1

El endometrio humano

Carlos Simón

INTRODUCCIÓN

ANATOMÍA

Compartimento epitelialCompartimento estromalCompartimento vascularCompartimento vascular

ANGIOGÉNESIS EN EL ENDOMETRIO HUMANO

Células inmunes residentes

CONCLUSIONES

BIBLIOGRAFÍA

92507-01.qxd 2/11/09 4:14 PM Page 1

INTRODUCCIÓN

El endometrio humano es la mucosa quetapiza la cavidad uterina. En la actualidad, sele considera como un órgano regulado hor-monalmente que sufre unos cambios periódi-cos que son la base del ciclo menstrual propiode seres humanos y primates superiores.Estos cambios van a servir para su preparaciónen la adquisición del estado receptivo impres-cindible para la implantación embrionaria y eldesarrollo de la gestación. Asimismo, puedesufrir alteraciones patológicas como la endo-metriosis, que se define como el crecimientodel endometrio fuera de su nicho fisiológico quees el interior de la cavidad uterina. Finalmente,el endometrio también puede sufrir una trans-formación maligna ligada o no a cambios hor-monales que constituye el cáncer endometrial.La mejora de nuestro conocimiento en otrasáreas de nuestra especialidad contrasta con laausencia del desarrollo de la investigación en elendometrio humano. En la actualidad, seguimosutilizando para el dataje endometrial criteriosdiagnósticos exclusivamente morfológicos quefueron creados hace más de 50 años por

Noyes (Noyes y cols., 1950) y desconocemosla etiología de la endometriosis que fue descu-bierta hace 146 años (von Rokitanski, 1860).El carcinoma endometrial se ha convertido en elmás común de los cánceres del aparato genitalfemenino en Europa y EE.UU. (Evans, 1995) yes el cuarto en incidencia en la mujer despuésdel cáncer de mama, pulmón y colon.

Por todo ello se hace necesaria la investiga-ción del endometrio humano mediante la utiliza-ción de las nuevas tecnologías existentes quenos pueden dar nuevas posibilidades para mejo-rar nuestra capacidad diagnóstica y terapéutica.

ANATOMÍA

El endometrio humano se encuentra consti-tuido por un compartimento epitelial, unoestromal y otro vascular con la existencia, ade-más, de una población de células inmunesresidentes. Todo ello se encuentra situado endos regiones denominadas funcionalis y basa-lis (fig. 1-1). La primera se transforma y rege-nera cada mes, mientras que la basalispermanece y constituye la base para regene-rar cíclicamente el endometrio.

2 El Endometrio Humano. Desde la Investigación a la Clínica

Fig. 1-1. Diagrama representativo de la dinámica del endometrio humano durante el ciclo menstrual.

Embrión implantado

Comienzo de la implantación

Lámina compacta

Lámina esponjosa

Funcionalis

Basalis

Glándula

0 4 14 28

Ciclo menstrual Fase folicular o proliferación

Fase secretorao progestacional

Fase grávida

Maduración del folículo Ovulación Cuerpo lúteo Cuerpo lúteode embarazo

Láminabasal

92507-01.qxd 2/11/09 4:14 PM Page 2

Compartimento epitelial

El epitelio endometrial (EE) consiste en unamonocapa de células cuboidales polarizadasque tapizan el interior de la cavidad uterina yestá constituida por un componente luminal yotro glandular (Simón y cols., 2002). Estamonocapa, como el resto de las mucosas,actúa como barrera para proporcionar pro-tección contra los patógenos que logranacceder hasta la cavidad endometrial, perotambién debe permitir regular la implanta-ción del embrión humano que es, en esencia,la función primordial del endometrio.

Dicho EE está regulado por las hormonasesteroideas ováricas que, directamente o através del estroma (Cooke y cols., 1997),inducen cambios morfológicos y bioquímicoscíclicos que ayudan a mantener un microam-biente adecuado para la implantación delembrión. Su función en este proceso es bási-ca, ya que controla la adhesión del embriónsobre el estroma y los vasos endometriales,actuando como primer mediador del diálogoentre el embrión y el endometrio materno(Domínguez y cols., 2005).

