ela lancet neurology
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Esclerosis Lateral Amiotrófica, ELA
Metthew C Kiernan, Steve Vucic, Benjamin C Cheah, Martin R tumer, Andrew Eisen, Orla
Hardiman, James R Burrell, Margaret C Zoing
The Lancet Neurology, 7 de Febrero de 2011, DOI: 10.1016/50140-6736(10)61156-7
La Esclerosis Lateral Amiotrófica, ELA, es una enfermedad neurodegenerativa fatal, idiopática
(enfermedad de un tipo particular o propio), del sistema motor humano. En este Seminario,
concretamos los conceptos comunes sobre el origen de la enfermedad, qué predispone a los
pacientes para padecer la enfermedad y discutimos porqué no son iguales entre sí los casos de
ELA. En los 150 años transcurridos desde la descripción original de la enfermedad por Charcot
se ha progresado lentamente para responder a estas preguntas. Nos centraremos en qué se
conoce sobre la ELA y dónde se centra la investigación, desde los pequeños pasos para
aumentar la supervivencia, mejorar los tratamientos, ensayos clínicos y la recogida de registros
a partir de la población para los objetivos fundamentales de establecer medidas de prevención
en su comienzo y encontrar los desencadenantes de este proceso neurodegenerativo.
Introducción
Desde la década de los 90 ha existido un interés clínico y científico creciente en la ELA. Los
avances en nuestra comprensión del sistema del neurotransmisor glutamato y el
descubrimiento de genes causantes ligados al desarrollo de ELA familiar han estimulado el
interés investigador, los problemas asociados a la heterogeneidad clínica se han identificado y
ahora se entiende que la supervivencia en la ELA depende de varios factores, incluyendo la
presentación clínica (fenotipo), el ritmo de progresión de la enfermedad, la presencia precoz
de insuficiencia respiratoria y el estado nutricional del paciente.
El aumento de la esperanza de vida en la ELA parece depender del mejor conocimiento de su
patogenia, lo cual redundaría en el desarrollo de métodos diagnósticos precoces y específicos.
Existe la necesidad crucial de formular terapias que no sólo demoren la progresión de la
enfermedad, sino que también incidan sobre las consecuencias secundarias a la malnutrición y
a la insuficiencia respiratoria. Por ahora, no existe una prueba diagnóstica definitiva o un
biomarcador de ELA y los neurólogos se apoyan solamente en criterios clínicos para el
diagnóstico. El desarrollo de nuevos biomarcadores para valorar objetivamente la progresión
Estrategia de búsqueda y criterios de selección
Hicimos la búsqueda en Medline (1966 a Diciembre de 1999), EmBase (1980 a Diciembre de 2009) y en la
Cochrane Library usando los términos “amyotrophyc lateral sclerosis” o “motor neurone disease” en
combinación con “diagnosis”, “epidemiology”, “franto-temporal dementia”, “imaging”, “neurophysiology”,
“management” y “neuroprotection”. Otros artículos aparte se incluyeron desde las listas de referencias,
artículos de revisión y capítulos de libros de textos de relevancia. Se incluyeron también resúmenes y
comunicaciones de congresos relevantes. La lista final de referencias se generó en base a la originalidad y
relevancia respecto a los temas tratados en este seminario. Se insistió especialmente en las publicaciones de
los últimos 5 años, aunque no se excluyeron publicaciones más antiguas muy nombradas y estimadas.
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de la enfermedad mantiene la expectativa de redefinir radicalmente el diseño de los ensayos
clínicos y reducir su coste. De hecho, la importancia de los censos de población se va
reconociendo cada vez más como un complemento esencial para una mejora de las técnicas de
valoración clínica. Estas tareas llevarán inevitablemente a una mejor comprensión de la ELA y
de su impredecible progresión habitual, y conducirá al desarrollo de guías para un tratamiento
optimizado de los pacientes. En este seminario proporcionamos una visión actualizada de los
avances clave en el campo de la ELA.
Epidemiología y genética molecular
Varios factores han complicado los estudios epidemiológicos sobre la ELA, incluyendo la
determinación del momento específico de comienzo de la enfermedad y el lapso de tiempo
potencialmente prolongado entre el comienzo de los cambios anatomopatológicos
(mecanismos por los que se desarrolla la enfermedad) y la manifestación de la clínica. Este
periodo prodrómico (etapa de la enfermedad en la que aparecen los síntomas generales,
dificultando determinar que patología afecta al paciente) entre el comienzo de la enfermedad
y la presentación de los síntomas posiblemente traduce la redundancia de las poblaciones
neuronales. En consecuencia, una serie de estudios epidemiológicos con diseños rigurosos y el
uso de grupos de pacientes sin sesgos han proporcionado niveles de evidencia variados para
explicar los diferentes mecanismos causantes de la enfermedad. Los estudios sobre la
población han establecido que la incidencia de ELA en Europa es bastante uniforme, entre 2 y
16 por 100.000 personas- año. Aunque la ELA afecta mundialmente a la población, no se
conoce aún la incidencia exacta de esta enfermedad. Los hombres presentan una incidencia
mayor de la enfermedad (3.0 por 100.000 personas-año; 95% CI 2.8 - 3.3) que en las mujeres
(2.4 por 100.000 personas-año; 95% CI 2.2 – 2.6), aunque la incidencia entre ambos sexos es
aproximadamente la misma en la enfermedad de presentación familiar. El riesgo a lo largo de
la vida basado en la población general de la ELA es de 1:400 para las mujeres y del 1:350 para
hombres. El pico de edad de comienzo es de 58-63 años para la forma esporádica y de 47-52
años para la forma familiar. La incidencia decae rápidamente por encima de los 80 años de
edad.
Aunque el fenotipo (característica o rasgo observable) de la ELA podría parecer similar entre
poblaciones, hay ligeras diferencias en la presentación clínica dentro de los registros europeos.
Hay evidencias provenientes de estudios basados en la población que sugieren que la ELA es
memos común en individuos con mezcla de antepasados que en los individuos de origen
español. En un estudio basado en la mortalidad poblacional de Cuba, las tasas de enfermedad
eran del 60% más baja que en las poblaciones de Europa y Norteamérica, lo cual confirma las
observaciones previas de disminución de frecuencia de la ELA en los norteamericanos de
origen hispano.
Alrededor de un 5-10% de las ELAs son familiares, con un patrón de herencia mendeliano.
Hasta la fecha actual, se han identificado 13 genes y loci con efectos relevantes, muchos de
ellos desde el 2009. De los genes conocidos, las mutaciones de SOD1 (codifica la superóxido
dismutasa ligada a los iones cobre/zinc), TARDBP (también conocido como TDP-43, codifica la
proteína ligadora TAR ADN), FUS (codifica la fusión en sarcoma), ANG (codifica la angiogenina,
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ribonucleasa, RNAasa A familia 5) y OPTN (codifica la optineurina) dan lugar a un fenotipo
clínico característico. Las mutaciones de la SOD1 inducen a una hiperfunción tóxica, aunque la
fisiopatología aún no es clara. Tanto TDP-43 como FUS (también conocido como TLS –
trasducido en sarcoma-) son proteínas multifuncionales involucradas en la expresión y
regulación de genes incluyendo la transcripción, ensamblaje del ARN, transporte y translación.
