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14 INVESTIGACIN Y CIENCIA, septiembre, 1996

Los mamferos, hombre incluido, tropiezan con el primer obs- tculo en el mismo instante del nacimiento. Dejan un espacio clido y trmicamente estable, el del tero materno, para instalarse en un medio inestable y siempre fro. En determinados casos, ese estrs trmico queda amortiguado, si no anula do, por el calor de la madre y la camada; ocurre as entre ratas, ratones y otros recin nacidos altriciales.

De ese abrigo carecen los recin nacidos precoces, los que, como las va-cas, las ovejas y los ciervos, vienen al mundo solos. Minutos u horas despus del parto tienen ya los ojos abiertos, pueden andar e incluso alimentarse con algo ms que la leche materna. Y todo ello a tempera turas muy por debajo de los 38 grados centgrados que haba en el seno materno. Un caso extremo lo presenta la foca pa (Pagophilus groen landicus) que nace en febrero-marzo sobre los tmpanos helados del ocano Atlntico Norte, donde la temperatura puede ser de hasta 30 grados bajo cero. La cra se encuentra as con un cambio sbito de 70 grados de diferencia. Morira si no fuera porque los mamferos vienen equipados con un tejido especial cuya capacidad calorignica excede a la de todos los dems tejidos. Se trata del tejido adiposo pardo.

Existen dos clases de tejido adi-poso, el blanco y el pardo. Ambos se caracterizan por un elevado con-tenido graso en su citoplasma, pero ah acaban las similitudes. El tejido adiposo blanco almacena triglicridos, una clase de lpidos, para despus

exportarlos a los dems tejidos, que los utilizan como fuente de energa en perodos interdigestivos o de ayuno. Su maquinaria metablica es, pues, escasa, como corresponde a un tejido de almacenamiento. Por el contrario, el tejido adiposo pardo posee una extraordinaria capacidad metablica y oxidativa y sus lpidos se consumen in situ para generar calor.

Conrad Gessner describa ya en 1551 la existencia de una masa adi-posa parda en el rea interescapular de la marmota. Su presencia corro-borada en los hibernantes hizo que se la relacionara con el fro. Al advertirse que tambin la posean especies no hibernantes, la glndula hibernante (as se la llam hasta hace unas dcadas) se convirti en un enigma funcional. A principios de nuestro siglo, O. Polimanti sugera que, vista su distribucin, dicha gln-dula intervendra en el mantenimiento de la temperatura corporal. Pero no realiz ningn experimento. Dcadas ms tarde, E. Pag y L. M. Babineau observaron que las masas de tejido adiposo pardo se hipertrofiaban tras la exposicin de ratas a bajas tem-peraturas.

Conocedor de que el consumo de oxgeno crece con la intensidad del metabolismo, R. E. Smith realiz las primeras mediciones del consumo de oxgeno de animales expuestos al fro. Era a principios de los aos sesenta. Smith lleg a la conclusin de que la grasa parda era un rgano termognico, que mediaba el recalenta-miento en el despertar de la marmota y otros animales hibernantes. A esa tesis termognica de la grasa parda se adhirieron M. J. R. Dawkins y D. Hulls, quienes calcularon para el tejido adiposo pardo una produccin calrica de 350 joules por segundo y por kilogramo de tejido (un joule es, aproximadamente, la cuarta parte de una calora) al atribuirle el aumento en el consumo de oxgeno experi-

mentado por el conejo al pasar de 35 a 20 grados centgrados.

La distribucin del tejido en peque-as masas conjuntamente, del 1 al 5 % del peso corporal en los recin nacidos o en roedores aclimatados al fro dificult la aceptacin defini-tiva del papel termognico por los expertos. Faltaba la prueba definitiva, la medicin in vivo del consumo de oxgeno del tejido en su momento de mxima actividad. La consiguieron, a finales de los setenta, David Foster y Lorraine Frydman, quienes midieron simultneamente el flujo sanguneo y el consumo de oxgeno de dife-rentes rganos de ratas aclimatadas al fro.

El experimento desvel que los depsitos de grasa parda reciban, en conjunto, un 35 % del gasto cardaco y consuman un 40 % del oxgeno total empleado por el animal. Llmase gasto cardaco al volumen de sangre bombeado por un ventrculo en un minuto. En otras palabras, slo un 1 % de la masa corporal reciba la

MARISA PUERTA ensea fisiologa animal en la Universidad Complu-tense de Madrid. Desde 1982 viene investigando en termorregulacin y metabolismo energtico en el tejido adiposo pardo.

