Electrofisiologa del Miocito Ventricular

http://youtu.be/88o1FZuqzNc

INTRODUCIN

Aqu se revisa la electrofisiologa de los miocitos ventriculares y los efectos farmacolgicos de

los medicamentos utilizados para el tratamiento de arritmias ventriculares e insuficiencia

cardiaca. Los frmacos antiarrtmicos e inotrpicos actan al alterar los desplazamientos de

iones hacia el interior y exterior del miocito ventricular. El desplazamiento de iones a travs

de membranas celulares ocurre a travs de conductos inicos especficos, por medio de

intercambiadores y por transportadores que bombean iones contra el gradiente elctrico y de

concentracin. El potencial de accin de membrana registrado en los miocitos ventriculares

refleja la suma de los desplazamientos inicos a travs de diversos conductos inicos,

transportadores e intercambiadores. Los impulsos de despolarizacin generados por el nudo

sinusal se propagan con rapidez a travs de los miocitos auriculares, ms tarde se mueve con

lentitud a travs del nudo AV antes de alcanzar el sistema de His-Purkinje en los ventrculos.

Las clulas del sistema de His-Purkinje conducen con rapidez el impulso de despolarizacin a los

miocitos ventriculares en el vrtice del corazn. La onda de despolarizacin se desplaza con

rapidez a travs de los miocitos ventriculares hacia la base del corazn. Esta secuencia de

despolarizacin celular en los ventrculos causa la contraccin ventricular que bombea de

manera eficiente la sangre fuera del corazn y hacia la aorta y arteria pulmonar.

DESPOLARIZACIN

Las clulas del sistema de His-Purkinje y los miocitos ventriculares expresan cantidades

relativamente elevadas de conductos de Na+ controlados por voltaje, adems de conductos de

Ca2+ de tipo L y varios conductos de K+. Los conductos de Na+ tienen un umbral de voltaje muy

bajo, de forma que son los primeros conductos inicos controlados por voltaje que se abren

conforme se despolariza la membrana del miocito. En estado de actividad, los conductos de Na+

conducen grandes cantidades de Na+ hacia el interior de la clula. Este incremento rpido y

grande de Na+ en la clula causa despolarizacin rpida (conocida como fase 0 del potencial de

accin) que dura slo unos cuantos milisegundos, despus de lo cual los conductos de Na+

cambian con rapidez del estado activo al estado cerrado (de inactividad). La despolarizacin

rpida de la membrana del miocito causada por la corriente de Na+ hacia el interior de la clula

causa la abertura secuencial de otros conductos inicos controlados por voltaje, lo que incluye

los conductos de Ca2+ de tipo L y diversos conductos de K+. Una fase de repolarizacin de corta

duracin (conocida como fase 1) despus de la fase de despolarizacin rpida es consecuencia

de la abertura de los conductos de K+.

FASE DE MESETA

La fase de meseta (conocida como fase 2) del potencial de accin se debe principalmente a la

entrada de corrientes de despolarizacin a travs de conductos de Ca2+ de tipo L controlados

por voltaje. La entrada de Ca2+ a travs de los conductos de Ca2+ de tipo L induce la abertura

del receptor de rianodina (RyR) para la abertura y liberacin de Ca2+ del retculo sarcoplsmico

(ESR), un proceso conocido como liberacin de calcio inducida por calcio (CICR). El incremento

en el Ca2+ intracelular es el causante de la interaccin de las protenas contrctiles

dependientes de Ca2+, lo que ocasiona la contraccin del miocito ventricular.

REPOLRIZACIN

Hacia el final de la fase de meseta del potencial de accin, las corrientes de repolarizacin de

"rectificacin tarda" son consecuencia de los desplazamientos de iones de K+ a travs de la

clula por medio de conductos de K+; estas corrientes de K+ hacia el interior de la clula

incrementan con el tiempo conforme se inactivan los conductos de Ca2+. Este flujo de K+ hacia

el interior de la clula da origen a incremento en la fase de repolarizacin del potencial de

accin (conocida como fase 3). La eliminacin del Ca2+ intracelular ocurre en la bomba de Ca2+

que requiere ATP, conocida como SERCA (ATPasa de calcio del retculo sarco-endoplsmico),

que desplaza iones de Ca2+ a los sitios de almacenamiento en el retculo sarcoplsmico y el

intercambiador de Na+-Ca2+ utiliza gradientes electroqumicos para expulsar iones de Ca2+ en

intercambio por iones de Na+, que se desplazan hacia el interior de la clula. La disminucin de

Ca2+ intracelular ocasiona la relajacin del miocito cardiaco.

