ejerccios de quimica heterociclica

1

PIRROL, TIOFENO, FURANO

CAP 6. HETEROCICLOS PI-EXCEDENTES


INTRODUCCION

REACTIVIDAD

R. DE SUSTITUCION ELECTROFILA

R. CON OXIDANTES

DERIVADOS: REACTIVIDAD

SINTESIS

SINTESIS DE PRODUCTOS FARMACEUTICOS

HETEROCICLOS U. FARMACEUTICOHETEROCICLOS U. FARMACEUTICODEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALADEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALA

2


NH

NH2

OH

OO

OH

N OH

O

NNH

NHN

R

R'

R'

R

R'

R R'

R

NN

NNFe++

R

R

R

R

R

RR

R

NH

Pirrol

Aislado en 1857 (rojo)

Forma parte del grupo HEMO de la hemoglobinaForma parte de la clorofila

Porfobilinógeno

Ketorolac (analgésico)

Porfirina Núcleo dehemoglobina

1

2

34

5


3

S

NH

O

O

NH

S S

NH

OO

S

O O OO

H

O O

OHOH

H

OHHOH

ONCH3

CH3

S NH

NH

CH3

NO2

O NH

CH3

S

S N

O

O

O

O

N

O

OO

O

Sr2+

Sr2+

Aislado en 1882. Viktor Meyer

Indofenina

Isatina

H2SO4c

Tiofeno

1

2

34

5

1

2

34

5

Furano

FurfuralTHF Ac. ascórbico

Ranitidina (antiulceroso)

Duloxetina (antidepresivo)Ranelato de estroncio(agente antiosteoporosis)

PIRROL, TIOFENO, FURANOHETEROCICLOS U. FARMACEUTICOHETEROCICLOS U. FARMACEUTICODEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALADEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALA

4


NH

S O

X X

E

H

X X

HE

Heterociclos de cinco miembros, reactividad general

Pirrol Tiofeno Furano

1- Son π-excedentes (6 e- π para 5 átomos): Sus reacciones más importantes SE

Posición 2 E+

+

3 Formas canónicas: Es preferente

Posición 3E+

+

Sólo 2 formas canónicas

a) La SE está favorecida en 2b) pirrol>>tiofeno, furano

Tiofeno especial por orbitales d. Es el más aromático. Furano el que menos


5


NH

N+

H H

Z Z HX

Z X

O HXY

H

2- Los heterociclos de 5 miembros NO reaccionan con E+ por el heteroátomo

H+

3- El efecto de los sustituyentes es el mismo que en benceno, pesando mucho la activación del anillo

4- Furano , el menos aromatico, da reacciones de adición y apertura, y cicloadiciones de Diels-Alder

X+

+ Y-

5- Los heterociclos de 5 miembros NO reaccionan con Nu-, salvo excepciones, sobre todo en tiofeno y furano


