EL SISTEMA INMUNE DE LAS MUCOSAS

Dra. Ángela CarrascoInmunóloga-Homeópata Servicio de Inmunología Hospital Universitario Ramón y Cajal(Madrid)

MADRID 25 De Noviembre 2011

Beutler, Hoffmann y SteimanPremio Nobel de Medicina 2011

MECANISMOS TEMPRANOS DE ACTIVACIÓN DEL SISTEMA INMUNITARIO

Descubren los principios fundamentales de la activación del sistema inmunológico

Aportaciones a la Inmunologia Beutler y Hoffmann : descubrimientos relativos a la descubrimientos relativos a la activación de inmunidad innata

Steiman descubrimientos sobre la célula dendrítica y su función en su inmunidad adaptativa,

Inmunoterapia y vacunación: las células tumorales parecen alterar a las dendríticas y neutralizar su efecto favorable

FUNCIÓN DEL SISTEMA INMUNITARIO

• EL SISTEMA “CLAVE” DE NUESTRO ORGANISMO

• LA SALUD DE ESTE SISTEMA, ES UN INDICADOR DEL ESTADO DE LAS

PERSONAS

• NOS DEFIENDE FRENTE A LOS AGENTES INFECCIOSOS

• SUS TRASTORNOS PUEDEN GENERAR PATOLOGÍAS QUE VAN DESDE• SUS TRASTORNOS PUEDEN GENERAR PATOLOGÍAS QUE VAN DESDE

ALÉRGICAS HASTA ENFERMEDADES AUTO-INMUNITARIAS

• ES UN SISTEMA “AUTORREGULADO” FRENTE A HOMOTOXINAS DE TODO

TIPO

• LA REGULACIÓN SE PRODUCE MEDIANTE LA LIBERACIÓN DE MEDIADORES

(ESTIMULADORES E INHIBIDORES)

INMUNIDAD INNATA INMUNIDAD ADAPTATIVA

CARACTERÍSTICAS

Sinónimos Natural, inespecífica Adquirida, específica

Especificidad No Sí

Diversidad Limitada Muy amplia

Tiempo de respuesta Horas Días

Memoria No Sí

COMPONENTES

Inmunidad innata versus Inmunidad adaptativa

COMPONENTES

Barreras físicas y químicas

Piel, epitelios mucosos, sustancias antimicrobianas

Linfocitos en epitelios, anticuerpos secretados en las

superficies epiteliales

Proteínas sanguíneas Complemento Anticuerpos

CélulasPolimorfonucleares,

macrófagos, células NK, linfocitos intraepiteliales

Linfocitos, APCs

Citocinas IFN-α y β, TNF,IL-1, IL-6

IFN-γ, IL-2, IL-3…

INMUNIDAD INNATA

LA INMUNIDAD INNATA ES UNA POTENTE DEFENSA DE PRIMERA

LÍNEA FRENTE A LOS AGENTES INFECCIOSOS, COMIENZA CUANDO

EL INVASOR ES RECONOCIDO POR LOS FAGOCITOS, QUE DE

FORMA NO ESPECIFICA INGIEREN Y DIGIEREN A LOS PATÓGENOS, FORMA NO ESPECIFICA INGIEREN Y DIGIEREN A LOS PATÓGENOS,

SON PROTEINAS LLAMADAS RECEPTORES Toll (TLR) PRESENTES

EN LA SUPERFICIE DE LOS GLOBULOS BLANCOS, DESDE AHÍ

DETECTAN LOS ELEMENTOS NOCIVOS Y TRASMITEN LA ALARMA AL

INTERIOR DEL LEUCOCITO PARA QUE ESTE ALERTE A OTRAS

CELULAS, O DIRECTAMENTE ACTUEN SOBRE LA AMENAZA

EL RECONOCIMIENTO DE ANTÍGENOS PRESENTADOS POR LAS MOLÉCULAS

Las CPA (macrófagos , linfocitos B, células

dendríticas) se encargan de la presentación del

Antígeno y son llamadas CPA profesionales

debido a que producen coestimulacion y

generan una respuesta efectora de memoria en

la célula T y porque la presenta con del la célula T y porque la presenta con del

antígeno lo hace a través del MCH

MCH I se expresa en todas las células del organismo

MCH II se expresa en todas las células del sistema inmune

MCH Conjunto de genes implicados en el reconocimiento inmunológico y señalización entre las células del sistema inmunitario