ESTADO DE REPOSO

Conforme el potencial de membrana regresa al voltaje de reposo durante la fase de

repolarizacin del potencial de accin, los conductos de Na+ se recuperan del estado de

inactividad al estado de reposo. El proceso de recuperacin depende del voltaje y puede ser

alterado por diversos frmacos antiarrtmicos, como se describe en la siguiente seccin. Otro

factor que contribuye a la corriente de repolarizacin es la bomba inica que depende de ATP,

la Na+- K+ -ATPasa que introduce iones de K+ a la clula y expulsa iones de Na+, con lo que se

restablece el Na+ y K+ a sus concentraciones de reposo en el interior de la clula. La reduccin

en la velocidad de recuperacin de los conductos de Na+ a su estado de reposo ocasiona

incremento en el periodo refractario de los miocitos ventriculares, haciendo menos probable

que estas clulas se despolaricen si son estimuladas de manera prematura.

RESUMEN

Las clulas del sistema de His-Purkinje causan despolarizacin de los miocitos ventriculares

adyacentes.

Los conductos de Na+ controlados por voltaje se abren primero, ocasionando una rpida

despolarizacin de la membrana de los miocitos (fase 0).

Inactivacin (cierre) rpido de los conductos de Na+.

Abertura de los conductos de K+, lo que causa repolarizacin rpida de la membrana del miocito

(fase 1).

Abertura de los conductos de Ca2+ de tipo L cuando su umbral de voltaje se alcanza y

permanece abierto por un tiempo relativamente largo (fase 2).

CICR: la entrada de Ca2+ al interior de la clula induce que los RyR liberen Ca2+ del retculo

sarcoplsmico.

Contraccin: altas concentraciones de Ca2+ causan la activacin de las protenas contrctiles

del miocito.

Cierre de los conductos de Ca2+ de tipo L y RyR.

El Ca2+ se elimina del citoplasma por la accin de SERCA y de intercambiadores de Na+/Ca2+.

Relajacin: disminucin de las concentraciones de Ca2+ que causa la relajacin de las protenas

contrctiles.

Abertura de los conductos de K+ de rectificacin tarda y repolarizacin de la membrana

celular (fase 3).

Los gradientes de Na+ y de K+ se restablecen por accin de la bomba de Na+- K+ -ATPasa.

Los conductos de Na+ regresan al estado de reposo.

Antagonistas de los Conductos de Na+

Diversos frmacos que antagonizan los conductos de Na+ se utilizan para el tratamiento de

taquicardias ventriculares como el flter auricular y la fibrilacin ventricular. Los antagonistas

de los conductos de Na+ se conocen como frmacos antiarrtmicos de clase I. Tales frmacos

se unen a los conductos de Na+ en una forma dependiente del estado y antagonizan la entrada

de Na+ hacia los miocitos cardiacos. Estos frmacos se unen con gran afinidad a estados de

actividad e inactividad de los conductos de Na+ y los miocitos en los que ejercen sus efectos,

se despolarizan con mayor rapidez de lo normal. Los frmacos antagonistas de los conductos de

Na+ se clasifican con base en la velocidad con que se disocian del conducto, una propiedad

conocida como tiempo de recuperacin. La lidocana es un frmaco antiarrtmico con tiempo de

recuperacin muy corto, mucho menos de 1 s (tiempo de recuperacin) y por tanto slo inhibe

los conductos de Na+ en miocitos de despolarizacin muy rpida. Por el contrario, la flecainida

y propafenona son frmacos antiarrtmicos que se disocian con gran lentitud de los conductos

de Na+. La constante de tiempo para la recuperacin de la funcin del conducto de Na+ para

estos frmacos es de ms de 10 s (tiempo de recuperacin). Estos frmacos se disocian con

gran lentitud de los conductos de Na+, y por tanto tiene efectos sobre los miocitos en

despolarizacin normal y rpida. Tales medicamentos disminuyen el umbral para la excitabilidad

de forma tal que es necesaria mayor despolarizacin de la membrana para ocasionar abertura

de los conductos de Na+ desde el estado en reposo. Esto ocasiona disminucin de la

automaticidad. Como se disocian con gran lentitud de los conductos de Na+, dichos frmacos

tambin prolongan el periodo refractario efectivo (ERP). Ambos efectos farmacolgicos, la

reduccin de la automaticidad y la prolongacin del periodo refractario, son mecanismos de

accin importantes de los antiarrtmicos. Al inhibir la entrada de Na+ hacia los miocitos

cardiacos, tambin reducen la velocidad de conduccin a travs de las aurculas y ventrculos.

La disminucin de la conduccin causa prolongacin del intervalo PR y ensanchamiento del

complejo QRS en el trazo electrocardiogrfico (ECG).