FUS y TDP-43 también están involucrados en el procesamiento de ARNs reguladores pequeños
(microARNs) y en la maduración y ensamblaje del ARN. ANG es un gen reactivo a la hipoxia,
que regula la transcripción del ARN. El OPTN es un gen causante de glaucoma de ángulo
abierto. Las mutaciones del OPTN causantes de la ELA abolen la inhibición de la activación de
los NFkB y modifican la distribución citoplasmática de optineurina.
Las mutaciones de SOD1 tienen lugar en un 20% de la ELA familiar y en un 5% de los casos de
enfermedad aparentemente esporádicos. Las mutaciones en TARDBP tienen lugar en un 5-10%
de ELA familiar, las del FUS en un 5% y las del ANG en un 1%.
El 90% restante de las personas diagnosticadas de ELA se clasifican como casos esporádicos.
Para estos pacientes, los resultados de estudios de agregación familiar han identificado un
solapamiento entre la ELA y enfermedades neurodegenerativas comunes, sugiriendo la
existencia de genes susceptibles que podrían aumentar el riesgo global de neurodegeneración
entre los familiares. Sin embargo, los intentos para establecer las complejas bases genéticas de
la ELA esporádica identificando los genes susceptibles han tenido poco éxito. Los resultados de
estudios sobre genes candidatos han identificado varios genes susceptibles aunque la
contribución relativa de cada gen identificado como de riesgo raramente excede una razón de
odds del 2.0, y no se conoce el mecanismo por el que se confiere el riesgo.
A pesar de los hallazgos decepcionantes en varios estudios recientes de asociación de genomas
amplios de ELA esporádica, se han identificado unos pocos genes posibles. El problema básico
ha sido la poca intensidad debido a los pequeños tamaños de muestra con candidatos que
presentaban la dificultad de replicarse en una segunda población. La identificación reciente de
dos nuevos genes de susceptibilidad a través de investigaciones en colaboración sugiere que
podrían identificarse más genes y vías con una mayor cooperación entre grupos
investigadores. Sin embargo, el escaso registro de secuencias de los estudios de asociación de
genoma completo ha llevado a la reconsideración de la hipótesis de “enfermedad común,
variante común” a favor de la hipótesis de “enfermedad común, variante múltiple rara”.
FENOTIPOS CLINICOS Y PRONÓSTICO
Las variaciones en la presentación de la ELA son también cruciales para la comprensión y el
desarrollo de parámetros de progresión de la enfermedad. La identificación de fenotipos
específicos posee importantes implicaciones para los pacientes, particularmente en relación al
pronóstico y a la supervivencia, y también para su inclusión en ensayos clínicos.
Las presentaciones principales consisten en: (1) ELA de comienzo en extremidades con una
combinación de signos de neurona motora superior e inferior (NMS y NMI) en las
extremidades; (2) ELA de comienzo bulbar, que se presenta con dificultades en el habla y la
deglución y con ulterior afectación de extremidades; (3) la menos común esclerosis lateral
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primaria con afectación pura de NMS y (4) atrofia muscular progresiva, con afectación pura de
NMI.
La principal característica clínica es la presencia de alteraciones de NMS y NMI involucrando el
troncoencéfalo y múltiples regiones de inervación de la médula espinal. Los pacientes pueden
presentarse con comienzo bulbar (aproximadamente un 25%) o con comienzo en las
extremidades (sobre un 70%), o con afectación inicial de tronco o respiratoria (5%), que luego
se extiende a otras regiones. Los modos de presentación atípica pueden incluir pérdida de
peso, indicativa de mal pronóstico, calambres y fasciculaciones en ausencia de debilidad
muscular, labilidad emocional y disfunción cognitiva tipo afectación del lóbulo frontal.
En términos de presentación, la alteración de MNS involucrando a las extremidades provoca
espasticidad, debilidad y exaltación de los reflejos tendinosos profundos. En contra, la
disfunción de NMI en las extremidades incluye fasciculaciones, atrofia y debilidad. La
disfunción bulbar de MNS resulta en una disartria espástica que se caracteriza por habla lenta,
dificultosa y distorsionada, a menudo con un timbre nasal. Los reflejos nauseosos y maseterino
pueden estar patológicamente exaltados. La disfunción bulbar de NMI puede identificarse por
la atrofia, debilidad y fasciculaciones en la lengua junto a disartria fláccida y disfagia posterior.
La disartria fláccida resulta en un habla nasal causada por la debilidad del paladar, junto a
ronquera y tos débil.
La ELA es implacablemente progresiva: el 50% de los pacientes muere dentro de los primeros
30 meses tras el comienzo de los síntomas y un 20% de los pacientes sobrevive entre 5 y 10
años tras el comienzo de los síntomas. Se asocian a una supervivencia reducida la edad
avanzada al comienzo, la disfunción de la musculatura respiratoria y la enfermedad de
comienzo bulbar, mientras que la enfermedad de comienzo en extremidades, la edad de
presentación menor y el mayor retraso en el diagnóstico son predictores independientes de
supervivencia prolongada.
Algunos subtipos de ELA tienden a un mejor pronóstico. Específicamente, la variante de ELA
con extremidades fláccidas y la atrofia muscular progresiva, ambas formas de predominio de
NMI, se caracterizan por una progresión más lenta que otras formas de ELA. En el fenotipo de
parálisis bulbar pura, que típicamente afecta a mujeres mayores de 65 años con la enfermedad
persistentemente localizada en la musculatura orofaríngea y con predominio de síntomas de
NMS, el pronóstico varía entre los 2-4 años. Adicionalmente, los pacientes con esclerosis
lateral primaria progresan más lentamente que los pacientes con ELA clásica. Un diagnóstico
definido de esclerosis lateral primaria puede retrasarse en al menos 4 años desde el comienzo
de la enfermedad, dado que el desarrollo de signos de NMI puede ocurrir incluso si la
presentación inicial aparenta la de un síndrome puramente espástico. La distinción de estos
fenotipos respecto del típico de la ELA posee implicaciones para los ensayos clínicos y las
presuntas terapias para modificar la enfermedad.