6


NH

NH

H

NH

+ HH

NH

+

HH

S S+ H

H

O O+ H

HO

+

HH

O O

NH

NH

+

HH

NH

NH

NH

NH

NH

NH

NH

NH

+

HH

NH N-OHN

H

HH

NOH

H

HO-N N-OH

Pirrol

+

cation 2H-pirrolio cation 3H-pirrolio

Muy reactivo

H+

H+

Mucho más estable

Tiofeno Furano

Oxonio no conjugado

Muy reactivo

H+

Oxonio conjugado

H2O

Sintesis de 1,4-dicarbonilos

Sin otro Nu

H+Polímero

Con otro Nu

H+

HO-NH2

H+

51%

pKa = -3,8pKa = approx -10

Reacciones con electrófilos. 1 Protonación


7


OS S NO2

S

NO2

O NO2

HH

AcO

AcO-

O NO2

O

O NO2

NH

NH

NO2

NH

NO2

O+ NO2

H

O+ NO2

H

AcO-NO2

AcOH, 0ºC

AcO-NO2

AcOH, 0ºC

+

6:1 70% 60%

Pyr

BF4-NO2+

BF4-

+BF3 HF

AcO-NO2

AcOH, -10ºC

+

4:1 64%

2. Nitración


8


NH S ON

HSO3- S SO3- O SO3-

O SO3--O3S

NH

S O

Br Br

NH

Br

Br Br

Br

NH

NH

Cl

Br Br

S Br

Br Br

S BrBr

Br

Br Br

O HBr

HBr

O+ H

Br

Br-

O Br

O HOR

HRO

N

SO O

O

N

SO O

O

N

SO O

O

3- Sulfonación

90%10%

60%

4- Halogenación

Dificiles de controlar: Pirrol muy reactivo y halogeno no muy desactivante

EtOH, 0ºC

Cl2SO2

OºC, Et2O

AcOH

CCl4

Menos reactivo: Más selectivo -HBr

En disolventes alcohólicos

Mayoritario

+ + +

100ºC

75%

80%


9


NH S O

NH CH3

O

NH

CH3

O

NH

CH3

CH3

CH3

NH

CH3

CH3

CH3

O

CH3

SCH3

O

S

COOHa)SOCl2

b)SnCl4 S O

OR

O

O OCX3

O

NH

NH Cl3

O

NH OH

O

NH OMe

O

Ac2O

200ºC+

Ac2O

AcOH, refl

SnCl4

MeCOCl

Ph-H, 0ºC

80%

BF3.Et2O

Acido o anhidrido

(CX3CO)2O

Sin catalizador

(Cl3CO)2ONaOH/H2O

NaOMe/MeOHta

Et2O, ta

89%

70%

70%

75%

79%

5. Acilación


10


NH

NH H

N+

CH3

CH3

NH H

O

NH

O NH

NH

N

S SH

O

N+ CH3

CH3

OPO

ClCl

O OH

O

Formilacion de Vilsmeier Es tambien una acilación (formilación) pero aplicable a otras amidas

DMF, POCl3

ta

H2O, K2CO3

a)POCl3b) Et3N 47%

1) DMF, POCl3

0ºC

2) H2O, K2CO3

Especie reactivaform. Vilsmeier

1) DMF, POCl3

0ºC2) H2O, K2CO3

76%78%

83%

5. Acilación


11


NH N

H

+ CH2

OH

NH H H

NH

+OHH

NH

OHOH

NHN

H

NHNH

OHOHN

N

N

NH

HH

H

H

N

N

N

N HHN

N

NH

N HH

N

NH+

NH

N H

N

NH

NH

N H

H2CO

alquilidenpirrolio

K2CO3 aq5ºC

Con aldehidos

pirrolHCl

5ºC84%

61%

CloraniloCl3CH

rfl

31%-H2 -H-

-H2

-H+

porfirinógeno

porfirina

HCl

6. Condensación con carbonilos. Los hidroxiderivados iniciales no son estables


12


NH

CH3 CH3

O

NH

CH3

CH3

NCH3

CH3

O

H

NCH3

CH3

NH

+

CH3

CH3

NH CH3

HCH3 N

HCH3

COOEtEtOOC

NH

CH3

EtOOC N+

CH3

CH3

NH

CH3

CH3

N

N

N

NH

CH3

CH3

HH

H

CH3

CH3

CH3

CH3

CH3

CH3

NH

+

CH3

CH3

NH CH3

NH

CH3

Pirroles con pos. 5 ocupada

Con cetonas

H+reflujo

HCl, EtOHreflujo

Test de Ehrlich

HCl, EtOH, ta

violeta brillante

Dimero

MeCHO

88%

83 %

90%



13


SOS

+

CH3

CH3

S S

CH3CH3

O+ CH2

O

n

O+

CH3

CH3

O

O

O

O

CH3

CH3

CH3

CH3

CH3

CH3

CH3

CH3

Me2CO

H+

Tiofeno y furano

Menos reactivo que pirrolSe detiene en el dimero

Con cetonas: Tetramero

H2CO

H+

88%



14


NH

CH3

NH

CH3

NH

N CH3

CH3

SN CH3

CH3

ON CH3

CH3

NH

NH

O

NH

OH

H

H

N+

CH3

CH3

OH

H

NH

O

NH

+H

OH

Reaccion de Mannich

H+, ta

Base de Mannich

62% calor, 50% AcOH, 100ºC, 73%

8. Oxidaciones

Muy reactivos a la oxidación, el pirrol y furano se degradan con facilidad, tiofeno es resistente.