Microorganismo

Barreras epiteliales

Fagocitos

Linfocitos

B

Linfocitos

T

Anticuerpos

Células T

efectoras

Inmunidad innata

Inmunidad

adaptativa

Células NK

Horas Días

T

0 6 12 1 3 5Tiempo después de la

infecciónAbbul K. Abbas y colbs. Inmunología celular y molecular. Ed. 4. 2002; P 4.

SISTEMA INMUNE EN MUCOSAS

• Los órganos asociados a las mucosas representan la interfaz física con el entorno

• Vulnerables al daño por patógenos infecciosos o agentes nocivosagentes nocivos

• La respuesta Inmune de las mucosas difieren funcionalmente de la inmunidad sistémica

ÓRGANOS LINFÁTICOS

CENTRALES: Médula ósea y Timo

PERIFERICOS: Ganglios linfáticos, Bazo, Amígdalas,

Placas de Peyer (ileon) y MALT.Placas de Peyer (ileon) y MALT.

MALT: Tejido linfoide asociado a mucosas.

MALTTEJIDO LINFOIDE ASOCIADO A MUCOSASTEJIDO LINFOIDE ASOCIADO A MUCOSASTEJIDO LINFOIDE ASOCIADO A MUCOSASTEJIDO LINFOIDE ASOCIADO A MUCOSAS

NALTLALTLALTBALTGALTUALTSALT

MALT (I)

Las mucosas están bajo la vigilancia constante de MALT Este tejido se ha desarrollado como defensa frente a la posible

entrada de patógenos a través de la mucosa digestiva, respiratoria o urogenital.

MALT se localiza en la lámina propia y áreas submucosas de:MALT se localiza en la lámina propia y áreas submucosas de:- Tejido linfoide asociado a digestivo (GALT ).- Tejido linfoide asociado a respiratorio (BALT ).- Glándulas mamarias y salivares.- Tracto urogenital.

SALT , Tejido linfático asociado a Piel

MALT (II)

En la placa epitelial de la mucosa digestiva encontramosLinfocitos Intraepiteliales:(células de la inmunidad innata, activan fagocitos y eliminan células infectadas)células infectadas)

MALT también constituye estructuras organizadas en amígdalas , apéndice y las placas de Peyer (en el íleon)

Efecto “HOMING“ en mucosas

Las células procedentes de los diferentes niveles del MALTmigrarán a ciertas glándulas y a tejido linfático encapsulado cuando se produce un proceso inflamatorio de mucosas

“ homing ” : alojamiento

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“ homing ” : alojamiento preferencial

Hay reacciones cruzadas de ciertos antigenos y tejidos GALT y glandulas mamarais o tejido sinovial

Existe comnicacion y comportamiento especial de las celulas inmunes BRANDTZAEG, P. Homing of mucosal immune cells,