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La fatiga y la reducción de la capacidad para el ejercicio son síntomas comunes en la ELA y, en
último término, la mayoría de pacientes requieren asistencia para las actividades cotidianas. La
disfagia se presenta en la mayoría de pacientes de ELA, con la pérdida de peso y malnutrición
subsiguientes asociada a pronóstico desfavorable. El compromiso respiratorio tiene lugar
prácticamente en la mayoría de casos de ELA, conduciendo a disnea de esfuerzo, ortopnea,
hipoventilación con hipercapnia y cefaleas matutinas. La muerte se hace inminente una vez
que los pacientes muestran disnea de reposo. La debilitación progresiva de la musculatura
respiratoria lleva a una insuficiencia respiratoria, a menudo precipitada por una neumonía.
Solapamiento con la demencia frontotemporal
La identificación reciente de inclusiones citoplasmáticas de ubiquitina (pequeña proteína que
aparece naturalmente en las células eucarióticas) TDP-43 positiva en casi todos los casos de
Panel 2: ¿Dónde se inicia la enfermedad?
A pesar de las observaciones iniciales de Charcot sobre los cambios patológicos simultáneos
de NMS y de NMI, no se ha resuelto la cuestión de dónde comienza la ELA. La solución de
dicha cuestión podría mejorar la comprensión de la fisiopatología de la ELA y de su
importancia diagnóstica y terapéutica.
La hipótesis anterógrada propone que la ELA es un trastorno principalmente de las neuronas
motoras corticales, que conectan monosinápticamente con las neuronas del asta anterior,
mediando la degeneración anterógrada de dichas neuronas por medio de la exotoxicidad del
glutamato.
Las evidencias a favor de la hipótesis anterógrada incluyen:
- Los resultados de los estudios con estimulación magnética transcraneal que
documentan la hiperexitabilidad cortical como una característica precoz en pacientes
con ELA esporádica y que precede al inicio clínico de la ELA familar
- Las observaciones clínicas de que (1) las neuronas motoras sin conexiones
monosinápticas con las corticoneuronas motoras, tales como las de los núcleos
oculomotor, abducens y núcleo de Onuf, están típicamente indemnes en la ELA; (2) la
ausencia de un modelo animal de ELA de evolución natural se asimila a la escasez de
conectividad corticomotora- asta anterior y (3) las formas puras de ELA en NMI son
raras, mientras que la afectación subclínica de NMS es constante, detectada con los
estudios de estimulación magnética transcraneal.
La hipótesis retrógrada propone que la ELA comienza en el interior de la célula muscular o
en la placa neuromuscular. Específicamente, hay una deficiencia de hormona neurotrófica
motora, la cual es liberada normalmente por las células postsinápticas y transportada
retrógradamente a lo largo del axón presináptico al cuerpo celular donde ejerce sus efectos.
En apoyo de la hipótesis retrógrada se incluyen:
- Las observaciones de que la denervación sináptica precede al comienzo de la
degeneración de la neurona motora
- La denervación sináptica está mediada por la acumulación de proteína SOD1 mutante
en las células de Schwann.
Frente a las teorías anterógrada y retrógrada, algunos investigadores han propuesto que la
degeneración de NMS y de NMI suceden de forma independiente.
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ELA y en más de la mitad de pacientes con demencia frontotemporal (DFT) ha reavivado el
interés por el solapamiento entre estos dos síndromes neurodegenerativos. Aunque reseñados
en las primeras descripciones, los síntomas cognitivos sutiles y la demencia plena se
consideraban inicialmente síntomas raros de la ELA. La agregación familiar de ambos
desórdenes está sobradamente reconocida, con casos de DFT o ELA o con DFT-ELA
coincidentes en familias. Los genes causantes de estas asociaciones familiares aún no se
conocen, aunque los resultados de estudios de asociación han identificado un locus común en
el cromosoma 9.
Los déficits cognitivos deberían ser subclínicos al inicio y a menudo se pasan por alto, aunque
con una valoración cognitiva y neuropsicológica adecuada, un 20 – 50% de pacientes con ELA
cumplen los criterios consensuados de DFT definida o probable. Los déficits que más
frecuentemente se encuentran afectan a la función ejecutiva, bien al lenguaje o a la
personalidad, con un perfil cognitivo que asemeja muy estrechamente a la variante de DFT del
comportamiento. En términos de implicaciones clínicas, los problemas de juicio, impulsividad y
un deterioro general de la capacidad de llevar a cabo tareas cotidianas pueden dar lugar a
dificultades en el trato con el paciente. La alteración de la fluencia verbal, más prominente en
pacientes con enfermedad pseudobulbar, dificulta inevitablemente al paciente la simple tarea
de comunicar sus necesidades. La disfunción cognitiva y particularmente la ejecutiva pueden
afectar también a la tolerancia del paciente al tratamiento, a la capacidad de tomar decisiones
y plantear potencialmente cuestiones médico-legales.
En un mayor apoyo del solapamiento de estas dos enfermedades, se han identificado en
pacientes de ELA y ELA-DFT, mediante morfometría por RMN basada en voxels, anomalías
estructurales y, específicamente, atrofia frontotemporal. Puede desarrollarse una atrofia
bilateral de corteza motora y premotora, aunque los pacientes con ELA- DFT presentan
típicamente una atrofia frontotemporal más intensa que los pacientes con ELA sola. Desde un
punto de vista funcional, el hipometabolismo frontotemporal se ha caracterizado en pacientes
con ELA y con ELA-DFT mediante PET con 2-18fluoro-2-desoxi-D-glucosa. Esta atrofia
frontotemporal parece asociarse a pérdida neuronal y gliosis cortical en la anatomía patológica
post- mortem. Al igual que en la mayoría de pacientes de ELA esporádica, están presentes en
la mitad de pacientes con DFT las inclusiones intraneurales (TDP-43 positivas). Las inclusiones
FUS positivas se han identificado recientemente en pacientes de DFT ubiquitina positivos, TDP-
43 negativos y en pacientes con ELA familiar causada por mutaciones en FUS, acentuando más
aún el solapamiento patológico entre la ELA y la DFT.
Mecanismos fisiopatológicos
Los mecanismos fisiopatológicos subyacentes al desarrollo de ELA parecen ser multifactoriales,
con una creciente evidencia de una compleja interacción entre vías moleculares y genéticas. La
ELA podría ser una manifestación en el adulto de un desorden del desarrollo del sistema motor
humano. Específicamente, en un estudio sueco de casos y controles, se asociaban con alto
riesgo de padecer ELA la baja edad materna, la avanzada edad materna y la exposición a
hermanos más jóvenes. Además, el desarrollo del sistema motor humano podría perturbarse
supuestamente durante la infancia por una exposición aumentada a infecciones, como ocurre
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en familias con niños pequeños. Se han sugerido para la ELA varios factores ambientales,
incluyendo una actividad deportiva intensiva o esfuerzos físicos extenuantes durante la vida y
el servicio activo en las fuerzas armadas de EEUU. En un estudio retrospectivo sobre jugadores
de fútbol profesional de la liga italiana, las tasas de morbididad estandarizadas se encontraban
aumentadas por el desarrollo de ELA, particularmente la de inicio en la juventud. Por razones
que se desconocen, los jugadores por más de 5 años, particularmente en la posición de media
punta, tenían un mayor riesgo de desarrollar ELA. Una acumulación de casos de ELA se ha
descrito en jugadores de fútbol aficionados en Inglaterra.