El tejido adiposo pardoAunque la funcin principal del tejido adiposo pardo

sea la de defensa frente al fro, desempea tambin un papel importante

en el equilibrio energtico del animal

Marisa Puerta

30oC

1. CUALQUIER MAMIFERO al nacer abandona el clido tero materno (38 oC) para enfrentarse con temperaturas am-bientales mucho menores. Las prdidas de calor, aumentadas por un pelaje h-medo, podran ser mortales si las cras no estuvieran provistas de un potente sistema de calefaccin interna: el tejido adiposo pardo o grasa parda.

INVESTIGACIN Y CIENCIA, septiembre, 1996 15

tercera parte del gasto cardaco y produca el 60 % del calor generado por el animal, lo que sin duda le permita a ste mantener sus 38 oC de temperatura corporal, incluso cuando la del entorno era de 6 oC. Termin, pues, por aceptarse que la funcin del tejido adiposo pardo era la de producir calor.

Pero, cul era el mecanismo que permita semejante intensidad de pro-duccin calrica? En cualquier tejido, la oxidacin de sustratos va acoplada a la formacin de molculas de tri-fosfato de adenosina (ATP) en un proceso conocido por fosforilacin oxidativa que se lleva a cabo en las mitocondrias. En efecto, para obtener energa, las clulas oxidan molculas orgnicas. La transferencia de electro-nes hasta el oxgeno es un proceso escalonado que realizan una serie de molculas alojadas en la membrana mitocondrial interna. Simultnea al flujo de electrones, hay una extru-sin de protones que, para llegar al oxgeno de la matriz mitocondrial, han de pasar por un canal protnico. En las clulas normales, el canal de protones es una enzima, la ATP sinte-tasa, que slo est abierta en presen cia de difosfato de adenosina (ADP); este compuesto abunda cuando el consumo celular de energa, almacenada en los enlaces de ATP, es elevado. (Como el rendimiento del mecanismo no es absoluto, parte de la energa se pierde en forma de calor.)

El msculo esqueltico es otro r- gano termorregulador que pro-duce calor en los ambientes fros. Aunque opera de acuerdo con el modelo anterior, intensifica el ritmo de las oxidaciones mediante el consumo de ATP en el proceso de contrac-cin; en temblores y escalofros la contraccin colabora en la termo-rregulacin. En la grasa parda, sin embargo, no slo escasea la cantidad de ATP sintetasa, sino que, adems, no existe ningn proceso que propor-cione una intensa escisin de ATP con resultado de ADP. Por ello, se busc un mecanismo alternativo en el que la oxidacin de sustratos no estuviese controlada por los niveles celulares de ATP.

En 1976 Daniel Ricquier y Jean-Claude Kader detectaron en las mito-condrias del tejido adiposo pardo la protena desacoplante o termogenina, con una masa molecular aproximada de 32.000 daltons. David Nicholls y su grupo demostraron que dicha protena funcionaba como un ca-nal de protones, alternativo de la

ATPasa que vehiculaba la reentrada de protones en la matriz mitocondrial. Ello significaba que las clulas grasas o adipocitos pardos podan oxidar sustratos sin que fuera necesaria la sntesis de ATP, habida cuenta de que los protones generados podan fluir ahora a travs del nuevo canal. La presencia de la protena desaco-plante en las mitocondrias de los adipocitos confera a las masas de tejido pardo su excepcional capacidad termognica.

Un mecanismo tan poderoso ha de estar necesariamente controlado de suerte que produzca calor slo en los momentos requeridos; si as no fuera, podra desencadenar una hipertermia mortal. Ya en la dcada

de los cincuenta se saba que los animales expuestos al fro aumenta-ban su produccin de calor no slo mediante contracciones musculares, la llamada termognesis con escalofros, sino tambin a travs de la termo-gnesis sin escalofros, un proceso cuyo sustrato entonces se desconoca. De lo nico que se estaba seguro era de que la termognesis sin es-calofros desapareca al bloquear el sistema nervioso simptico, por lo que no caban dudas del control de ste sobre aqulla.