El EE luminal varía su morfología según lafase del ciclo menstrual en un proceso deno-minado “transformación de la membrana plas-mática” (Murphy y cols., 1994). Estoscambios estructurales incluyen modificacionesde la membrana plasmática (Murphy y cols.,1994; 1995) y el citoesqueleto (Thie y cols.,1995; Martín y cols., 2000). La célula epite-lial en respuesta a los estrógenos desarrollaunas microvellosidades (mv) largas y unas cor-tas uniones estrechas (tj) en la membranalateral más apical. El cinturón de actina (tw) esprominente y los desmosomas (d) son compa-rativamente más numerosos. Durante la fasesecretora, los microvillis disminuyen y las pro-tuberancias apicales se hacen más prominen-tes en el lumen uterino (fig. 1-2).

Mediante microscopía electrónica de barri-do se observan unas proyecciones ectoplás-micas denominadas pinópodos o uterodomos(Martel y cols., 1981; Murphy y cols., 2000)que parecen actuar en la modulación del

ambiente uterino, absorbiendo por endocito-sis de forma activa líquido endometrial dellumen para hacer coalescer las paredesendometriales (fig. 1-3). A pesar de desco-nocerse su función real, parecen ser induci-dos por la endocitosis de líquido endometrialpor parte de las células epiteliales y presen-tar funciones de secreción (Kabir-Salami ycols., 2005), considerándose unos marca-dores morfológicos del período de receptivi-dad uterina (Nikas y cols., 2003).

El EE glandular forma las glándulas endo-metriales propiamente dichas que durante lafase secretora temprana proliferan forman-do glándulas largas y convolutas que vanaumentando a medida que la fase secretoraavanza (fig. 1-4A). Su función es la produc-ción y secreción de moléculas necesariaspara la nutrición e implantación del blastocis-to como la glicodelina (fig. 1-4B).

Un conjunto de características ultraestructu-rales van asociadas con esta transformaciónque incluye la acumulación de glucógeno en elcitoplasma subnuclear, así como la formaciónde mitocondrias gigantes y el desarrollo de unsistema de canales nucleares (Armstrong ycols., 1973; Dockery y cols., 1988).

El endometrio humano 3

Fig. 1-2. Diagrama (A, B) y Microscopía Electrónicade Transmisión (TEM) (C, D, E) de la transformaciónde la membrana plasmática del epitelio endometrial.(A, C, D) representan el EE no receptivo, mientrasque (B, E) representan el EE receptivo.

A C

B

mvtj

twd

tj

d

D

E

92507-01.qxd 2/11/09 4:14 PM Page 3

4 El Endometrio Humano. Desde la Investigación a la Clínica

Compartimento estromal

El estroma endometrial (ES) es un tejidoconectivo compuesto por células y matrizextracelular. El tipo celular que compone mayo-ritariamente el estroma es el fibroblasto y estáimplicado en la remodelación de la matriz extra-celular a lo largo del ciclo menstrual, principal-mente en la fase lútea mediante el proceso dedecidualización. Se denomina así a una serie decambios morfológicos, bioquímicos y génicosde los fibroblastos en respuesta a la exposicióna los estrógenos y progesterona. Dichos cam-bios van dirigidos a regular la implantación

mediante el control de la invasión del trofoblas-to en el útero materno.

La decidualización comienza a partir del día 6a 7 después de la aparición de la progestero-na (P). Las células del estroma sufren unatransformación morfológica, pasando de sercélulas pequeñas y compactas a grandes y poli-gonales con núcleo vesicular bien definido, apa-rato de Golgi desarrollado y laminillas paralelasde retículo endoplasmático. Una vez que expe-rimentan estos cambios comienzan a produciry secretar PRL e IGFBP-1 (Wahlstrom ySëppala, 1984) como moléculas definitorias dela decidualización (fig. 1-5). Además, producen

Fig. 1-4. A. Esquema de la disposición de las glándulas endometriales durante la fase secretora.B. Inmunohistoquímica con anticuerpos para glicodelina de una glándula.