En relación con el hábito de fumar, los cigarrillos tendrían un efecto dependiente de la dosis
sobre el desarrollo posterior de ELA. Las neurotoxinas, incluyendo la beta-metil-amino-L-
alanina, fueron asociadas con el desarrollo de una epidemia de ELA – enfermedad de
Parkinson en la isla de Guam. Este aminoácido neurotóxico se concentraba en el cerebro de los
pacientes de ELA – enfermedad de Parkinson y entraba en la alimentación humana por el
consumo de murciélagos tipo flying fox. Estos murciélagos, un plato especial de los nativos de
Guam de Chamorro, se alimentan de semillas de cicadas, que poseen una alta concentración
de beta-metil-amino-L- alanina.
No se ha establecido un claro consenso para relacionar las mutaciones de SOD1 con la muerte
prematura de las neuronas motoras... Los conocimientos actuales relacionan las mutaciones
genéticas con una activación tóxica de la enzima SOD1, con generación de radicales libres que
pueden eventualmente llevar a lesión y muerte celular. Adicionalmente, las mutaciones de
SOD1 inducen inestabilidad conformacional y plegamiento deficitario de los péptidos SOD1,
provocando la formación de agregados intracelulares que inhiben la función proteosómica
normal, alterando los sistemas del transporte axonal y las funciones vitales celulares.
La exotoxicidad inducida por el glutamato se ha implicado en la patogénesis de la ELA. El
glutamato es el principal neurotransmisor excitatorio del SNC y se une a los receptores
ionotrópicos N-metil-D-aspartato (NMDA) y al ácido alfa-amino-3-hidroxi-5-metil-4-
isoxazolpropionico (AMPA) en la membrana postsináptica. La activación excesiva de estos
receptores postsinápticos por el glutamato, conocida como exotoxicidad inducida por el
glutamato, puede incitar a la neurodegeneración a través de la activación de vías enzimáticas
dependientes del calcio. La exotoxicidad inducida por el glutamato puede resultar también en
la generación de radicales libres, que a su vez pueden causar neurodegeneración dañando los
órganos intracelulares y activando mediadores de la inflamación.
El mecanismo por el cual la exotoxicidad inducida por el glutamato media la degeneración de
la neurona motora en los humanos aún no está claro. Se ha propuesto el proceso denominado
como “muerte anterógrada”, mediante el cual la MNS media la degeneración anterógrada de
la NMI por procesos exitotóxicos inducidos por el glutamato.
Junto a la exotoxicidad inducida por el glutamato, se han implicado en la patogenia de la ELA
las anomalías estructurales de la mitocondria, la disfunción de la bomba sodio/potasio, la
autofagia y la disrupción de los sistemas de transporte axonal. Las células no neuronales, como
los astrocitos y la microglía, podrían contribuir también directamente a la neurodegeneración
a través de mecanismos que incluyen la insuficiente liberación de factores neurotróficos, la
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secreción de mediadores de las neurotoxinas y la modulación de la expresión del receptor del
glutamato (conocida como neurodegeneración autónoma no celular).
De mayor relevancia, la TDP-43 fue reconocida como un componente primordial de los
agregados de proteínas ubiquitinadas citoplasmáticas en casi todos los pacientes con ELA
esporádica. Pero no en el núcleo, como sucede en las neuronas normales. Aunque existían
dudas sobre si tales agregados desencadenaban la neurodegeneración en la ELA, las
mutaciones en TARDBP se registraron en el 3% de ELAs familiares y en el 1-5% de pacientes
con ELA esporádica, lo cual sugiere que los agregados de TDP-43 poseen un papel central en el
desencadenamiento de la ELA. La evidencia de la patogenicidad de las mutaciones de TARDBP
se sugirió cuando las mutaciones identificadas en regiones de ADN bien conservadas no se
evidenciaban en los controles, y se segregaban con la enfermedad. Dado que la TDP-43 enlaza
tanto al ADN como al ARN, las mutaciones en TARDBP podrían resultar en una desregulación
del procesamiento del ARN.
La identificación de las mutaciones de FUS en el cromosoma 16 asociadas a formas familiares
de la ELA parece dar mayor soporte a esta teoría. Los agregados de FUS no eran evidentes en
pacientes con cambios patológicos en la TDP-43 o en la SOD1, indicando una nueva vía en la
enfermedad. Aunque la identificación de un efecto causante entre las mutaciones en los genes
TARDBP y FUS y la ELA fuera un gran paso para entender la patogénesis de la ELA, necesitan
solucionarse varias cuestiones. ¿Las mutaciones en tales proteínas que enlazan ARN y ADN
indican una hiperactividad tóxica o una pérdida de función? ¿La neurotoxicidad se origina por
saturación de las vías de vigilancia celulares de las proteínas por parte de las proteínas mal
plegadas o del secuestro de proteínas vitales y de material genómico por parte de los
agregados de TDP-43 y FUS? Y ¿cuál es la asociación entre los mecanismos fisiopatológicos
previamente establecidos y las proteínas TDP-43 y FUS?