El descubrimiento de la capacidad termognica del tejido adiposo pardo desvel dnde resida el sustrato ana-tmico de la termognesis sin esca-lofros. Se avanz, asimismo, en el conocimiento del control simptico. James Young y Lewis Landsberg de-mostraron que la liberacin de la no-radrenalina en el tejido adiposo pardo se multiplicaba tras la exposicin al fro. Ludwick Bukowiecki avanz un paso ms: observ que la noradrena-lina liberada en los terminales simp-ticos actuaba fundamentalmente sobre receptores adrenrgicos , en una va metablica que promova la lipolisis y liberaba cidos grasos a partir de las mltiples gotas lipdicas presentes en el citoplasma. La presencia de cidos grasos libres aporta al citoplasma ce-lular un sustrato metablico listo para su oxidacin; adems, dichos cidos abren el canal de protones alterna-tivo, el de la protena desacoplante, desacoplan la fosforilacin oxidativa e inician la termognesis.

La masa de tejido adiposo pardo no permanece constante a lo lar go de la vida del individuo. Muy abundante en los recin nacidos, en los que constituye entre un 1 y un 5 % del peso corporal, su importancia cuantitativa y funcional en la vida adulta vara mucho a tenor del tama o y hbitos de vida de la especie.

Las especies de pequeo tamao, debido a la elevada relacin entre superficie expuesta al ambiente y volumen corporales, presentan unas prdidas de calor proporcionalmente muy superiores a las de un animal grande, en el que la superficie ex-puesta con respecto al volumen es, tambin en proporcin, mucho menor. Esto, junto con la escasa longitud del pelaje de las especies peque-as, hace extraordinariamente difcil el mantenimiento de los 38 oC de temperatura corporal. Pero aun as, muchos animales lo consiguen. La rata (Rattus norvegicus) y el ratn de laboratorio (Mus musculus) son

2. EL TAMAO y composicin de los depsitos de grasa parda dependen de la temperatura ambiental a la que est viviendo el animal. En la fotografa apa-recen los depsitos interescapulares de dos ratas, una aclimatada a 6 oC y otra a 21 oC. El de mayor tamao y color ms intenso corresponden al depsito ms activo, el del animal aclimatado al fro. El color viene dado por un mayor contenido mitocondrial, lo que le confiere un extraordinario poder oxidativo.


los ejemplos caractersticos; la propia musaraa (Sorex minutus), con menos de 6 gramos de peso corporal, se muestra activa durante el invierno polar del norte de Europa.

En las especies que no interrumpen su vida activa, la grasa parda cumple su misin termognica sin cesar, a

lo largo de la vida. Obviamente, su masa y actividad son en todo momento acordes con la temperatura ambiental: cuanto ms baja es sta, mayor es la masa de tejido, mayor su contenido mitocondrial por unidad de masa y mayor la concentracin mitocondrial de protena desacoplante.

Pero no todos los animales de talla restringida pueden encontrar durante el invierno comida necesaria para man-tener en funcionamiento su calefac-cin interna. Pese a las desventajas que pueda suponerles el abandonar su territorio, se retraen a su madriguera y pasan el invierno hibernando. La

CADENARESPIRATORIA

H+

H+

H+

MEMBRANA MITOCONDRIALINTERNA

MATRIZ MITOCONDRIAL

O 2

2H O

ADP + P

ATP

MUSCULO ESQUELETICO GRASA PARDA

MEMBRANA MITOCONDRIALINTERNA

MEMBRANA MITOCONDRIALEXTERNA

MATRIZ MITOCONDRIAL

CADENARESPIRATORIA

H+

H+

H+

O 2

2H O

ADP + P

ATP

CONTRACCIONMUSCULAR

CADENARESPIRATORIA

H+

H+

H+

O 2

2H O

ADP + P

ATP

H+

UCP

3. PARA OBTENER ENERGIA, las clulas oxidan molculas orgnicas. La transferencia de electrones hasta el oxgeno es un proceso escalonado que rea lizan una serie de mol-culas localizadas en la membrana mitocondrial interna. La mayora de las clulas solamente oxida sustratos cuando requiere energa para procesos sintticos o reparadores. El msculo esqueltico sigue este patrn pero, para producir calor con fines termorreguladores, intensifica el ritmo de las oxidaciones haciendo que el proceso contrctil rompa

cantidades elevadas de ATP. La grasa parda se hace inde-pendiente de la fosforilacin del ADP para controlar el ritmo de las oxidaciones al poseer un canal protnico alternativo, la protena desacoplante. En este caso el canal se abre cuando aparecen cidos grasos libres en el citoplasma, lo que permite una elevada intensidad oxidativa que al no ir acompaada de la sntesis de ATP desprende en forma de calor la energa contenida en las molculas oxidadas, los propios cidos grasos.