Fig. 1-3. Microscopía electrónica de barrido (SEM) del epitelio endometrial durante la ventana de implanta-ción. A. LH+2 donde las células ciliadas simples están separadas por células epiteliales con superficies lisasy no hay pinópodos aún. B. LH+5, la superficie endometrial presenta células recubiertas por pinópodos, entrelas que se intercalan células ciliadas simples. Los pinópodos están comenzando a desarrollarse.C. LH+7, algunos pinópodos están en pleno desarrollo con superficie lisa arrugada (flecha), otros están endesarrollo con superficie lisa (barra de escala= 40 µm).

A B C

A B

C

F

S

B

E

Glándula

My

UG

LP

Ep

0,5 mm

92507-01.qxd 2/11/09 4:14 PM Page 4

FGF, EGF, proteínas de la matriz extracelularcomo laminina, fibronectina y heparán tipo IV(Aplin y cols., 1988). La reacción decidual peri-vascular aparece el día 23 y alcanza la superfi-cie epitelial el día 25 a 26 del ciclo menstrual.

Compartimento vascular

La arquitectura vascular intrauterina estácompuesta por una intrincada red que comienzaen el miometrio. Las arterias uterinas formanlas arterias arcuatas, las cuales dan lugar a lasarterias radiales que, al atravesar el espesor delmiometrio, llegan a la unión endometrio-miome-trio donde se diferencian en arterias basales, lascuales a su vez forman una red anastomótica dedonde salen las arterias espirales, que son ter-minales y mantienen la capa basal (fig. 1-6). Laramificación de las arterias espirales ocurre enla capa funcional. Justo debajo de la superficiese introducen en un plexo subepitelial prominen-te que desemboca en sinuosas venas (Rogers,1996). Cada arteriola espiral da suministro a unárea de superficie endometrial de aproximada-mente 4 a 8 mm2 (Bartelmez, 1933).

La angiogénesis es el proceso de formaciónde nuevos vasos sanguíneos a partir de la vas-cularización preexistente (Folkman y Shing,

1992; Klagsburn y Moses, 1999). En los tejidosadultos, este proceso fisiológico tiene lugar sola-mente durante los mecanismos de cicatrizaciónen heridas y fracturas. Sin embargo, el aparatoreproductor femenino es una excepción debido asu ciclicidad. La angiogénesis se induce duranteel desarrollo del folículo ovárico hasta la forma-ción del cuerpo lúteo, en el desarrollo endome-trial, en la implantación y placentación durante lagestación, así como en el tejido mamario duran-te la lactancia (Findlay, 1986; Augustin y cols.,2000). Además, el crecimiento vascular inapro-piado está asociado con estados patológicoscomo el crecimiento de tumores, algunas reti-nopatías, endometriosis, hemangiomas, fibrosisy artritis reumatoide (Klagsburn y D’Amore,1991; Augustin, 2000).

La angiogénesis es un proceso complejo regu-lado por un delicado balance entre promotores(factores angiogénicos) e inhibidores (factoresantiangiogénicos). Los factores angiogénicosmás importantes parecen estar ligados a dosfamilias de proteínas caracterizadas por sucapacidad de fijar la heparina, éstas son la fami-lia del factor de crecimiento fibroblástico (FGF) yla familia del factor de crecimiento del endoteliovascular (VEGF). La angiopoietina-1 (Ang-1)(Hanahan, 1997) es un factor angiogénico que

El endometrio humano 5

Fig. 1-5. Esquema de la transformación decidual de los fibroblastos endometriales.