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Panel 2: Diagnóstico diferencial de la ELA y exámenes adecuados
Trastornos de la neurona motora
Atrofia muscular espinal (análisis de delección del gen SMN)
Atrofia muscular bulboespinal ligada al cromosoma X (enfermedad de Kennedy; aumento de
repeticiones CAG en el ADN sanguíneo)
Poliomielitis o síndrome postpolio (historia, velocidad de conducción nerviosa [VCN],
electromiografía)
Déficit de hexosaminidasa A (test enzimático en glóbulos blancos)
Trastornos de los nervios motores
Neuropatía motora multifocal (VCN, electromiografía, anticuerpos antigangliósido GM1)
Neuropatía inflamatoria crónica desmielinizante (VCN, punción lumbar)
Síndrome de calambres y fasciculaciones (VCN, electromiografía)
Neuromiotonía (anticuerpos anti canales de potasio dependientes de voltaje)
Paraparesia espástica hereditaria plus (tests de mutación genética)
Neuropatía hereditaria motora con signos piramidales
Radiculopatía y plexopatía (VCN, electromiografía, RMN)
Síndrome paraneoplásico (marcadores en suero, imagen, biopsia de médula ósea)
Intoxicación por metales pesados (tests en orina o sangre)
Mononeuritis múltiple (VCN, electromiografía, tests de vasculitis, serología)
Trastornos de placa neuromuscular
Miastenia grave (anticuerpos antirreceptores de acetilcolina, anticuerpos MuSK,
estimulación repetitiva, electromiografía de fibra única)
Síndrome de Lambert – Eaton (estimulación repetitiva)
Lesiones estructurales del SNC y lesiones espinales
Siringomielia o siringobulbia (RMN)
Tabes dorsal (serología sifilítica)
Esclerosis múltiple (RMN, bandas oligoclonales, potenciales evocados)
Atrofia muscular espinal monomélica (enfermedad de Hirayama, electromiografía, RMN)
Enfermedad de Lyme (serología de Lyme)
Virus linfotrópico T humano (VIH)
Miopatías
Miositis por cuerpos de inclusión (electromiografía, CK, biopsia muscular)
Polimiositis (electromiografía, CK, biopsia muscular, tests autoinmunes)
Dermatomiositis (electromiografía, CK, biopsia muscular y de piel)
Enfermedad por cuerpos de poliglucosano (VCN, electromiografía, biopsia de músculo o
nervio)
Endocrinología
Tirotoxicosis (tests de función tiroidea, electromiografía, biopsia muscular)
Hiperparatiroidismo (análisis de ion calcio y paratiroides)
Degeneración combinada subaguda (concentraciones de vitamina B12)
Enfermedad celiaca (tests en suero, biopsia de intestino)
CK = creatinkinasa MuSK = tirosina kinasa específica del músculo
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Diagnóstico
Sin un test diagnóstico para la ELA, el clínico se apoya fundamentalmente en la combinación
de signos de NMS y NMI en la misma región corporal, con evidencia subsiguiente de
progresión de la enfermedad a otras regiones. Los criterios de El Escorial, revalidados en 1997,
utilizan una combinación de signos de MNS y MNI para establecer niveles de certeza
diagnóstica. Los investigadores de los ensayos clínicos han tendido a captar pacientes tanto
con ELA probable como con ELA definida de acuerdo con los criterios de El Escorial,
remarcando su universalidad, aunque la utilización de estas características diagnósticas como
criterio de inclusión debería de calificarse como restrictiva. De hecho, estos criterios pueden
tener poca sensibilidad, particularmente en las etapas iniciales de la ELA cuando los pacientes
son más propensos a beneficiarse de la intervención terapéutica. A causa de estas críticas, los
criterios se han modificado para facilitar el diagnóstico precoz y optimizar los niveles de
certeza diagnóstica, importante en el diseño del ensayo clínico.
A menudo existe un gran retraso antes de alcanzar el diagnóstico definitivo, en parte por el
inicio insidioso de los síntomas, con un tiempo medio de 14 meses hasta el diagnóstico. Las
presentaciones clínicas inusuales, el bajo índice de sospecha y la malinterpretación de los
hallazgos neurofisiológicos o neurorradiológicos son causas frecuentes de duda diagnóstica.
Desgraciadamente, el retraso en el diagnóstico puede conducir al uso de terapias
inapropiadas, un retraso en el inicio de las terapias farmacológicas y sintomáticas adecuadas y
problemas en el manejo de los factores psicosociales.
El diagnóstico de ELA es devastador para el paciente y la familia, y debe manejarse con tacto.
Los pacientes y los familiares pueden arrastrar durante todo el curso de la enfermedad la carga
emocional de un diagnóstico comunicado sin tacto y la indecisión inicial sobre el diagnóstico
en casos atípicos puede retrasar el proceso de la aceptación del pronóstico terminal de la
enfermedad. Programar unas citas de revisión pronto tras el diagnóstico es beneficioso para
responder a las preguntas que no se hayan tratado en la consulta inicial y puede ayudar a
proporcionar información adicional sobre los sistemas de asistencia, los cuales se encuentran
bien establecidos en la mayoría de países desarrollados.
Aunque rara, la existencia de varias enfermedades que remedan la ELA requiere una
valoración diagnóstica rigurosa, que normalmente incluye investigaciones estructurales por
imagen, neurofisiológicas y de laboratorio, para reducir la probabilidad de un diagnóstico
incorrecto. En caso de síndromes puros de MNI es importante la valoración genética para la
enfermedad de Kennedy, la atrofia bulboespinal ligada al cromosoma X y la atrofia muscular
espinal. Las muestras de biopsia muscular pueden tener un valor diagnóstico adicional para
excluir miopatías inusuales tales como la enfermedad de cuerpos de poliglucosano o para
confirmar la presencia de ELA al indicar la atrofia de tipos mixtos de fibra.
Las pruebas neurofisiológicas de rutina en los pacientes con ELA incluyen los estudios de
conducción nerviosa, la electromiografía y menos frecuentemente la estimulación magnética
transcraneal. Los estudios de conducción nerviosa son esenciales para excluir enfermedades
que remedan la ELA, especialmente las neuropatías motoras desmielinizantes. La conducción
motora es normal en las etapas precoces de la ELA, pero en la enfermedad evolucionada se
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reduce la amplitud del potencial de acción muscular compuesto, traduciendo la denervación.
La conducción sensitiva es típicamente normal en los pacientes de ELA, diferenciando la ELA de
las neuropatías desmielinizantes. Las anomalías prominentes de la conducción sensitiva
deberían hacer sospechar un diagnóstico alternativo. En pacientes con predominio de
hallazgos de NMI, deben tenerse en cuenta enfermedades tratables como la neuropatía
motora multifocal, con bloqueo de conducción en al menos dos nervios motores fuera de
lugares de atrapamiento frecuentes.
Junto a los estudios de conducción nerviosa, la electromiografía es útil para la identificación de
pérdida de NMI. Los hallazgos electromiográficos que señalan pérdida de NMI incluyen los
potenciales de fibrilación, las ondas agudas positivas y los cambios neurógenos crónicos. Estas
anomalías electromiográficas han sido incorporadas recientemente a los criterios revisados de
El Escorial para ayudar en el diagnóstico de ELA, complementando a los signos clínicos de
afectación de NMI. Los potenciales de fibrilación y las ondas positivas agudas pueden
evidenciarse en músculos que parecen clínicamente normales. La electromiografía puede ser
así de ayuda en un diagnóstico precoz para establecer la presencia de afectación subclínica de
NMI.
Las neuronas motoras supervivientes pueden dispararse espontáneamente en forma de
potenciales de fasciculación, visibles clínicamente como una contracción muscular
involuntaria, característica típica de la ELA. Cuando se detectan en la lengua, las
fasciculaciones son muy específicas de la ELA. La presencia de fasciculaciones en ausencia de
otros hallazgos electromiográficos debería interpretarse con cautela pudiendo tratarse de un
signo asociado a enfermedades menos graves, especialmente el síndrome de calambres y
fasciculaciones benignas. Por el contrario, las guías consensuadas recientemente revisadas
(denominadas criterios de la Isla de Awaji) recomendaban que las fasciculaciones debieran ser
consideradas como equivalentes a los potenciales de fibrilación en individuos con sospecha de
ELA. De hecho, las fasciculaciones en la ELA son complejas (“malignas”) indicando una
reinervación y poseen una relevancia diagnóstica cuando se combinan con cambios
neurógenos crónicos.
