El rol de los factores genéticos en el

origen de la Obesidad.

Rolando Hernández Fernández

Ingr

eso.

Gas

to.

Balance energético.

Ingr

eso.

Gas

to.

Alteraciones del balance energético.

La obesidad se origina por un trastorno en los mecanismos que controlan el peso corporal.

Hipótesis 1

ventro-medial paraventricular

arcuatus

NPY POMC

NPY: Neuropéptido Y.

POMC: pro-opiomelanocortina

Orexigénicas Anorexigénicas

Apetito

NPY POMC

NPY POMC

INSULINA

LEPTINA

Apetito

NPY POMC

Apetito

GRELINA

NPY POMC

Apetito

YY3-36

NPY POMC

YY3-36

Apetito

INSULINA

LEPTINA

GRELINA

NPY

α-MSHMC4R

MC4R

MC4R MC4R

MC4R

Neuronas NPY

Neuronas POMC

α-MSHNPY

LEPR

LEPR

LEP

LEPLEP

LEP LEP

LEP

Centros corticales superiores que controlan el apetito.

Vía orexigénica Vía anorexigénica

Adipocitos

BDNF

NTRK2

La obesidad se origina por mutaciones en los genes cuyos productos intervienen en los mecanismos de control del peso corporal.

Hipótesis 2

Objetivo:

Buscar en obesos mutaciones en esos genes.

Genética Molecular Clásica

LEPTINA 7q31.3

16 kDa

5´UTR

1977 Niños Pakistaníes

ΔG133

No se segrega

RECEPTOR DE LEPTINA

1p31

1 18

Familia Argelina

Empalme anormal.

Deficiencia de Leptina o de su Receptor.

Peso normal al nacimiento que aumenta rápidamente.

Hiperfagia intensa.

Agresividad por los alimentos.

Hipotiroidismo hipotalámico.

Hipogonadismo hipogonadotrópico.

ANTES DESPUÉS

Peso 40 kg.

Edad 3 años

Peso 29 kg.

Edad 6 años

Leptina.

Pro-opiomelanocortina POMC.

2p23.3ATG TGA

PS NT PU ACTH β-LPH

γ3-MSH

γ1-MSH

α-MSH CLIP

β-MSH

β-Endγ-LPH

PC1

CLIP: Corticotropin-Like Intermédiate lobe Peptide

PS NT PU ACTH β-LPH

α-MSH β-MSH

PC1

Deficiencia de POMC.

Primera infancia.

ACTH Cortisol

Hipoglicemia. Ictericia prolongada.

Susceptibilidad a las infecciones.

OBESIDAD.HIPERFAGIA.

Piel pálida Cabellos rojos

RECEPTOR 4 DE MELANOCORTINA (MC4R)

18q22

333 aa

80 %

DEFICIENCIA DE MC4R.

Prevalencia = 1 – 2,5% de personas con

IMC > 30 kg m-2

Hiperfagia que comienza en el primer año de vida.

Masa grasa.

Masa magra.

Masa ósea.

Crecimiento en la primera infancia.

Insulinemia.

PROHORMONA CONVERTASA 1 (PC1)

5q15-q21

1 14

RER

GS

66 kDa

DEFICIENCIA DE PC1

Obesidad temprana.

Hipogonadismo hipogonadotrópico.

Hipoglicemia postprandial.

Hipocortisolemia.

Disfunción del intestino delgado.

Pro-glucagón.

Pro-gastrina.

Desarrollo del sistema nervioso.

SIM1: single-minded homologue 1.

BDNF: brain derived neurotropic factor.

NTRK2: neurotrphic tyrosine kinase receptor 2.

En el nuevo milenio

No se estudia gen por gen sino el genoma completo.

Estudios de asociación en el genoma global (GWAS: Genome-wide association

study)

2006

60 análisis genómicos.

250 QTL: Sitios de rasgos cuantitativos.

Varios genes candidatos.

2007

Dos grupos identificaron el FTO.

Existe una variante común asociada con el Índice de Masa Corporal y con alto riego para la obesidad de forma inequívoca.

FTO: Fat mass and obesity associated

2007

Ingesta.

Saciedad.

Lipolisis.

En personas con los dos alelos productores del riesgo:

2010

16p11.2

600 kb

28 genes

2010

Obesidad con alta penetrancia

Hiperfagia

Trastornos psiquiátricos (esquizofrenia)

2011

Delgadez extrema

Trastornos psiquiátricos (autismo)

Fallas del desarrollo

Trastornos alimenticios (anorexia nervosa)

Ingreso. Gasto.

Ambiente

Genoma

Receptores Nucleares.

Expresión de genes

Unión del ligando

Dimerización

Unión al ADN

Receptor activado del proliferador de peroxisomas (PPARγ)

PPARG1 PPARG2

PPARγ1 PPARγ3 PPARγ2

Dietas con alto contenido en grasas

Expresión de PPARγ

Especialmente en la grasa visceral

Ligandos naturales

Ácidos grasos

Derivados de ácidos grasos

Ácido icosapentanoico

9,13-hidroxioctodecadienoico

Ligandos artificiales

Tiazolidinedionas

Adipocitos grandes

Adipocitos pequeños Pre-adipocitos

PPARγ PPARγ

Lipasa de lipoproteínas

Proteína transportadora de ácidos grasos

Acil-CoA sintetasa

Proteína de unión a ácidos grasos

Receptor adrenérgico β3

Leptina

El número de adipocitos

La lipogénesis

Captación de ácidos grasos

Apetito

Lipolisis

Mejorar la selección de las personas a estudiar.

Hacia el futuro:

Mejorar el diagnóstico de obesidad.

El IMC no resulta siempre un buen indicador de obesidad.

Mejorar la obtención de datos acerca de la conducta alimenticia.