Alimentary pharmacology & Therapeutics, Supplement. Volume 11 1997

GALT: TEJIDO LINFATICO ASOCIAO AL INTESTINO

• LAS CÉLULAS INMUNOCOMPETENTES QUE SE DESARROLLAN EN EL GALT SON

TRASPORTADAS POR MEDIO DEL SISTEMA LINFÁTICO HASTA EL SISTEMA

CIRCULATORIO PARA LLEGAR HASTA OTRAS MEMBRANAS MUCOSAS COMO EL

TRACTO RESPIRATORIO UROGENITAL , PARA PROPORCIONAR PROTECCIÓN

• LA BARRERA INMUNOLÓGICA ES DINÁMICA Y COMPLEJA , LA TOLERANCIA ES LA

FUNCIÓN INMUNOLÓGICA PREDOMINANTE

• EL FALLO DE ESTA TOLERANCIA LEVA A UNA > REACTIVIDAD, A LA ACTIVACIÓN

CRÓNICA DE LAS CÉLULAS DEL SISTEMA INMUNE Y LA PRODUCCIÓN DE CITOCINAS

QUE PUEDEN TENER EFECTOS LOCALES Y SISTÉMICOS

• ENFERMEDADES QUE SE ASOCIAN A LA RUPTURA DE LA INTEGRIDAD DEL TRACTO GI,

ENFERMEDADES INFLAMATORIAS INTESTINALES COMO TODAS EN ENTEROPATÍAS,

ALERGIAS ALIMENTARIAS, EC, ENFERMEDADES AUTOINMUNES, ESCLEROSIS

MÚLTIPLE, POR Ig A ,ESPONDILITIS ANQUILOSANTE, AUTISMO, DIABETES MELITUS

TIPO1

MUCOSA INTESTINAL DEL GI

LA INTEGRIDAD DEL TRACTO GI ES MUY IMPORTANTE EN LA SALUD GENERAL

LAS FUNCIOENS GI: DIGESTION ABSORCION SECRECION Y MOTILIDAD SI LA S MEMBRANAS EPITELIALES ESTAN INTACTAS

LA MEMBRANA DE LA MUCOSA INTESTINALCON FUNCIONESUNICAS A NIVEL FISICO, UNICAS A NIVEL FISICO, QUIMICO E INMUNOLOGICO:

EVITA QUE LAS SUSTANCIAS NOCIVAS : TOXINAS , BACTERIAS PATOGENAS Y MEDIADORES INFLAMATORIOS , ACCEDAN AL ORGANSIMO

ACTUA COMO FILTRO MUY SELECTIVO POR MEDIO DE LAS UNIONES ESTRECHAS Y LAS CELULAS EPITELIALES ASEGURA LA ABSORCION DE NUTRIENTES AINE: Antinflamatorios no esteroídicos,

CRH hormona liberadora del corticotropina

TRH hormona liberadora de tirotropina

PROPIEDADES FUNCIONALES

• La captación y procesamiento de antígenos por mucosas inducen respuestas inmunológicas especificas

• Suprimen la inmunidad sistémica frente a la mayoría sistémica frente a la mayoría de los antígenos atrapados por vía oral

• Respuesta inmune especifica del antígeno en la mucosa

“TOLERANCIA ORAL”

TOLERANCIA ORAL (I)

ESTADO DE “ hiposensibilidad sistemica ” A LOS ANTÍGENOS INOCUOS

ADMINISTRADOS POR VÍA ORAL EN LAS EXPOSICIONES POSTERIORES AL

ANTÍGENO

EL SISTEMA INMUNE DE LA MUCOSA DEBE SER CAPAZ DE DISTINGUIR DE

FORMA EFICAZ ENTRE LOS POSIBLES PATÓGENOS POR UN LADO Y DE FORMA EFICAZ ENTRE LOS POSIBLES PATÓGENOS POR UN LADO Y DE

TOLERAR EL ENORME NUMERO DE MICROORGANISMOS COMENSALES Y DE

ANTÍGENOS INOCUOS LA COMIDA PO EL OTRO

CONTRIBUYE A LA HOMEOSTASIA INTESTINAL Y A LA SALUD HUMANA

TOLERANCIA ORAL (II)

LA RUPTURA DE ESTE DELICADO ELQUILIBRIO PROVOCA UAN INFLAMACION

INCONTROLADA DE LAS MUCOSAS DEBIDO AL CONTACTO ILIMITADO DEL

ANTIGENO CON EL MALT

LOS RECIEN NACIDOS , ALGUNA VIAS REGULADORAS DE LA INMUNIDAD DE LAS

MUCOSAS PUEDEN QUE NO HAYAN MADURADO POR COMPLETO , LO QUE

PORDUCE UNA MAYOR SENSIBILIZACION A LOS ANTIGENOS INOCUOS DE LA PORDUCE UNA MAYOR SENSIBILIZACION A LOS ANTIGENOS INOCUOS DE LA