Se discute sobre el acierto del clínico al diagnosticar la ELA cuando se combinan los
planteamientos clínico y de laboratorio. Este tema se tuvo en cuenta en el registro escocés de
ELA, que identificaba una proporción de falsos positivos del 8%. Otros datos de estudios
poblacionales han descrito similares porcentajes de falsos positivos, con una proporción de
falsos negativos cerca del 44%. En los casos falsos positivos, las principales razones de la
revisión diagnóstica incluían la ausencia de progresión, el desarrollo de signos atípicos y los
resultados de estudios de seguimiento neuropsicológicos y neurorradiológicos. El trastorno
más frecuentemente infradiagnosticado en lugar de la ELA era la neuropatía motora
multifocal, seguida de la enfermedad de Kennedy.
Avances en neuroimagen
La mayor contribución de la neuroimagen en el proceso diagnóstico de la ELA ha sido sin duda
la capacidad de la RMN de excluir causas patológicas alternativas. Sin embargo, la disciplina de
la imagen está evolucionando, y la neuroimagen multimodal ha realizado un progreso
12
importante en la confirmación de que la ELA es un trastorno neurodegenerativo cerebral
multisistémico. Los hallazgos clave en la neuroimagen, algunos con potencial de biomarcador,
se discuten en el panel 3.
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Panel 3: hallazgos clave en neuroimagen de la ELA
Hiperintensidad de los tractos corticoespinales en la RMN
La hiperintensidad de los tractos corticoespinales que pueden verse en la RMN puede ser prominente en la ELA, aunque no es
específica de esta enfermedad
Detección de la atrofia cerebral con la RMN
La morfometría basada en voxels ha cuantificado las sustancias gris y blanca para detectar la atrofia cerebral en pacientes de
ELA asociada a deterioro cognitivo, con diferencias notables de carácter regional entre pacientes con enfermedad esporádica y
familiar que poseen una mayor esperanza de vida.
El renderizado tridimensional del cerebro mediante RMN también podría ser útil para destacar anomalías focales.
Espectroscopia por resonancia magnética
La medición de metabolitos que contienen protones tales como el N-acetilaspartato (expresado como la relación
creatina/fosfocreatina o colina) ha servido como marcador de pérdida neuronal. Los pacientes de ELA presentan una relación
reducida de N-acetilaspartato frente a creatina en la corteza motora primaria en comparación a los controles, y la utilización
de la espectroscopia por RMN parecer ser especialmente sensible para detectar la disfunción de motoneurona superior,
diferenciando a los pacientes de atrofia muscular progresiva de los que sufren ELA.
Imágenes con tensor de difusión
Las imágenes con tensor de difusión pueden utilizarse para aprovechar la sensibilidad de la RMN para identificar la dirección
de la difusión del agua, la cual se supone que está restringida (por ejemplo, anisotrópica) en las vías neuronales intactas y más
difundida (isotrópica) en las regiones de integridad reducida. Las mediciones cuantitativas como la anisotropía funcional y la
difusibilidad media constituyen marcadores sustitutos potentes de los cambios patológicos neuronales, y la interconectividad
entre vías neuronales se puede cartografiar mediante la técnica asociada de la tractografía. La utilización de las imágenes con
tensor de difusión pueden detectar una anisotropía fraccionada reducida en el tracto corticoespinal de los pacientes de ELA.
Estudios funcionales
Los estudios PET de activación con 2-fluoro-2-desoxi-Dglucosa y H2O han mostrado cambios extramotores extensos en los
pacientes de ELA, don déficits frontales asociados a deterioro neuropsicológico, proporcionando una aplicación clara en el
solapamiento clinicopatológico emergente entre la ELA y la DFT. El estudio no invasivo de la activación cerebral mediante la
RMN funcional aprovecha las diferencias entre las propiedades resonantes de la oxihemoglobina frente a la
desoxihemoglobina (RMN funcional basada en el nivel de oxigenación de la sangre), Analizando la actividad RMN funcional
basada en el nivel de oxigenación sanguíneo de todo el cerebro en reposo, pueden identificarse regiones cerebrales
funcionalmente interconectadas. Los resultados de los estudios en pacientes de ELA han mostrado tanto cambios deficitarios
como de activación de redes sensitivomotoras. Esta técnica posee el potencial de delinear aún más los cambios patológicos
cerebrales extramotores en pacientes de ELA.
Imagen molecular
Los ligandos PET de receptores se han utilizado para estudiar los mecanismos moleculares de la ELA. Los datos del C-
flumazenil PET han mostrado una disminución de los efectos inhibidores corticales gabérgicos, en concordancia con la
hipótesis de la hiperexitabilidad cortical como aspecto fundamental de la patogenia de la ELA. EL uso del ligando PET de
receptores de las benzodiacepinas C-PK11195 reveló una amplia activación microglial en la ELA, apoyada por el hallazgo de
biomarcadores inflamatorios en el líquido cefalorraquídeo. La marcada reducción frontotemporal del acoplamiento del ligando
del receptor 5-Ht1A llamado CWAY100635 en pacientes con ELA y los datos de estudios neuropatológicos del receptor que
revelan cambios similares en la demencia frontotemporal (DFT) sugieren que los mecanismos serotoninérgicos garantizarán
nuevos estudios sobre la patogenia. Finalmente, las propiedades paramagnéticas de pequeñas partículas de ion óxido, que
pueden usarse como agentes de contraste intravenoso, podrían indicar el comienzo de la era de la RMN molecular, con
potencial de comprender los mecanismos inflamatorios y las migraciones de las células madre terapéuticas.
Detección de marcadores presintomáticos de la enfermedad
La pobre definición de la población en riesgo de ELA esporádica dificulta los intentos para identificar un biomarcador
diagnóstico precoz y presintomático. Los resultados de estudios de imagen con tensor de difusión de pacientes
presintomáticos con una mutación del gen SOD1 de alta penetración revelaban cambios en el brazo posterior de la cápsula
interna no visibles en controles sanos, lo cual podría encontrarse entre los cambios detectables más precoces.
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Manejo y prevención
El riluzol, un inhibidor de la liberación del glutamato, es un tratamiento neuroprotector que
modifica la enfermedad en pacientes de ELA (panel 4). En dos grandes estudios de controles
aleatorizados, el riluzol aumentaba la supervivencia de los pacientes en 3 – 6 meses. Este
beneficio parecía ser mayor para el tratamiento de pacientes de clínicas multidisciplinarias
especializadas en ELA que en otros entornos, con los máximos efectos beneficiosos en
pacientes con deterioro funcional moderado.