H2O2

Mas estable

HO-OH

7. Condensación con iminios e iminas.


15


NH

N

N

R O

O

S Br S OMe

Br

S

I

S

OMeI

S OMe

S

OMe

10. Reacciones de reducción

No reaccionan con hidruros metalicos ni se reducen salvo en condiciones drasticas. Generalmentepuede reducirse las cadenas laterales sin problemas

Los pirroles sencillos NO reaccionan con Nu blandos. Con Nu duros actuan como ácidos

BuLi

Li+

Pirroles N-metalados

RCOCl

No reaccionan por SN

MeONaMeOH

BrCu100ºC

MeONaMeOH

BrCu100ºC

Gracias a los orbitales d del S

_83%

_ 88%

9. Sustitución nucleófila


16


NH

NH

NH

NH

COOEt

COOEt

NH

COOEt

COOEt

S

COOEt

COOEt

S

COOEt

COOEt

COOEt

COOEt

SO

O

COOEt

COOEt S

COOEt

COOEt

O

O

O O

O

O

O

O

O

O

Reaccion de Diels-Alder Los pirroles sencillos no reaccionan por Diels-Alder

10-20%

15 Kbar

Tº elevadas y bajos rtos

mCPB

Bajas tº y rtos altos

Furano: Con mucha facilidad incluso a trº ambiente

Et2O, RT

80%

<70%

11. Cicloadiciones


17

O OCH3 CH3

NH

CH3CH3OH OCH3 CH3

NH2

NH

CH3

OH

CH3

OH

O OCH3 CH3

CH2

OCH3O

CH3

Cl

NH O O

HH

1. Sintesis de Paal- Knorr

NH3

benceno

reflujo

NH3

90%


12. Síntesis de pirroles


18

NH

O

NH2

O

NH2

OR

O

O

O

O

CH3

OMe OR

N

O

OR

NH

O

NH

O

CH3

R OMe

N

O

NH

O O

NH2

O

CH3

OEt

CH3 O

X

NH2

O

O

OEt

NH

O

CH3

OEt

CH3O

O

CH3

OEt

O

O

O

X

2-Sintesis de Knorr

α−aminocarbonilo 1,3-dicarbonilo

KOH ac o hidroalcoholica

_

+

+

_=

R = CH3 60%

3-Sintesis de Hantzsch

N

NH3 ac.

t.a. > 80ºC

41%

α−halocarbonilo 1,3-dicarbonilo

NH3

__ ++

+ _

=

PIRROL, TIOFENO, FURANOHETEROCICLOS U. FARMACEUTICOHETEROCICLOS U. FARMACEUTICODEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALADEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALA

19

SPMeO

S

SP

S

SOMe

SSH S

SH S CH3Ph

R OO

R

OO

CH3

Ph SS

SP2S5 o reactivo de Lawesson

Convierte carbonilos en tiocarbonilos

LR

1.- 1,4-dicarbonilos + fuente de S

+ +

__=

80%

Toluenoreflujo


13. Síntesis de tiofenos


20


S G OO

SH G SH COOEt

H H

SH COOEtS

COOEt

S COOEtROH

R

O

O

O

R

R

S COOEt

R

R

OH

OH

S COOEt

R

R

SH COOEt Br COOEt S COOEtEtOOC

S G

O

O

R

R

2. 1,3-dicarbonilos + mercaptoacetatos

G= grupo electronatrayente

EtO-/EtOH

Na2S

++

_ +=

R = CH3 45%

_


21


S GGO O

S GG

S COOEtEtOOCS COOEt

EtOOC

OHOHPh Ph

S COOEtEtOOC

Ph Ph

S GG

SEtOOC

Ph Ph

COOH

SEtOOC

Ph Ph

O O

PhPh

Sintesis de Hinsberg 1,2-dicarbonilos + tiodiacetato s

tBuOK tBuOH

_ _

++=

60ºC70%

Cu300ºC

47%


22

O

O O

O

O OH

O O O

O OtBuBut

OBut tBuOOHO OH

O

O

Cl

O

HO

Cl

O

O CH3

OEt

O

O CH3

OEt

OH

ClH

O CH3

OOH OEt

O CH3

O

OEt

2. Sintesis de Feist-Benary

1. Sintesis de Paal- Knorr

en medio ácido

TsOHbenceno

reflujo80%

α−halocarbonilo 1,3-dicarbonilo

+

+ _

_

=

NaOH

aislable

t.a.

70%


14. Síntesis de furanos


23


DE 2 102 746 (McNeil; appl. 21.1.1971; USA-prior. 26.1.1970).

ZOMEPIRAC (ANALGESICO, ANTIINFLAMATORIO)(McNeill)


24


ZA 6 707 267 (Lipha; appl. 7.8.1968; F-prior. 13.11.1967; 13.12.1966).

TIOCLOMAROL (ANTICOAGULANTE)(LIPHA)


25


US 4 128 658 (Glaxo; 5.12.1978; GB-prior. 4.8.1976, 6.12.1976, 13.5.1977).

