n un artículo anterior (v. El Semblante del Virus de la

Influenza) describí a los virus, al final en particular me centré

en el virus de la influenza, sobre todo el de influenza A.

Aunque cubrí algunos puntos que consideré indispensables

(suficientes para darle más densidad y aridez al artículo de la que

hubiera deseado), no mencioné algunas particularidades que hoy

necesitaremos manejar. En la explicación que daré a continuación,

repetiré sólo los elementos mínimos que fueron expuestos con

anterioridad y que son necesarios para comprender el tema del

presente artículo; de cualquier forma, la referencia de artículos

anteriores facilitará sobremanera la comprensión de éste.

Cuando el virus de influenza alcanza una célula susceptible, su

hemaglutinina interactúa con el ácido siálico (receptor)

preferentemente con unión ±-2,6, aunque también puede interactuar

con ácido siálico con unión ±-2,3 a galactosa (perteneciente a una

glucoproteína o a un glucofosfolípido, de la membrana celular) y se

une (Figura 1). Se han descrito interacciones adicionales (i.e.,

correceptores, moléculas a las que se debe unir adicionalmente

para que se lleve a cabo la función dada, en este caso, la

internalización del virión), e.g., como la de receptores en la membrana

celular que exponen manosa (un monosacárido como la glucosa,

de hecho un estereoisómero de la glucosa), que se da sólo cuando

la hemaglutinina (HA) ya se unió al ácido siálico en leucocitos

infectados. El virión es internalizado a través de un mecanismo

celular denominado endocitosis, en el que la membrana celular con

el virión fijo, se invagina y rodea al virión, al terminar, esta invaginación

tiene completamente rodeado al virión y se desprende de la membrana

para navegar por el citoplasma (a esta vesícula errante se le denomina

endosoma). El endosoma es entonces abordado por pequeñas

vesículas digestivas intracitoplasmáticas denominadas lisosomas.

Los lisosomas contienen en su interior un pH bajo (ácido,

aproximadamente de 5) y enzimas digestivas (hidrolíticas). Conforme

el endosoma es transformado a un lisosoma secundario (por la

fusión del endosoma y lisosomas), el pH interno lógicamente baja

y esto promueve un cambio conformacional (i.e., en su estructura

tridimensional) en la molécula HA que promueve entonces la fusión

de las membranas viral y lisosómica, lo que acciona a la proteína

integral de membrana viral M2, que funciona como canal de iones

permitiendo la entrada de iones hidrógeno (H+) al interior de virión.

La acidificación interior en el virión promueve la disociación de los

El cierre [en Octubre del 2004 de la fábrica de vacunas inglesa Chiron] inmediatamente cortó el abastecimiento de vacuna para influenza en los Estados Unidos de Norteamérica a la mitad e inició varios meses de cobertura inquisitiva de medios y audiencias ante el congreso. Embarazosamente, la CDC acababa de adicionar a los adultos de edad media y a los bebés de 6 a 23 meses a la lista de personas para las cuales era sugerida la vacuna anual. Ahora debía decirles a los americanos que olvidaran la vacunación a menos que fueran mayores o estuvieran crónicamente enfermos.

Arthur AllenVaccine, The Controversial Story of Medicine’s Greatest Lifesaver

p.424

Figura 1: Mutación del virus de la influenza en diferentes hospederos.

Inicialmente la hemaglutinina del virus establece contacto con el ácido siálico de la membrana celular. Dentro de la célula, el virus se replica y se re-ensambla; la neuraminidasa corta la molécula de ácido siálico de la membrana celular, escapando así discretamente de la célula hospedera (el corte del ácido siálico antes de librarse de la célula, es un mecanismo evolucionado para dificultar el reconocimiento inmune de la infección).

segmentos de RNA-nucleoproteína (RNP) y su liberación en el

citoplasma, lo que se conoce como desenvoltura (pérdida de cubierta)

del virión (porción izquierda de Figura 2).

