúmina (vida media de dos días); proteína ligadora de retinol (vida media de diez horas).

• Ante cualquier dislipemia, siempre se debe considerar la posibilidad de que sea secundaria (a obesidad, mal

control de la diabetes, hipotiroidismo, alcoholismo, etc.), en cuyo caso siempre se iniciará el tratamiento inten-

tando corregir la causa (pérdida de peso, control de diabetes, abstinencia alcohólica, tratamiento del hipotiroi-

dismo, etc.).

• La morbilidad asociada a la obesidad viene determinada por la mayor asociación de DM, HTA, dislipemia,

enfermedad vascular, problemas respiratorios, osteoarticulares, problemas digestivos y mayor riesgo de

determinados tipos de cáncer. Es de gran importancia, en relación al riesgo cardiovascular, la distribución

de la grasa corporal (implica mayor riesgo el acúmulo de grasa abdominal). En los niños, resulta de gran

importancia la posibilidad de edad ósea avanzada y de adelanto puberal secundario a dicha obesidad.

401

ENDOCRINOLOGÍA 9

• La causa más frecuente de hipercalcemia es el hiperparatiroidismo primario por adenoma paratiroideo,

salvo en pacientes ingresados, donde son las neoplasias.

• Los tumores pueden producir hipercalcemia por osteólisis (mama, mieloma), secreción de PTHrP (carci-

nomas epidermoides), o por exceso de vitamina D (linfomas y enfermedades granulomatosas).

• Ante un paciente con hipercalcemia, la primera prueba a solicitar es la determinación de PTH intacta,

para descartar un hiperparatiroidismo primario.

• Cualquier paciente con signos (por ej., nefrolitiasis) o síntomas de hipercalcemia presenta indicación

quirúrgica. Las indicaciones de cirugía en el hiperparatiroidismo primario asintomático son: edad < 50

años, calcio sérico > 11,5 mg/dl, disminución del aclaramiento de creatinina (< 60 ml/min), la existencia

de osteoporosis en columna lumbar, cadera, cabeza femoral o radio o una fractura previa por fragilidad.

• La medida más importante para el tratamiento de la hipercalcemia grave es la administración de suero

salino. Después de hidratar al paciente, se suele asociar furosemida intravenosa.

• La causa más frecuente de hipoparatiroidismo es el posquirúrgico.

• Ante la presencia de una hipocalcemia con fósforo bajo, se debe sospechar la existencia de un défi cit de

vitamina D. Si el fósforo se encuentra elevado, se debe solicitar la PTH intacta, para distinguir entre un

hipoparatiroidismo o pseudohipoparatiroidismo.

• La hipomagnesemia grave se asocia a un descenso en la secreción de PTH intacta que conlleva la apari-

ción de hipocalcemia. Para corregir la hipocalcemia, es fundamental la administración inicial de magne-

sio i.v., en los casos más graves, o suplementos orales.

• El MEN tipo 1 se hereda de forma autosómica dominante. De las distintas manifestaciones clínicas, la

más frecuente es el hiperparatirodismo primario, debido a la existencia de una hiperplasia paratiroidea.

• El MEN tipo 2 se hereda de forma autosómica dominante debido a la existencia de una mutación en el

protooncogén RET.

• La manifestación clínica más frecuente del MEN 2A es el carcinoma medular de tiroides, pudiendo aso-

ciarse tanto a feocromocitoma como a hiperparatiroidismo primario.

• La existencia de carcinoma medular de tiroides, feocromocitoma, neuromas mucosos y hábito marfanoi-

de, caracterizan al MEN 2B.

• El síndrome pluriglandular tipo 1 presenta una herencia autosómica recesiva y se distingue por la asocia-

ción de hipoparatiroidismo, candidiasis mucocutánea y adrenalitis autoinmunitaria.

• El síndrome pluriglandular tipo 2 se caracteriza por la existencia de adrenalitis autoinmunitaria, enferme-

dad tiroidea autoinmunitaria y diabetes tipo 1. Es de naturaleza familiar, pero no presenta una herencia

mendeliana (probablemente infl uyan ciertos alelos del HLA y varios tipos de genes).

• El vipoma deriva de las células D pancreáticas y suele ser de gran tamaño y de comportamiento maligno.

La clínica principal consiste en la aparición de diarrea secretora (“cólera pancreático”), junto a hipopota-

semia e hipoclorhidria.

• El glucagonoma se origina en las células del páncreas, suele ser maligno y alcanza gran tamaño. Su

clínica es conocida como el síndrome de las 4 D (diabetes, depresión, dermatitis y deep vein thrombosis).

El eritema necrolítico migratorio, localizado en cara, abdomen, periné y extremidades inferiores, es su

manifestación cutánea más característica.

• El somatostatinoma suele derivar de las células D del páncreas. Al diagnóstico, suele presentar metástasis

y ser de gran tamaño. La clínica más característica de este tumor es la asociación de diabetes, diarrea-

esteatorrea y colelitiasis.

• Los tumores carcinoides son los tumores endocrinos más frecuentes del aparato digestivo, siendo el

intestino delgado seguido del apéndice su localización más habitual.

• Los carcinoides de apéndice y colon suelen ser benignos, mientras que los de intestino delgado presen-

tan un comportamiento más agresivo.

• El marcador tumoral de indicación para el despistaje de los TNEGEP incluidos los tumores carcinoides

es la determinación de cromogranina A. En los pacientes con sintomatología compatible con síndrome

carcinoide se debe determinar además los niveles de ácido 5-hidroxiindolacético en orina.

• La clínica típica del síndrome carcinoide es la existencia de rubefacción cutánea, diarrea y cardiopatía

valvular, aunque se puede asociar a hipotensión ortostática, telangiectasias y sibilancias.

• El OctreoScan es una técnica de imagen de utilidad para su localización, al ser tumores que expresan

receptores para somatostatina.

endocrino

Documents