RANITIDINA (ANTIULCEROSO)(GLAXO)


26

MW Synthesis of Atorvastatin

N

CH3CH3

O

NH

F

OH OH

O

O

Ca2+

1/2

Atorvastatin(1991, Warner-Lambert)

US 4 681 893 (Warner-Lambert; appl. 21.7.1987; USA-prior. 30.5.1986).EP 409 281 (Warner-Lambert; appl. 23.1.1991; USA-prior. 21.7.1989, 26.2.1991).EP 680 320 ( Warner-Lambert; appl. 8.11.1995; USA-prior. 19.1.1993).

27


Lipitor (PFIZER)

N

CH3CH3

O

NH

F

OH OH

O

O

Ca2+

1/2

Atorvastatin

(hypocholesterolemic)

TOP WORLD SELLER IN THE LAST6 YEARS

2006-2007 13.500 MILLION $

28

CONV. SYNTHESIS


O

O CH3CH3

CH3

OOCH3CH3

NH2

NH

O

O

CH3

O

F

CH3

N

F

CH3CH3

O

NH

O O

CH3 CH3

O

O

CH3CH3

CH3

N

F

CH3CH3

O

NH

OH OH

CO2Na N

F

CH3CH3

O

NH

OH OH

CO2

2

Ca2+

12

3 54%

Pivalic acid

Toluenereflux, 24 h

1. HCl, EtOH 50ºC, 3h

2. NaOH, 3h

5 63%4

Cl2Ca

Naeminga, T. et al.: Tetrahedron Lett. 1992 33, 2279.WO 9 703 960 (Warner-Lambert; appl. 6.2.1997; USA-prior. 17.7.1995).

29


O

O CH3CH3

CH3

OOCH3CH3

NH2

NH

O

O

CH3

O

F

CH3

N

F

CH3CH3

O

NH

O O

CH3 CH3

O

O

CH3CH3

CH312

3

Acetic acid

J. Hernando, M. P. Matia, Unpublished results

8 cycles38,457211010150250100

JHG-

0807-06

1 cycle4,86121810150250100

JHG-

0807-05

0,126120010150250100

JHG-

0807-01

Observ.

Scale

(mmol 1)

3

(%)

Impurity

(%)

1

(%)

t

min

T

(ºC)

Power

(W)

AcO

H

(%)Code

OCH3

CH3

O

F

Impurity

30


1 cycle1,0640108616050MeOH

1,4 (HCl

3M)

JHG-

0807-16-

A

0,076058916060MeOH0,5

JHG-

0807-10

Observ.

Scale

(mmol 1)

C

(%)

B

(%)

A

(%)t (min)T (ºC)

Power

(W)Solv.

HCl 1M

(ml)Código

N O

O O

CH3CH3

O CH3

CH3

CH3

F

ONH

CH3

Ph

Ph

CH3

N O

OH OH O CH3

CH3

CH3

F

ONH

CH3

Ph

Ph

CH3

N

OH OH O

F

ONH

CH3

Ph

Ph OMe

CH3

N

F

ONH

CH3

Ph

Ph

O

O

OH

CH3

HCl 1N

A

B

3 MeOH

C

31


N O

OH OH O CH3

CH3

CH3

F

ONH

CH3

Ph

Ph

CH3

N ONa

OH OH O

F

ONH

CH3

Ph

Ph

CH3

NaOH 1N

4a 4b

1 cycle1,06499017050MeOH

1,4

(NaOH

50%)

JHG-

0807-

16-B

0,07699018050MeOH1,5

JHG-

0807-

11-B

Observ.

Scale

(mmol

SM)4b (%)4a (%)

t

(min)T (ºC)

Power

(W)Disolv.

NaOH

1.5N (ml)Code

32


N O

OH OH O CH3

CH3

CH3

F

ONH

CH3

Ph

Ph

CH3

N O

OH OH O

F

ONH

CH3

Ph

Ph

CH3

2

Ca(OH)2 Ca 2+

H2O4a 5

Precip

Ca(OH)2

0,07693237050MeOH1

JHG-

0807-

18-C

Sol MeOH0,07695326050MeOH1

JHG-

0807-

17-C

Observ.

Scale

(mmol

SM)

5

(%)

4a

(%)

t

(min)

T

(ºC)

Power

(W)Solvent

Ca(OH)

2 (ml)Code

ejerccios de quimica heterociclica

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