Los complejos de RNP liberados en el citoplasma pasan entonces

al núcleo celular, en donde se inicia la síntesis de mRNA (intermediario

entre la información genética del virus y sus productos). Para que

se lleve a cabo la síntesis del mRNA, es necesario liberar un iniciador

del mRNA celular que es utilizado por el complejo RNA polimerasa

(RNAp) viral. Se sintetizan tanto un mRNA como un RNA

complementario (cRNA, un RNA intermediario de polaridad positiva),

que posteriormente vuelve a pasar a RNA viral de polaridad negativa

(como la hebra original del virión). El mRNA es utilizado como

templado (molde) para producir las proteínas virales, tanto las

estructurales como las no estructurales y el RNA viral es ensamblado

en los nuevos viriones que se están formando. Finalmente, el virus

es liberado de la célula por una especie de gemación, en la que se

envuelve en un fragmento de membrana celular que se encuentra

ya especialmente formado con las proteínas específicas virales (e.g.,

HA). Para que se libere por gemación este virus es necesario que

la neuraminidasa (NA) corte moléculas de ácido siálico que impiden

la gemación (v. El Semblante del Virus de la Influenza, para mejor

comprensión; porción derecha de Figura 2).

Una vez habiéndoles propinado nuevamente una desafortunada

verborrea químico-biológica un tanto áspera (pero necesaria),

debemos comenzar a entrar en materia farmacológica. En contra

de la influenza, además de las vacunas (discutidas en un artículo

anterior), contamos con algunos agentes farmacológicos excelentes.

Para comprenderlos mejor, podemos dividirlos en dos grupos: (1)

bloqueadores de bomba (amantadina y rimantadina) e (2) inhibidores

de neuraminidasa (zanamavir y oseltamivir).

La amantadina y la rimantadina poseen un doble mecanismo de

acción, por un lado inhiben la pérdida de la cubierta del virus de

influenza A (no influenza B o C; lo normal es no tratar la C) en el

Figura 2: Ciclo infectivo del virus de la influenza.

interior de las células infectadas. Adicionalmente, para algunas

cepas del virus de influenza A, estos medicamentos parecen alterar

la conformación tridimensional de la HA, afectando el ensamblaje

del virus y volviéndolo deficiente. El primer mecanismo previene la

replicación del virus mediante la interferencia en la función de la

proteína M2 y previniendo así la disociación del complejo RNP,

mientras que el segundo irrumpe el ensamblado intracelular al

favorecer cambios conformacionales en la HA inducidos por un pH

ácido posterior a la replicación y por lo tanto, la producción eficiente

de virus a exportar para la infección sostenida.

Tanto la amantadina como la rimantadina pueden ser utilizadas no

sólo como tratamiento en pacientes infectados por el virus de la

influenza A (una vez más no B), pueden utilizarse también como

profilácticos previniendo la enfermedad. Su uso no se encuentra

contraindicado en individuos vacunados, de hecho complementa la

protección proporcionada por la vacunación, se dice que sus efectos

protectores son aditivos. Estos medicamentos son especialmente

importantes en casos en los que la cepa de influenza circulante sea

muy diferente a aquella contra la cual la población ha sido vacunada.

De la misma forma, la vacuna se vuelve una protección indispensable

cuando la cepa circulante es resistente a estos medicamentos. En

caso de una epidemia, la administración profiláctica de cualquiera

de estos medicamentos se debe prolongar el tiempo que dure el

brote, generalmente de 6 a 8 semanas.

Recientemente las cepas que han causado brotes en el mundo han

mostrado una alta resistencia a la amantadina y la rimantadina (i.e.,

mutaciones en el genoma de estos virus de influenza A les ha

conferido resistencia contra estos antivirales de primera elección).

Este ha sido el caso con la nueva cepa de influenza A porcina

(aunque sin duda es una quimera porcina, humana y aviar) putativa

de México, H1N1. Afortunadamente existen más opciones y el

zanamavir y el oseltamavir son una segunda línea de defensa

utilizada en cepas resistentes.