AMPc

Célula del estroma endometrial Célula del estroma decidualizada

Estrógeno + Progesterona

Diferenciación

Componentes ECM(laminina, fibronectina)

PGE2LH

FSHRLX

Inhibidoresproteasa

CitoquinasHormonas

(IGFBP-1, PRL)

92507-01.qxd 2/11/09 4:14 PM Page 5

6 El Endometrio Humano. Desde la Investigación a la Clínica

interacciona con las células endoteliales a travésdel receptor TIE-2. Como el VEGF, se ha demos-trado que la Ang-1 es esencial para el desarrollonormal de nueva vasculatura. Se ha identificadoun factor muy semejante a la Ang-1, que deno-minaron Ang-2, que se comporta como un anta-gonista natural, tanto de la Ang-1 como delreceptor TIE-2 (Maisonpierre y cols., 1997).Estudios posteriores han llevado a identificar,hasta este momento, tres diferentes angiopoie-tinas en el ratón: Ang-1, -2 y -3 y una más enel humano, la Ang-4. Todas las angiopoietinasse unen al mismo receptor TIE-2 como un ago-nista natural (Ang-1 y Ang-4) o como un anta-gonista natural (Ang-2 y Ang-3) (Maisonpierre ycols., 1997).

ANGIOGÉNESIS EN EL ENDOMETRIO HUMANO

Hay tres estados cruciales en los que seproduce angiogénesis en el endometrio:durante la menstruación para la reparacióndel lecho vascular, durante el rápido creci-miento endometrial en la fase proliferativa ydurante la fase secretora cuando las arteriasespirales muestran un crecimiento significati-vo (Rogers y Gargett, 1999). La reparaciónpostmenstrual se produce en la zona superfi-cial de la capa basal. El crecimiento vascularde la fase proliferativa sucede en la capa fun-cional en la cual, bajo la influencia de losestrógenos, el endometrio cuatriplica su gro-

Fig. 1-6. Arquitectura vascular del endometrio humano.

Epitelio Capilares

Glándula

Glándula

Arcuato

Rama radial

Arteriaespiral

Arteriarecta

Zona compacta

Endometrio

Zona esponjosa

Zonabasal

Zona funcional

Miometrio

Arteriauterina

92507-01.qxd 2/11/09 4:14 PM Page 6

El endometrio humano 7

sor (Rogers y Gargett, 1999). El crecimientode las arteriolas espirales ocurre en la capafuncional, mientras que el plexo capilar estáabastecido por las arteriolas justo por deba-jo de la superficie del epitelio luminar.

La angiogénesis en el endometrio humano noocurre por la vía clásica que consiste en lamigración y proliferación de células endotelia-les, rotura de la lámina basal y fusión de brotesendoteliales, sino que se produce por los meca-nismos no clásicos de intususpección (creci-miento por adición de tabiques celulares dentrode vasos establecidos) y elongación (Goodger-Macpherson y Rogers, 1995). En amboscasos, el vaso no se agrieta de forma que elflujo sanguíneo no se interrumpe. El mecanis-mo de elongación es dominante durante la faseproliferativa, mientras que la intususception esel proceso principal durante la fase secretoratemprana y media (Gambino y cols., 2002). Laangiogénesis está regulada por muchos facto-res como el Óxido Nítrico (ON), las metalopro-teasas de la matriz (MMPs) y factores decrecimiento, donde se incluye el FGF, el FGE y elque juega el papel más importante en la angio-génesis, el VEGF (Print y cols., 2004).

La expresión del VEGF endometrial ha sidodescrita durante el ciclo menstrual (Torry y Torry,1997; Rogers y Gargett, 1999). El origen de lainmensa mayoría del VEGF endometrial es glan-dular, se secreta apicalmente y es improbableque tenga una función angiogénica en el endo-metrio humano. Algunos estudios relacionan laexpresión del VEGF en el endometrio humanocon marcadores conocidos de angiogénesis ycon la proliferación de células endoteliales. Se havisto que durante la fase proliferativa, la propor-ción de capilares que expresan VEGFR-2 esmucho más alta que en la fase secretora(Meduri y cols., 2000). Parece evidente que laangiogénesis se activa de forma significativadurante la fase proliferativa del ciclo menstrual.