hibernacin se caracteriza por una baja temperatura corporal, de 5 a 8 grados centgrados, lo que reduce extraordi-nariamente la intensidad de todas las reacciones metablicas y, por tanto, los costes de mantenimiento. Nos sirve de ejemplo la marmota alpina (Marmota marmota), la especie de mayor tamao que hiberna. La mar-mota reduce en un 85 % su consumo energtico durante los seis meses que pasa hibernando. Posee masas enormes de grasa parda, pero estn inactivas la mayor parte del tiempo. Slo en el momento del despertar (los animales hibernantes se despiertan unas cuantas veces a lo largo del invierno) la grasa parda recobra su actividad y recalienta al animal en un breve intervalo temporal.

Muchas especies de murcilagos y de ratones adoptan una so-lucin intermedia entre la vida activa constante y la hibernacin: recurren a episodios de torpor diario en los que la temperatura corporal baja a unos 20 grados centgrados. El hmster listado (Phodopus sungorus) emplea esta estrategia. Aunque se mueve por la estepa siberiana a 38 oC, cuando se retira a su madri guera entra en torpor durante varias horas, lo que reduce en un 42-63 % el gasto energtico diario. En estos casos, la grasa parda sufre alternancia de perodos diarios de actividad e inactividad; est activa en el animal activo y se desactiva en el animal trpido.

Con el aumento de masa disminuye la relacin entre superficie expuesta y volumen corporales; ello conduce a una reduccin en las prdidas de calor y a una menor necesidad de termognesis termorreguladora. Tal observacin y el empleo exclusivo de criterios morfolgicos en la identi-ficacin de depsitos de tejido adiposo pardo dieron alas a quienes negaban la presencia del tejido pardo en es-pecies de peso superior a los 5-10 kilogramos. (Los adipocitos pardos inactivos adquieren un aspecto se-mejante al de los adipocitos blan-cos.) Pero ese escepticismo se disip con la deteccin inmunitaria de la protena desacoplante y la introduc-cin de sondas para descubrir ARN mensajero de la misma; as, qued patente la presencia de grasa parda en los adultos de especies de gran tamao, como el mono (Macaca) o el hombre. La presencia de cantidades mensurables de protena desacoplante en las zonas perirrenal y axilar del hombre est fuera de toda duda. No parece, sin embargo, que su actividad

sea necesaria para el mantenimiento de la temperatura corporal en las condiciones de vida actuales.

Aunque la funcin principal del tejido adiposo pardo sea la de de-fensa frente al fro, unas clulas con semejante capacidad oxidativa deben desempear un papel importante en el equilibrio energtico del animal. La grasa parda constituye, en efecto, un amortiguador energtico. Las ratas aclimatadas al fro, por ejemplo, co-men un 30 % ms que las mantenidas a temperatura termoneutra y, de no tener tal provisin de alimento, pier-den peso rpidamente. (La temperatura termoneutra es la temperatura am-biente en la que el calor generado en las reac ciones metablicas generales compensa las prdidas al ambiente, sin que se requiera, por tanto, una termognesis termorreguladora adi-cional. En el hombre desnudo es de unos 28 grados centgrados.)

Tiempo atrs se crea que el mante-nimiento del peso corporal, o ms es-trictamente del equilibrio energtico, se lograba acomodando la ingestin (ganancia energtica) al gasto reali-

zado (prdida energtica). Las ratas de laboratorio ejemplifican este modelo: alimentadas con un pienso elaborado para ellas, slo comen la cantidad precisa para su mantenimiento.

Sin embargo, ya desde principios de siglo algunas observaciones indicaban lo contrario, es decir, que tambin el gasto energtico poda acomodarse a la cantidad de alimento ingerida. R. O. Neumann comprob en s mismo que su peso corporal se mantena pese a grandes y prolongadas fluctuaciones en la ingestin de alimento. Y postul que el peso corporal se mantena gracias a la eliminacin del exceso de energa ingerida, en un proceso que l denomin de consumo de lo su-perfluo (Luxuskonsumption). La idea volvi a tomar cuerpo en los aos sesenta, cuando D. Miller y P. Payne observaron que un cerdo al que se le suministraba una dieta con un escaso contenido proteico coma cinco veces ms que el cerdo control alimentado con una dieta normal, y, sin embargo, mantena su peso corporal.