DIETA EN LUGAR DE LA SUPRESION , PUEDEN PARECER LAS ALERGIAS

ALIMENTARIAS

LAS BACTERIAS PROBIOTICAS , CON SUS MECANSIMOS DE ACCION PUEDEN

PRESENTAR UNA TERAPIA ESPERANZADORA PARA TRATAR LOS TRASTORNOS

ALERGICOS

COMPONENTES EN INMUNIDAD INNATA

Componentes Funciones principales

Barreras

Capas epiteliales Prevención de la entrada de Capas epiteliales Prevención de la entrada de

microorganismos

Defensinas Destrucción de

microorganismos

Linfocitos intraepiteliales Destrucción de

microorganismos (centinelas)

NeutrófilosFagocitosis y destrucción de microorganismos en las fases iniciales de la infección (defensinas). Producen IL-1, IL-12, IFN gama y TGF beta

CELULAS EFECTORAS CIRCULANTES

Macrófagos Eficiente fagocitosis y destrucción de microorganismos, producen TNF alfa, IL-1, IL-6, IL-8, IL-12 e IL-15

Células NK Lisis de las células infectadas, activación de macrófagos, producen IL-3, IFN gama, TNF y CSFs

CITOQUINAS

TNF, IL-1, quimioquinas

Inflamación (defensinas)

IFN-α, -β Resistencia a las infecciones virales

IFN-γ Activación de macrófagosIFN-γ Activación de macrófagos

IL-12Producción de IFN-γ por las células NK y T

IL-15 Proliferación de las células NK

IL-10, TGF-β Control de la inflamación

Microorganismos

Fagocitos

MECANISMOS EFECTORES DE LAS RESPUESTAS INMUNITARIAS INNATAS

Fagocitosis y

destrucción de los

microorganismos

A

B Células NK

Célula

infectada por

virus

Lisis de la

célula

infectada

Célula NK

Abbul K. Abbas y colbs. Inmunología celular y molecular. Ed. 4. 2002; P 284.

MECANISMOS EFECTORES DE LAS RESPUESTAS INMUNITARIAS INNATAS

Citoquinas

Microorganismos

Célula NK

Neutrófilo

TNF

IL12

InflamaciónC

Microorganismos

con LPS LPS CD14 Citoquina

s IFN-γ

Activación de macrófagos,

destrucción microbiana

potenciada

Célula

Th0

Célula

Th1

IL12

Abbul K. Abbas y colbs. Inmunología celular y molecular. Ed. 4. 2002; P 284.

ACTIVACIÓN Y COESTIMULACION

• LOS ANTÍGENOS SE INTERNALIZAN Y SE

PROCESAN EN FRAGMENTOS MAS PEQUEÑOS

QUE LUEGO SE PRESENTAN EN LA

SUPERFICIE DE LAS CPA A LAS CÉLULAS T

VÍRGENES

• LOS PATÓGENOS INFECCIOSOS (VIRUS

BACTERIAS Y PARASITOS) DESARROLLAN

ESTRATEGIAS .MEJORADAS PARA ANULAR EL

S.I.

• El S.I. A MEJORADO SUS MECANISMOS • El S.I. A MEJORADO SUS MECANISMOS

EFECTORES PARA DESTRUIR A LOS

PATÓGENOS HAY POBLACIONES

ESPECIALIZADAS DE LINFOCITOS T, CTL Y

VARIOS LINFOCITOS Th

• LAS CELULAS DENTRITICAS SON EL NEXO DE

UNION ENTRE LA INMUNIDAD INNATA Y

ADAPTATIVA Ó ADQUIRIDA SE ENCUENTRAN

EN TEJIDOS EN CONTACTO CON EL MEDIO

EXTERNO (MUCOSAS PIEL) OSTENTARIAN

SER FUNCION DE CENTINELA CORDINAR A

LAS RESTANTES CÉLULAS DEL SISTEMA

INMUNE

El INTESTINOEl INTESTINO

“El intestino es el mayor órgano inmunológico del cuerpo produce Se

compone de un 70-80% de todas las células productoras de

inmunoglobulina y produce más secreción de IgA (50-100 mg / kg

peso corporal / día) la producción total de IgG en el cuerpo

(aproximadamente 30 mg / kg / día ) EL sistema inmune del

intestino tiene dos funciones principales proteger contra las intestino tiene dos funciones principales proteger contra las

infecciones entéricas y contra la absorción y / o la respuesta nociva

inmune a los antígenos de los alimentos ……….