Los tratamientos sintomáticos siguen siendo la piedra angular del manejo de los pacientes con
ELA (panel 5). Para algunos pacientes, estos tratamientos no sólo alivian los síntomas sino que
también mejoran la supervivencia y la calidad de vida. El cuidado óptimo de los pacientes de
ELA se dispensa en un entorno multidisciplinario donde colaboran los fisioterapeutas,
terapeutas ocupacionales, logopedas, neumólogos, gastroenterólogos y trabajadores sociales
para guiar el tratamiento sintomático en el transcurso de la enfermedad. Los modelos
multidisciplinarios han llegado a ser predictores de supervivencia, reduciendo el riesgo de
muerte en un 45% a los 5 años. En comparación a los pacientes tratados en una clínica
neurológica general, los pacientes tratados en una clínica especializada poseían una calidad de
vida mejor, posiblemente atribuible al uso más eficaz de los recursos, con beneficios derivados
tras una sola consulta.
La función respiratoria y la nutrición son aspectos sintomáticos cruciales para el paciente de
ELA, para el que la insuficiencia respiratoria es la principal causa de muerte. Se han
desarrollado recomendaciones consensuadas por los expertos para los aspectos clave de la
ELA, incluyendo el mantenimiento respiratorio, la nutrición y los cuidados paliativos. Debería
insistirse en una visión optimista.
La insuficiencia respiratoria traduce la degeneración combinada de los centros respiratorios y
de las neuronas motoras que contribuyen al nervio frénico. El compromiso respiratorio se
encuentra presente con frecuencia en el diagnóstico del paciente de ELA. La hipoxia nocturna y
los síntomas asociados de letargia, pérdida de concentración, cefaleas matutinas y sueño no
reparador son consecuencias de la disfunción central. La debilidad diafragmática se puede
diagnosticar con espirometría, sufriendo la capacidad vital una disminución progresiva en el
transcurso de la enfermedad. Las medidas de la fuerza muscular inspiratoria, tales como la
presión inspiratoria máxima, son predictores más precisos de disfunción respiratoria que la
capacidad vital, y podrían ser más viables en pacientes con debilidad sustancial de la
musculatura facial (que por ejemplo no pueden formar un sello hermético con sus labios).
Aunque la realización de un polisomnograma nocturno debería de constituir el planteamiento
óptimo para identificar los episodios de hipoxia nocturna, la pulsioximetría nocturna es
adecuada normalmente para los pacientes de ELA. La ventilación no invasiva mejora la calidad
de vida en el paciente de ELA y mejora la supervivencia. Las indicaciones para instituir la
ventilación no invasiva de basan en una combinación de síntomas que traducen la debilidad
muscular inspiratoria (disnea y ortopnea), junto a signos de debilidad de la musculatura
respiratoria, incluyendo una desaturación sustancial en la oximetría nocturna, aumento de la
presión parcial de anhídrico carbónico (PCO2) de al menos a 65 mm Hg y la reducción de la
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capacidad vital forzada por debajo del 80% o bien la disminución de la presión inspiratoria
nasal por debajo de los 40 cm de H2O. Los pacientes con acusada afectación bulbar y sialorrea
no podrían tolerar la ventilación no invasiva, por lo que el tratamiento adecuado de las
secreciones es crucial. En los pacientes de ELA que no toleran la ventilación no invasiva,
cuando la misma se hace suficiente debido a la debilidad muscular respiratoria progresiva, la
ventilación invasiva vía traqueostomía es una opción. Aunque la ventilación invasiva prolonga
la vida, no suele acudirse a esta opción en la mayoría de los países dados los retos prácticos
añadidos, el coste y la gran pérdida de calidad de vida. En términos de tratamiento
sintomático, la morfina subcutánea aporta un gran alivio a los pacientes con disnea en reposo.
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Panel 4: controversia en los ensayos clínicos de la ELA
Aunque desde los años 80 se realizan ensayos clínicos sobre la ELA, el riluzol es el único fármaco con eficacia
demostrada para el tratamiento de esta enfermedad. El fallo de los ensayos clínicos de ELA para proporcionar
beneficios sustanciales se ha atribuido a varios problemas potenciales de diseño en los niveles preclínico y
clínico:
Preclínico
Modelos en el ratón inapropiados. Hasta hace poco, el modelo de SOD1 en el ratón ha sido el prototipo
para ensayar la potencial neuroprotección en la ELA. Sin embargo, dado que las mutaciones en SOD1
suceden en un 2% del total de casos de ELA, el modelo en el ratón debería tener escasa relevancia en la
enfermedad humana esporádica. De hecho, este modelo sufre una serie de cambios estereotipados
que comienzan con la debilidad muscular de las patas traseras. El desarrollo reciente de ratones con
mutaciones en el gen que codifica la TDP-43 constituye un avance potencial en el desarrollo de
tratamientos para la ELA, proporcionando una nueva plataforma a los científicos básicos, quizás más
relevante, para el estudio de nuevas terapias.
El momento inadecuado para el inicio de tratamiento farmacológico y los problemas de dosificación.
Algunos investigadores han estudiado los efectos de la dispensación presintomática de fármacos sobre
el comienzo de la enfermedad. Aunque esta pauta temporal podría contribuir a la comprensión de los
procesos subclínicos que subyacen a la degeneración de la neurona motora, parece ser de poca
relevancia para el tratamiento de la ELA esporádica. Muchos estudios preclínicos han analizado
también las dosis masivas de fármacos que probablemente se traduzcan en concentraciones
plasmáticas muy por encima de las tolerables en pacientes humanos. Algunos investigadores han
preconizado que no debería asumirse que la dosis máxima tolerable produzca el mejor pronóstico.
Clínica
Diseños de los ensayos. Existe la necesidad creciente de un cribado más efectivo para los fármacos
durante los ensayos en fase 2 ya que tras este periodo de desarrollo clínico se decide proceder a los
tests confirmatorios (o sea, ensayo en fase 3) o rechazar el fármaco por inefectivo. La distinción entre
fase 2 y 3 en los ensayos en la ELA se hace borrosa, ya que es difícil proporcionar evidencia preliminar
sobre la eficacia de un fármaco en eta enfermedad en la fase 2. La ausencia de un biomarcador
efectivo supone una razón primordial que contribuye a ello. Así, continúa el dilema de si usar
estrategias estadísticas eficientes para minimizar la duración del ensayo y el tamaño de la muestra,
para incrementar la oportunidad de proceder a la fase 3 (o sea, una alta proporción de falsos
positivos) o de realizar la fase 3 de ensayo clínico a la medida de la fase 2 (o sea, una mayor
proporción de falsos negativos). El último planteamiento es quizás el que raramente se hace, dados
los recientes avances en los diseños estadísticos. Los investigadores están también procediendo a la
fase 3 de ensayos clínicos, incluso en la ausencia de evidencia preliminar de la eficacia en pacientes
humanos.