La hiptesis de la acomodacin del gasto a la ingestin recibi el

NORADRENALINA

ACIDOS GRASOS

GOTAS DE

TRIGLICERIDOS

RECEPTOR

PROTEINA G

ADENILATO CICLASA

PROTEINA KINASA A

LIPASA

MITOCONDRIA

AMPc

4. LA LLEGADA DE IMPULSOS NERVIOSOS a los terminales simpticos que se encuentran entre los adipocitos pardos insta la liberacin de noradrenalina por parte de tales clulas. La noradrenalina se une a los receptores adrenr-gicos situados en las membranas de los adipocitos. Se inicia as en el interior de la clula un proceso que culmina con la activacin de la lipasa intracelular que libera cidos grasos de las mltiples gotas de triglicridos que pueblan el citoplasma. Los cidos grasos, convertidos en sustratos de la oxidacin, abren tambin la protena desacoplante.


espaldarazo final con los trabajos de Nancy Rothwell y Michael Stock. Anthony Sclafani haba inventado la dieta de cafetera, una pitanza que despertaba la gula de las ratas hasta el punto de comer ms de lo que necesitaban; la dieta constaba de pas-teles, caramelos, chuletas, coca-cola, leche condensada y otras chucheras. Rothwell y Stock observaron que las ratas sobrealimentadas con dieta de cafetera slo retenan entre un 20 y un 40 % de lo comido por encima de las necesidades de mantenimiento. El resto lo eliminaban, previsiblemente, en forma de calor.

Estos experimentos coincidieron en el tiempo con la aceptacin de la grasa parda como sustrato anatmico de la termognesis sin escalofros. Considerado el norme poder disipador de ese tejido, no podra ser tambin el sustrato de la termognesis inducida por la dieta? Una rpida sucesin de experimentos, en diversos laborato-rios, demostraron que los depsitos de grasa parda de las ratas y ratones alimentados con dietas de cafetera se tornaban activos y alcanzaban el tamao, morfologa y composicin de los depsitos adiposos de animales sometidos al fro. La elevada pro-duccin calrica consecuente disipaba gran parte del exceso de sustratos ingeridos, evitando con ello la de-posicin masiva de triglicridos y la obesidad subsecuente. Por otra parte, en cuanto los animales volvan a su dieta normal, el tejido dejaba de actuar e involucionaba.

De estos experimentos se despren-da que la grasa parda poda activarse

no slo por el fro, sino tambin por la dieta. Pero la peculiaridad de la dieta de cafetera poda dar la impre-sin de que la termognesis inducida por la dieta era slo un mecanismo de emergencia y, por tanto, caba la posibilidad de que el tejido adiposo pardo no desempease un papel diario y continuado en el mantenimiento del equilibrio energtico. Para resolver la cuestin se investig la funcionalidad del tejido en los animales obesos, incapaces de mantener el equilibrio energtico.

Algunos roedores de laboratorio deben su obesidad a una determi-nacin gentica. Se han estudiado en particular los genes responsables en el ratn obeso (ob/ob) y la rata Zucker (fa/fa). Los trabajos de Paul Trayhurn con la primera de estas estir-pes demostraron que el tejido adiposo pardo intervena de forma continua en el mantenimiento del equilibrio energtico. Aunque la obesidad del ratn no empieza a manifestarse hasta las dos semanas de edad, dentro de ese intervalo la actividad del tejido adiposo pardo en los animales de genotipo obeso es la mitad que en los de los controles magros. A las cuatro semanas de edad, y ya con una obesidad palmaria, dichos ratones se tornan hiperfgicos (voraces) sin que tampoco ello aumente la actividad termognica del tejido.

Aun cuando la hiperfagia se evita proporcionando a ambos, obeso y control, la misma cantidad de alimento desde las dos semanas de vida, la obesidad sigue su curso, seal de que un gasto energtico reducido se

halla en el origen de la obesidad. Lo han corroborado los resultados obtenidos en los ratones transgni-cos que, aunque carentes de grasa parda, desarrollan la obesidad sin ser hiperfgicos. Se confirma as que el equilibrio energtico, como cualquier otro equilibrio homeosttico, se lo-gra controlando no slo la ganancia energtica en forma de alimento, sino tambin las prdidas; en stas, el tejido adiposo pardo acta como amortiguador del gasto realizado por el resto del organismo.