J. Holmgren, C Czerkinsky; N Lycke; AM Svennerholm La mucosa de inmunidad: implicaciones para el desar rollo de vacunas. Inmuno-biología de 1992, 184 (2-3): 157-79

IgA secretora, primera fase de la tolerancia

inmunológica en las mucosas

La administración de

antigenos en las

mucosas generan Ig A;

esta misma esta misma

administración en otra

parte podría genera IgG.

Se ha demostrado que la IgA es el

factor protector más importante

contra el Virus de Influenza en las

mucosas del tracto respiratorio mucosas del tracto respiratorio

superior

Reneger KB, Small PA, Boyking LG, et al. Role of IgA versus IgG in the control of influenza viral

infection in the murine respiratory tract. J Immunol. 2004;173:1978–1986.

REDES INMUNOLOGICAS : PLACAS DE PEYER Y LAMINA PROPIA

Reconocimiento de patogenos es tarea de inmunidad de las mucosas:

Placas de Peyer

Donde las celulas T- Helper de tipo2, (Th2)aportan la ayuda de las citocinas para

que los linfocitos B pasen a producir Ig A

Lamina propiaLamina propia

Zona efectoras de los tejidos mucosos contiene muchas celulas plasmaticas B maduras que secrtean IgA secretora y protejer a la mucosa frente a patogenos

LAs T-helper y los T-citotoxicas de la lamina propia median en la inmunidad celular frente a micoorganismos y virus

DefensinasDefensinasDefensinasDefensinas

Células M

Atrapan moléculas proteícas a las cuales son permeables para ponerlas en contacto con los Linfocitos de las Placas de Peyer.

Cuando la sustancia

atraviesa la barrera de

las células epiteliales de

las mucosas las CPA las

captan las procesan y se

las presentan a células

linfocitos T vírgenes, en linfocitos T vírgenes, en

función de naturaleza y

su dosis la extensión

de la interacciones

sintetizan y secretan

distintos tipos de

citocinas

Estas citocinas influyen en la dirección que toma el

desarrollo de las células T hacia una inmunidad en la que

domine el tipo 1 de las células T-helper (Th1) mediada por

células o las Th2 (humoral)

CITOCINAS

Las citocinas mas importante que contribuyen directamente al aumento de la permeabilidad del tracto GI son TNF-αy la IL-1β

Células T reguladoras

• Las Th3 y/o células Treg tiene la función de asegurar que el cambio hacia las disitintas dirección del sistema inmune sea moderado

• Las CPA, (células dentriticas ), en distintos compartimentos mucosos distintos compartimentos mucosos dictan el destino de la activación de las celulas T

• Las células T reguladoras , son celulas T con intensas funciones inmunodepresoras

SHEVACH EM From vanilla to 28 flavors:multiple variante of Tregualtory cell, Immunity 2006 25(2):195-201

Comunicación Neuroendocrina (I)

Existe una conexión entre los sistemas nerviosos endocrino e inmune mediante moléculas de señalización(receptores y localizaciones anatómicas)

Existe una conexión entre el intestino y el cerebro , Existe una conexión entre el intestino y el cerebro , cambios fisiológicos o patológicos en uno de estos órganos influyen en l a función del otro

Campo de la PSIOCO -NEURO-INMUNOLOGIA

Vía Parasimpática – Antiinflamatoria :conecta las señales de las citocinas en el tracto GI con las fibras del nervio vago y el cerebro ,la acetilcolina y sus receptores en los macrófagos Vía antiinflamatoria –colinérgica

La corrección de cualquier desregulación del cerebro es

Comunicación Neuroendocrina (II)

La corrección de cualquier desregulación del cerebro es un elemento importante en la curación de un intestino permeable

“ Las interacciones celulares que antes se creían exclusivas de la barrera hematoencefálica también regulan la permeabilidad del epitelio intestinal”

Savidge TC, et col.. Starring roles for astrogilia in barrier pathologies of gut and brain . Lab. Invest 2007;87(8):731-736

GRACIAS POR SU ATENCIÓN