Elección del punto final. Los cambios en el punto final primario establecen si un ensayo ha sido exitoso.
Se ha discutido cobre la elección de un punto final primario correcto en los ensayos clínicos de la ELA.
Los ensayos que utilizan escalas funcionales y mediciones de la fuerza como puntos finales primarios
han dominado este campo, mientras que los ensayos relacionados principalmente con la mejoría de la
supervivencia recientemente han sido escasos y poco frecuentes. El diseño y los beneficios clínicos de
los primeros son: menor tamaño de muestra, duración menor del ensayo, y efectos del tratamiento
clínicamente significativos. Sin embargo, da determinación de la supervivencia podría ser el único
medio para determinar si el efecto de un tratamiento existe realmente, dada la gran pérdida de
neuronas motoras desde el momento de inicio sintomático. Por ejemplo, el riluzol posee unos efectos
escasos pero significativos sobre la funcionalidad del paciente, detectables con tamaños muestrales
mucho mayores que los requeridos para detectar su beneficio en la supervivencia.
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La malnutrición es un determinante clave del pronóstico. El desarrollo de malnutrición en la
ELA es multifactorial, e incluye la disminución de ingesta por la disfagia, así como el
hipermetabolismo. Entre un 50 y un 60% de los pacientes de ELA se encuentran en un estado
hipermetabólico, que parece ser estable a lo largo del curso de la enfermedad y depende de la
edad, sexo y de la masa corporal magra. El aumento de la tasa metabólica, medida como la
energía liberada en reposo, se asocia a disminución de la supervivencia. Aunque los
mecanismos que subyacen al estado hipermetabólico no están claros, la disfunción de la
mitocondria muscular se ha implicado en la patogénesis de la ELA.
La inserción de una sonda de gastrostomía percutánea asegura la suficiente ingesta de calorías
y de líquidos, y debería indicarse en pacientes con pérdida de peso sustancial, incluso en la
ausencia de disfagia. La realización de la gastrostomía debería de plantearse precozmente en
el curso de la enfermedad ya que la morbididad aumenta cuando la capacidad vital es menor
al 50%.
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Panel 5. Cuidados sintomáticos en la ELA
Debilidad y torpeza
Ortopedia (por ejemplo, collarines o férulas en pies
Fisioterapia
Adaptaciones (p.e., andadores, sillas de ruedas)
Disfagia
Asesoramiento del logopeda y del dietista
Técnicas para deglutir con seguridad y dieta modificada
Inserción de tubo de gastrostomía
Disnea y debilidad al toser
Soporte ventilatorio
Morfina o benzodiacepinas
Fisioterapia respiratoria
Aspiración mecánica
Técnicas de tos asistida manualmente
Dolor (dolor musculoesquelético y calambres, fasciculaciones y espasticidad, dolor por presión cutánea debida a la inmovilidad)
Fisioterapia, NSAIDs
Relajantes musculares (baclofeno, toxina botulínica)
Anticonvulsivos (gabapentina)
Reposicionamientos y cuidado de las áreas de presión
Opiáceos
Colchones y almohadas que alivien la presión
Disartria
Asesoramiento del logopeda
Ayudas a la comunicación
Educación de los familiares y cuidadores
Cambios cognitivos (disfunción del lóbulo frontal o demencia)
Explicar la sintomatología a los familiares y cuidadores
Tratamientos antidepresivos
Sialorrea
Antidepresivos anticolinérgicos (p.e., amitriptilina)
Fármacos anticolinérgicos (p.e., bromuro de glicopirronio)
Inyecciones de toxina botulínica
Irradiación de glándulas salivares
Productos de higiene bucal
Succión
Espesamiento de la saliva
Remedios naturales (p.e., papaya)
Asegurar una adecuada hidratación
Nebulizadores salinos; N- acetilcisteina nebulizada
Succión oral
Cuidados orales
Labilidad emocional
Educación de los pacientes y cuidadores
Amitriptilina
Benzodiacepinas
Hidrobromuro de dextrometorfano/sulfato de quinidina
Depresión y ansiedad
Consuelo
Benzodiacepinas
Antidepresivos
Disturbios del sueño
Tratamiento del problema subyacente
Revisión respiratoria, ventilación no invasiva
Benzodiacepinas, antidepresivos tricíclicos
Estreñimiento
Cambios en la dieta (p.e., aumentar la ingesta de líquidos y fibra)
Usar recetar ricas en fibra, salvado o en volumen)
Laxantes orales regularmente (Movicol o supositorios).
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La atención a los numerosos síntomas que pueden aparecer durante la enfermedad es esencial
para mejorar la calidad de vida de los pacientes de ELA (panel 5). La fase terminal de la ELA
puede asociarse a fatiga, ansiedad, dolor y disnea, y pueden necesitarse cuidados paliativos
multidisciplinarios bien coordinados. Finalmente, los pacientes deberían poder encontrar
tratamientos alternativos (panel 6), frecuentemente con poca evidencia de beneficio en la ELA,
y de un gran coste económico personal.
Conclusiones
“ Déjennos observar, ante todo. Déjennos seguir investigando. Este es sin duda el mejor método para
encontrar, y quizás gracias a nuestros esfuerzos, que el veredicto que demos a un determinado paciente
mañana no será el mismo que le podemos dar hoy a esta persona”.
Charcot (1889)
Frente al escaso progreso del siglo pasado, los descubrimientos recientes para la comprensión,
sobre todo en relación a la genética, fenotipos clínicos, y más aún sobre la fisiopatología
general de la ELA, nos anima a una esperanza fundada de que aparecerán nuevas
aproximaciones terapéuticas.
Panel 6. Controversias en la ELA: tratamientos alternativos o fuera de indicación
Dada la naturaleza terminal de la ELA, no es extraño que los pacientes deseen experimentar con
tratamientos de eficacia no demostrada. Tratamientos alternativos o no indicados populares son: el
factor de crecimiento similar a insulina 1, el carbonato de litio, la aminociclina, y la terapia con
células madre. Los pacientes deberían ser cautelosos cuando comienzan con tratamientos
alternativos o no indicados. Como ya se ha detectado en algunos ensayos clínicos de ELA, algunos
tratamientos pueden acelerar la progresión de la debilidad muscular y afectar negativamente a la
supervivencia.
Para mantener informada a la comunidad de ELA sobre tratamientos alternativos o no indicados
disponibles se ha establecido recientemente una iniciativa basada en internet, ALSUntangled, que
permite el intercambio de información sobre nuevos tratamientos alternativos o no indicados entre
los pacientes de ELA y los clínicos. Se anima a los pacientes de ELA a que compartan los nuevos
hipotéticos tratamientos alternativos o no indicados, ya que la finalidad de esta iniciativa es
consolidar y aunar la información sobre el coste, las bases científicas y éticas y los potenciales
beneficios y riesgos de estos tratamientos.