El origen de la angiogénesis endometrial(mediante intussusception o elongación) provie-ne de células de dentro del torrente vascular (fig.1-7). En soporte a esta hipótesis está la demos-tración de que algunos leucocitos circulantes,como los neutrófilos, expresan constitutivamen-

te VEGF en gránulos específicos que son libera-dos cuando estas células se activan (Gaudry ycols., 1997; Taichman y cols., 1997). Es posi-ble que el VEGF observado en el endometriohumano esté localizado en los leucocitos intra-vasculares, los cuales tienen un papel importan-te en la angiogénesis al secretar VEGFdirectamente a las células endoteliales intravas-culares, lo que induce la angiogénesis endome-trial (Gargett y Rogers, 2001).

Células inmunes residentes

El sistema inmune constituye en los mamíferosun mecanismo adaptado de defensa, capaz deprotegerlo de la invasión de organismos infec-ciosos, de sus productos tóxicos y de célulasanómalas o extrañas. Dentro de este sistemade vigilancia hay dos categorías: la inmunidadnatural, mediada por células que respondende forma inespecífica, y la inmunidad adquiri-da, mediada por linfocitos capaces de sinte-tizar receptores de superficie o de secretarproteínas específicas (anticuerpos) que se unena las moléculas extrañas, respetando al mismotiempo las moléculas del propio organismo (tole-rancia). La respuesta adquirida se divide en dosclases: la humoral, que resulta de la generaciónde anticuerpos, y la celular, que supone la gene-

Fig. 1-7. Hipótesis para la angiogénesis endometrial.Los neutrófilos marginales y adherentes proporcio-nan una fuente intravascular de VEGF que induciránla angiogénesis por intussusception y elongación encontraste a otros tejidos donde la fuente de VEGFpara los vasos se produce por “sprouting” angiogé-nesis (Gargett y Rogers, 2001).

Fuente de VEGF

92507-01.qxd 2/11/09 4:14 PM Page 7

8 El Endometrio Humano. Desde la Investigación a la Clínica

ración de células citotóxicas encargadas de pro-vocar la lisis celular de las células extrañas opropias infectadas por agentes externos.

Todas las células del sistema inmunitario pro-ceden de células primordiales pluripotenciales através de dos líneas principales de diferencia-ción: la línea linfoide, que da lugar a la formaciónde los linfocitos y la línea mieloide, que conducea la formación de fagocitos (monocitos/macró-fagos y granulocitos polimorfonucleares).

El endometrio humano contiene células del sis-tema inmunológico que son relevantes para lafisiología endometrial, especialmente en la regu-lación de la respuesta inmune local para la pro-tección del tracto genital frente a infecciones ypara evitar el rechazo inmunológico durante laimplantación embrionaria. La población leucoci-taria encontrada en el endometrio normal supo-ne entre un 10-15% de la celularidad delestroma, fluctúa cíclicamente y es máxima en lafase secretora tardía y premenstrual (Bulmer yJonhson, 1985). Esta población está formadafundamentalmente por células natural killer ute-rinas (NKu), macrófagos y linfocitos T.

La población mayoritaria de células inmunesresidentes durante el período preimplantatorioson las NKu (King, 2000) que se caracterizaninmunológicamente por ser CD56+, CD16- yCD3-. Estas células se localizan durante esteperíodo en la proximidad de las glándulasendometriales y de las arteriolas espirales(King, 2000). Se ha especulado sobre su posi-ble regulación hormonal aunque ninguno delos receptores de estrógenos ni progesteronahan podido ser identificados en ellas (King,2000; Henderson y cols., 2003).

Los linfocitos T están implicados en inmuno-supresión y en promover la proliferación decélulas de la placenta. Han sido localizadas entres lugares distintos: intraepitelial, intersticial,y en agregados linfoides de la región basal delendometrio. Los linfocitos T (CD8+ célulassupresoras/citotóxicas) se incrementan deLH+4 a LH+7. Se piensa que los macrófagos(fenotipo: CD68+, CD14+, MHC clase II +)también están implicados en la inmunosupre-sión, y la presentación de antígeno CD68+ seincrementa de LH+10 a LH+13.