El papel amortiguador del gasto energtico se pone de manifiesto en la etapa reproductora. Durante la gestacin, la necesidad de acumular sustratos para el crecimiento materno y fetal entra en conflicto con la capa-cidad disipadora de energa del tejido adiposo pardo. Sin embargo, la autora, junto con Mara Abelenda y Mara Paz Nava, miembros de su equipo en la Universidad Complutense, han demostrado que, durante la gestacin, queda inhibida la termognesis de la grasa parda, aun cuando transcurra en el fro. Tal bloqueo permite reservar sustratos para los fines reproductores. El mismo grupo ha demostrado que los esteroides sexuales femeninos blo-quean la funcin del tejido adiposo pardo. De todo ello se infiere que los estereoides, muy abundantes en el plasma durante la gestacin, son los responsables de la inhibicin de la grasa parda en los perodos re-productores.

Si bien el motor principal de es-tas investigaciones haba sido el de la ciencia bsica, los conocimientos adquiridos pueden ser aprovechados por los farmaclogos, que ven en la grasa parda un posible remedio para una de las enfermedades ms comunes en los pases desarrolla-dos: la obesidad. Bajo este nombre se engloban disfunciones de origen diverso (gentico, endocrino, meta-blico, nervioso) que comparten un denominador comn: acumulacin ex-cesiva de triglicridos en el tejido adiposo blanco. Como los lpidos alcanzan tambin niveles excesivos en el plasma sanguneo, los individuos obesos sufren un elevado riesgo de enfermedades cardiovasculares.

Desde el punto de vista terico, la obesidad no encierra mayor dificultad. Se produce porque el aporte energ-tico de la ingesta supera el gasto, depositndose la diferencia en forma de triglicridos en el tejido adiposo blanco. La falta de informacin, unida a la abundancia y diversidad de ali-

5. UNA DE LAS CARACTERISTICAS del tejido adiposo pardo es que aparece como masas discretas en diversas localizaciones. Los depsitos ms abundantes se encuentran en las zonas cervical, interescapular y axilar, pero tambin existen depsitos intratorcicos, perirrenales e inguinales. En la fotografa, tomada de una rata recin nacida, se aprecian en blanco los principales depsitos, es decir, el interescapular, el cervical y el axilar. (Los depsitos internos no aparecen al haberse eviscerado al animal para lograr una mayor definicin.)


mentos en los pases desarrollados, han forjado la creencia popular de que los individuos obesos lo son por una excesiva auto indulgencia en la cantidad de energa ingerida. Sin embargo, slo una parte de las obe-sidades tienen este origen. El resto de los individuos obesos saben que su ingestin es incluso inferior a la de los individuos delgados, pese a lo cual su peso es mucho mayor. Conviene, entonces, reducir an ms la ingesta?

La restriccin alimentaria, aunque da por resultado la prdida de peso durante las dos o tres primeras sema-nas, deja de ser eficaz en adelante, por la sencilla razn de que el gasto energtico cae simultneamente aco-modndose al nuevo nivel de inges-tin. Termina por alcanzarse un nuevo equilibrio que no conlleva la prdida de peso. Para que cualquier programa de adelgazamiento resulte entonces eficaz habr que aumentar el gasto, sobre todo, con ejercicio fsico. Pero ste no siempre es posible. De ah que desde antiguo se hayan buscado agentes teraputicos que aumentasen el gasto energtico para consumir la energa ingerida en exceso o la obesidad ya desarrollada.

El efecto estimulante del metabolis mo basal de las hormonas tiroideas hizo que se empleasen ya en 1893 como agentes adelgazantes. Ahora bien, amn de sus efectos no desea bles en la funcin cardaca, las hormonas tiroideas provocan prdida de masa magra y no exclusivamente grasa. El dinitrofenol fue la primera molcula sinttica que se emple en el tratamiento de la obesidad. Su poder elevador del gasto energtico reside en que produce un desacoplamiento generalizado de la fosforilacin oxi-dativa, lo que acelera el ritmo de las oxidaciones. Sus peligrosos efec-tos secundarios, letales para algunos pacientes, aconsejaron su supresin en 1936.