Antagonistas de los Conductos de K+

La amiodarona, dofetilida e ibutilida son antiarrtmicos de clase III que prolongan la duracin

del potencial de accin (APD) principalmente a travs del antagonismo de la salida de K+ a travs

de los conductos "rectificadores tardos" de K+ (conocidos como IKr). La dofetilida es un

antagonista "puro" de los conductos de K+, mientras que la amiodarona e ibutilida tienen efectos

farmacolgicos adicionales que contribuyen a sus propiedades antiarrtmicas. La inhibicin de

la salida de K+ a travs de los conductos de K+ hace ms lenta la repolarizacin (fase 3) y

prolongan el potencial de accin. La prolongacin de la duracin del potencial de accin (APD)

hace ms lenta la recuperacin dependiente de voltaje de los conductos de Na+ en estado de

reposo, lo que incrementa el perodo refractario efectivo (ERP) de los miocitos cardiacos. El

efecto de la duracin del potencial de accin prolongado (APD) se manifiesta en el trazo

electrocardiogrfico (ECG) por prolongacin del intervalo QT por una repolarizacin ms lenta

de los miocitos ventriculares. La repolarizacin de los miocitos auriculares no se observa en el

trazo electrocardiogrfico.

Agonistas Adrenrgicos Beta

La noradrenalina (NE) y adrenalina (Epi) liberadas por el sistema nervioso simptico,

incrementan la fuerza de contraccin auricular y ventricular al activar los receptores

adrenrgicos en los miocitos auriculares y ventriculares. Se obtienen efectos similares, pero

de mayor duracin con la administracin de frmacos agonistas como la dobutamina. La

activacin de los receptores adrenrgicos da origen a la activacin de la adenilil ciclasa, que

estimula la produccin de cAMP. El incremento en las concentraciones intracelulares de cAMP

causa activacin de la protena cinasa A (PKA), una enzima que cataliza la incorporacin del

fosfato en varias protenas en los miocitos, lo que incluye los conductos de Ca2+ de tipo L,

receptor de rianodina (RyR) y fosfolambano (PL), una protena en la membrana del retculo

sarcoplsmico que inhibe parcialmente el receptor de rianodina. El resultado de estas

fosforilaciones es la entrada de mayor cantidad de calcio a las clulas a travs de los conductos

de Ca2+ de tipo L, ms liberacin de calcio del retculo sarcoplsmico por el receptor de

rianodina y ms calcio bombeado de nuevo hacia el retculo sarcoplsmico por SERCA. Tales

cambios en el calcio dan origen a incremento de la fuerza de contraccin por aumento de la

cantidad de calcio suministrado al aparato de contraccin durante cada despolarizacin del

miocito y un incremento en la tasa de relajacin del miocito despus de la contraccin por

aumento en la recaptacin de Ca2+ hacia el retculo sarcoplsmico.

Inhibidores de la Fosfodiesterasa

Los inhibidores de la fosfodiesterasa (PDE) como la inamrinona y milrinona actan como

frmacos inotrpicos al inhibir las enzimas en los miocitos que desdoblan cAMP. Esto ocasiona

incremento en el cAMP intracelular en los miocitos que han sido activados por la adenilil ciclasa

por agonistas adrenrgicos . El incremento en cAMP ocasiona la activacin de la protena cinasa

A (PKA) con fosforilacin subsiguiente de los conductos de Ca2+ de tipo L, receptor de rianodina

(RyR) y fosfolambano (PL). La fuerza de contraccin se incrementa por un mayor suministro de

Ca2+ al aparato contrctil y la tasa de relajacin de miocitos hace ms rpida porque se bombea

Ca2+ hacia el retculo sarcoplsmico con mayor rapidez.

Digoxina

La digoxina es un frmaco inotrpico que incrementa las concentraciones intracelulares en el

miocitos de Ca2+ a travs de un mecanismo indirecto que implica al Na+. La digoxina se une e

inhibe la bomba de Na+- K+ -ATPasa. La inhibicin de la bomba no elimina Na+ tan rpido de la

clula, lo que causa que se acumule Na+ en el miocito con lo que se reduce el gradiente de Na+

a travs de la membrana celular. El gradiente de Na+ determina la tasa de eliminacin de Ca2+

de la clula por un intercambiador de Na+/Ca2+, uno de los principales mecanismos para el

desplazamiento de Ca2+ fuera del miocito. La disminucin del gradiente de Na+ reduce la tasa

de eliminacin de Ca2+, de forma que el Ca2+ causa despolarizacin, ms Ca2+ se libera del

retculo sarcoplsmico y alcanza el aparato contrctil; esto incrementa la fuerza de contraccin

de los miocitos auriculares y ventriculares.