Los macrófagos son por excelencia las célulaspresentadoras de antígenos a los linfocitos T hel-per. Se originan en la médula ósea, gracias a laintervención del factor estimulador de colonias(CSF). Los monocitos, al salir de la médula ósea,circulan por el torrente sanguíneo, donde per-manecen 24 horas, tras las cuales abandonanlos vasos, pasan a los tejidos, y allí se conviertenen macrófagos. Al penetrar en los tejidos,donde permanecen 60 o más días, algunos delos monocitos se convierten en células fagocita-rias. Presentan, además, una amplia funciónsecretora. Se han descrito más de 100 molé-culas diferentes secretadas por los macrófagos,entre ellas: enzimas proteolíticas (colagenasa,elastasa, lisozima), hidrolasas ácidas (ribonucle-asas, fosfatasas, lipasas), lípidos bioactivos(tromboxano, leucotrienos, PGE2) inhibidores deenzimas (inhibidores de plasmina b2 microglo-bulina), componentes del complemento, proteí-nas de ligación (fibronectina), citoquinas yquimoquinas. Muchas de estas moléculasdesempeñan un papel fundamental en la implan-tación embrionaria, en concreto, en la invasióndel embrión en el endometrio materno (fig. 1-8).

Los monocitos y los macrófagos tisularesconstituyen la fuente principal de IL-1. El incre-mento de la síntesis de la IL-1 contribuye alaumento de la respuesta inmune. La activaciónde las células T y B es, probablemente, la fun-ción biológica más característica de la IL-1, yaque, tanto los linfocitos T, como los B, poseenreceptores para la IL-1. La ocupación de estosreceptores cuando se activan los receptorespropios del antígeno inducirá la proliferación deambos tipos de células, y al incremento de larespuesta inmunitaria.

Las citoquinas no sólo son importantes enla respuesta inmune, sino también en laregulación de la homeostasis endometrial ysu funcionamiento (Tabibzadeh, 1991).

CONCLUSIONES

– El endometrio es considerado como unórgano regulado hormonalmente del quedependen funciones tan básicas como lacontinuidad de la especie en los mamíferos.

92507-01.qxd 2/11/09 4:14 PM Page 8

– El epitelio endometrial luminal regula laadhesión del embrión humano al endo-metrio materno y el epitelio glandularmantiene metabólicamente al embriónpreimplantatorio y en los primeros esta-dios de la implantación.

– La reacción decidual endometrial es lacombinación de modificaciones vasculares,inmunológicas y estructurales reguladaspor la progesterona con un estímulo estro-génico previo.

– La población de células inmunes residen-tes en el endometrio supone entre un 10-15% de la celularidad del estroma y está

formada fundamentalmente por célulasnatural killer uterinas (NKu).

BIBLIOGRAFÍAGargett CE & Rogers, PAW. Human endometrial

angiogenesis. Reproduction 2001;121; 181-186.

King A. Uterine leukocytes and decidualization.Hum Reprod Update 2000;6:28-36.

Murphy CR. The cytoskeleton of uterine epithelialcells: a new player in uterine receptivity andthe plasma membrane transformation. HumReprod Update 1995;1:567-580.

Tabibzadeh S. Cytokine regulation of human endo-metrial function. Ann N Y Acad Sci 1991;622:89-98.

El endometrio humano 9

Fig. 1-8. Interacciones que ocurren en el lugar de implantación entre el trofoblasto y células inmunes. Lascélulas trofoblásticas expresan HLA-C, G y E. Células NK y macrófagos detectan la presencia de los antígenosdel trofoblasto a través de sus receptores HLA. También células dendríticas y macrófagos pueden reconocerantígenos del trofoblasto y presentarlos a células T.

NKT

TCRCD94/NKG2

Presencia de los antígenos?

ILT

HLA-GHLA-E

CD1d

Células NK

Presencia de los antígenos? TCR

Células T

HLA-C

KIR

Macrófagos

Reconocerantígenos deltrofoblasto?

Trofoblasto

Reconocer antígenos deltrofoblasto?

Cytokinas

Células

Dentríticas

ILT

92507-01.qxd 2/11/09 4:14 PM Page 9