Ms recientemente se observ que las sustancias simpaticomim-ticas, que causan una estimulacin

in especfica del sistema ner-vioso simptico, producan, como ste, un aumento del metabolismo basal y, con ello, del gasto energtico. El inconveniente de su uso co mo agentes adelgazan-tes estri ba en el carcter inespe cfico de la estimula-cin simp ti ca, por lo que aparecen demasiados efec-tos colaterales, entre los que destacan las disfunciones cardacas.

Cules seran, sin em-bargo, las consecuencias de la activacin selectiva de un tejido como el adiposo pardo que produce calor y cuyo sustrato son los trigli-cridos? La respuesta parece obvia: una terapia eficaz y especfica contra la obesidad. Afortunadamente, la consecucin de dicho objetivo no parece estar fuera de nuestro alcance.

La noradrenalina liberada por los terminales simpticos acta sobre los receptores adrenrgicos, molculas de la membrana celular. Hasta hace no ms de 10 aos se admita la exis-tencia de cuatro tipos de receptores adrenrgicos: 1, 2, 1, 2. Los recep-tores de los adipocitos pardos haban sido identificados como los 1 o una mezcla de 1 y 2, segn se haba puesto de relieve mediante agonis-tas y antagonistas clsicos. (Llmase agonista adrenrgico la molcula que se une a los receptores adrenrgicos y ejecuta la misma accin, aunque con mayor, menor o igual intensidad, que la propia noradrenalina, que es el agonista natural; un antagonista tambin se une al receptor, pero sin causar efecto.)

Sin embargo, a principios de los ochenta aparecieron nuevos agonis-tas sintticos, capaces de inducir en los adipocitos pardos una lipolisis mucho ms intensa que la lograda por los agonistas 1, en tanto que

apenas influan sobre los receptores 1 de la musculatura cardaca. Este descubrimiento tena una repercusin doble. Desde el punto de vista del conocimiento apareca un tercer tipo de receptor adrenrgico , ahora de-nominado 3, lo que implicaba una mayor versatilidad del control sim-ptico de los diversos rganos (la afinidad por la noradrenalina de cada tipo de receptor es diferente). Desde el punto de vista aplicado, la posesin de un receptor especfico permitira, tal vez, estimular selectivamente la termognesis del tejido adiposo pardo sin que aparecieran los efectos me-diados por receptores 1 (anomalas cardacas) o 2 (temblores muscula-res). En otras palabras, si pudiera administrarse un agonista adrenrgico lo bastante especfico como para que actuara de forma selectiva sobre los receptores 3 sin influir en los 1 ni los 2, podra estimularse de manera exclusiva el aumento del gasto ener-gtico y con ello corregir o evitar la obesidad. La repercusin teraputica era evidente.

Los estudios con roedores de la-boratorio han confirmado la validez de este razonamiento. En distintos laboratorios se ha conseguido con diferentes agonistas 3 estimular la

6. EXISTEN DOS CLASES de tejido adiposo, el blanco y el pardo. Ambos se caracterizan por un elevado contenido graso en su citoplasma, pero ah acaban las similitudes. El tejido adiposo blanco almacena sus triglicridos para despus exportarlos a los dems tejidos, que los uti-lizan como fuente de energa en perodos interdigestivos o de ayuno. Su maquinaria metablica es, por tanto, escasa. Por el contrario, el tejido adiposo pardo posee una extraordinaria capacidad metablica y oxidativa y sus lpidos son consumidos in situ para generar calor. En la fotografa se distinguen claramente los adipocitos pardos, con mlti-ples gotas de grasa en el citoplasma, y los blancos, de mayor tamao y con una sola gota lipdica que ocupa todo el citoplasma. Tras un perodo largo de inactividad los adipocitos pardos toman el aspecto de los blancos, con una sola gota lipdica.


lipolisis y la termognesis del tejido adiposo pardo, lo que provoc sus-tanciales prdidas de peso en estirpes obesas. Pero en humanos adultos la cantidad de tejido adiposo pardo es muy pequea. Tendra su reactivacin una repercusin signi ficativa en el equilibrio energtico?