El zanamavir es un potente inhibidor de NA (activo tanto para

influenza A como B). Fue desarrollado a través de modelados

computacionales en donde se buscó específicamente que la molécula

terapéutica interactuara con el sitio activo de la enzima (NA). Al

unirse fuertemente al sitio activo de la NA, el zanamivir (al igual que

el oseltamavir) impide que la NA corte al ácido siálico y por lo tanto,

que se libere el virus de la célula hospedera camino a infectar nuevas

células. Un dato interesante en caso de desabasto de estos antivirales

(lo cual no sería raro, ya que su producción actual no es lo

suficientemente cuantiosa como para responder a una pandemia),

es el sugerido por algunos especialistas con respecto a la

administración concomitante de éstos con probenecid. El probenecid

es un medicamento utilizado en la gota e hiperuricemia debido a

que promueve la excreción urinaria de ácido úrico. El probenecid

funciona uniéndose al transportador de aniones orgánicos en el

riñón, una molécula que se encarga de bombear hacia la orina

aniones orgánicos potencialmente tóxicos, pero que además funciona

en sentido contrario regresando de la orina ácido úrico. Es por lo

anterior que el probenecid al bloquear al transportador de aniones

orgánicos permite que el ácido úrico sea eliminado en la orina con

mayor eficiencia, aunque a costa de permitir una concentración

mayor de algunas sustancias no deseadas, entre ellas, algunos

medicamentos como el zanamavir y el oseltamavir. Esto explica el

por qué puede explotarse al probenecid en caso de no contar con

suficiente antiviral para cubrir la terapia contra influenza A o B,

aunque una decisión como ésta debe ser tomada por un médico,

ya que todos los medicamentos tienen contraindicaciones y efectos

secundarios, a veces éstos pueden ser tan graves en algunas

personas que sea mejor no administrar el probenecid (o incluso

alguno de los antivirales).

Aunque no es un tratamiento estándar para la influenza A, la ribavirina

es también una alternativa actual para combatir a la influenza. La

ribavirina es un medicamento utilizado para combatir al virus sincitial

respiratorio (RSV, por sus siglas en inglés), un virus igualmente muy

peligroso en las vías aéreas respiratorias superiores e inferiores.

Este medicamento posee en realidad múltiples sitios de acción, en

particular para el virus de influenza su acción es inhibir el encapuchado

en el extremo 5' dependiente de GTP del mRNA. En español, todo

mRNA maduro debe ser encapuchado (una capucha es una 7-

metilguanosina trifosfato [un nucleótido particular] que se une al

extremo 5' del mRNA [las cadenas de ácidos nucleicos poseen dos

extremos, uno 3' y otro 5', el extremo 3' posee un grupo hidroxilo -

OH-- en la posición del carbono 3 el anillo de azúcar, mientras que

el extremo 5' posee un grupo fosfato -PO4-- en la posición del

carbono 5 en el anillo de azúcar]) para ser funcional y por ende

producir la proteína para la cual fue transcrito. El GTP es una

molécula de alta energía denominada guanosina trifosfato y es

pariente muy cercana de la adenosina trifosfato (ATP), la molécula

más comúnmente utilizada como moneda energética en las células.

Esta inhibición de la ribavirina bloquea la síntesis de proteínas virales

y del virus en sí, por lo que detiene en esa fase la infección.

El arsenal con el que cuentan los médicos hoy día es extenso y

plástico, sin embargo, como ya se mencionó, todos estos

medicamentos poseen efectos secundarios y contraindicaciones.

Es de suma importancia que el médico sea quién recete el

medicamento más apropiado según se trate de profilaxis o terapia

antiviral, la información presentada en este artículo es parcial, general

e insuficiente para tomar una decisión informada responsable.

Finalmente, así como con las vacunas, la fabricación de cada uno

de estos medicamentos es limitada, en algunos casos, como el del

zanamavir y oseltamavir, la producción es bastante corta para las

necesidades que podrían generarse en caso de una pandemia,

además su costo es mucho más elevado.