Hay caminos para la esperanza. En primer lugar, se sabe que la cantidad

de grasa parda puede aumentar extraor-dinariamente en los humanos adultos, en cuyo caso desempea un papel determinante en el equilibrio ener-gtico. Acontece as en los enfermos con pheocromocitoma, un tumor de las glndulas adrenales por el que stas liberan cantidades desmesuradas de noradrenalina al torrente circulatorio. Dichos enfermos presentan depsitos

abundantes de grasa parda alrededor de las propias adrenales y de los riones, confirmando lo que ya se ha observado en la rata, a saber, que una estimulacin adrenrgica continuada produce hipertrofia del tejido. En segundo lugar, el tratamiento conti-nuado con agonistas 3 en el perro, una especie que en el estado adulto no presenta depsitos aparentes de grasa parda, hace aparecer depsitos identificables histolgicamente como tejido adiposo pardo y, lo que es ms importante, en los que abunda la protena desacoplante.

Aunque ninguna compaa ha co-mercializado un agonista 3, se han realizado ya los primeros ensayos clnicos. Las prdidas de peso logradas en los sujetos obesos tratados han sido significativamente mayores que las de los individuos controles; y lo que importa ms, las mermas corres-pondan a materia grasa. Sin embargo, algunos de los sujetos de experi-mentacin sufrieron unos temblores inmediatamente despus de recibir el agonista, que se atribuyeron a efectos en los receptores 2 musculares y que tal vez indiquen la necesidad de una mayor selectividad en los agonistas para clnica humana.

En resumen, el estudio del tejido adiposo pardo es un magnfico ejemplo de evolucin desde la ciencia bsica hacia la ciencia aplicada. Nacido desde la observacin de un peculiar compor-tamiento zoolgico, la hibernacin, ha llegado a contribuir de manera decisiva al conocimiento de los factores que determinan el equilibrio energtico. Ahora, la ciencia aplicada se afana por emplear la capacidad funcional del tejido en la salud y el bienestar del hombre. El descubrimiento reciente de la leptina, una protena elaborada por los adipocitos blancos y que es defectuosa en las estirpes de roedores genticamente obesas, ha abierto un frente paralelo en la comprensin y el tratamiento de la obesidad.

BIBLIOGRAFIA COMPLEMENTARIA

OBESITY. Dirigido por P. Obrntorp y B. N. Brodoff. J. B. Lippinott Company. Philadelphia, 1993.

TEMPERATURE REGULATION. RECENT PHYSIOLOGYCAL AND PHARMACOLO-GICAL ADVANCES. Dirigido por A. Milton. Birkhuser Verlag AG. Ba-silea, 1994.

HORMONES AND THE OB GENE PRODUCT (LEPTIN) IN THE CONTROL OF ENERGY BALANCE. En Biochem. Soc. Trans. 241, pgs. 565-570, 1996.

Energaesencial

Termognesishomeotrmica

Ejercicio fsico

Termognesistermorreguladora

Termognesisinducida por la dieta

Energa bruta(Comida)

Energadigerible

Energametabolizante

Energaurinaria

Energafecal

Almacn de energa

Tejidoadiposoblanco

+

+

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7. A INTERVALOS REGULARES, los animales ingieren energa en forma de co-mida. Lo que queda tras unas pequeas prdidas en heces y orina es la energa metabolizable, que se gastar para abastecer todos los procesos que tienen lugar en el animal, a saber: a) los procesos esenciales para la vida y los que tienen como objetivo mantener los 38 oC de temperatura corporal, incluso en un entorno ter-moneutro (un lagarto de igual peso que una rata necesita de 6 a 10 veces menos energa para mantenerse vivo, ya que no tiene 38 oC de temperatura corporal); b) el ejercicio fsico; c) los gastos para mantener la temperatura en ambientes fros o calientes (termognesis con o sin escalofros, sudoracin y jadeo); d) en el procesamiento de esos mismos alimentos (incremento calrico de los alimentos o termognesis obligatoria inducida por la dieta) o en su disipacin si han entrado en exceso (termognesis facultativa inducida por la dieta).

8. YA A LAS POCAS SEMANAS del nacimiento, los roedores genticamente obesos empiezan a acumular cantidades excesivas de grasa. Las dos ratas de la fotografa tienen un mes y medio de edad. La blanca, una rata Wistar, es una estirpe magra que mantiene su equilibrio energtico. En la obscura, una rata Zucker genticamente obesa, es patente la acumulacin masiva de grasa subcutnea.

el tejido adiposo pardo.pdf

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