eh diagnostico y tratamiento -...
TRANSCRIPT
ENCEFALOPATÍA HEPÁTICA :
diagnóstico y tratamiento
Rita García MartínezHospital General Universitario Gregorio Marañón, Madrid
PREGUNTA 1
En la fisiopatología de la encefalopatía hepática:
a) El amoniaco es un elemento importante y su determinación plasmática es diagnóstica.
b) El amoniaco es un factor importante, sin embargo la determinación plasmática de amoniaco tiene un valor limitado en el diagnóstico de la enfermedad.
c) La respuesta inflamatoria sistémica no está implicada la fisiopatología de la EH.
d) El hígado es el único órgano implicado de la homeostasis del amoniaco en la cirrosis y responsable de la hiperamoniemia.
Con respecto al diagnóstico de la EH
a) El diagnóstico se basa en la presencia de un cuadro clínico compatible, la presencia de una enfermedad subyacente que lo propicie y la exclusión de otras causas.
b) Normalmente, un cuadro confusional en un paciente con cirrosis es siempre encefalopatía hepática
c) Se dispone de pruebas diagnósticas especificas que confirman el diagnostico de EH.
d) La identificación de factores precipitantes apoyan el diagnóstico aunque no modifican sustancialmente el tratamiento ni el curso clínico del episodio.
PREGUNTA 2
CASO CLINICOMujer, 71 años
ANTECEDENTES PATOLOGICOS:• Dislipemia en tratamiento.• Cirrosis hepática por VHC.
• HDA por VE dic’2010. Tratamiento con LEB + BB• Trombosis crónica de la vena porta. Sin anticoagulación por trombopenia grave.
• Ascitis desde 2014. Buen control con diuréticos.• PBE en 2014. Norfloxacino• CHC estadio B de BCLC diagnosticado en 2013.
• 3 LOEs. No THO x fuera de Milán• TACE Marzo 2014 y Marzo 2015 (porta filiforme, trombosis no completa).
• Sorafenib Julio-Diciembre 2015 (por progresión a TACE con invasión vascular, suspendido por deterioro fx hepática).
• Se decide no tto activo Mayo 2016 (x fx hepática y trombosis portal)
CASO CLINICOMujer, 71 años
ANTECEDENTES PATOLOGICOS:• Dislipemia en tratamiento.• Cirrosis hepática por VHC.
• HDA por VE dic’2010. Tratamiento con LEB + BB• Trombosis crónica de la vena porta. Sin anticoagulación por trombopenia grave.
• Ascitis desde 2014. Buen control con diuréticos.• PBE en 2014.Norfloxacino.• CHC diagnosticado en 2013 (actualmente estadio C-D de BCLC).• Encefalopatía hepática.
• En Marzo’2015 cuadro confusional agudo: desorientación, alteración del comportamiento, en contexto de sinusitis.
DIAGNOSTICO y DIAGNOSTICO DIFERENCIAL de EH:
Cuadro neuropsiquiátrico alteraciones severidad variable (subclínicas ↔ coma)
Ausencia síntomas, signos y hallazgos laboratorio/radiológicos específicos de EH:
1. Sintomatología sugestiva y compatible.2. Condición hepática predisponente (fallo hepático, shunt portosistémico).3. Descartar otras causas con similares manifestaciones clínicas.
Hepatology, 2014
CASO CLINICOJUICIO CLINICO:
• EH tipo C, grado 2, episódica, precipitada por infección (sinusitis)
Hepatology, 2014
• Los factores precipitantes deben ser buscados de forma sistemática y tratados de forma especifica. Su identificación apoya el diagnóstico de EH.
DAY0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14
HEPATIC ENCEPHALOPATHY STAGE
0
1
2
3
4HYPOPROTEIC DIETNORMOPROTEIC DIET
2- Treatment HE: enema + neomycine + precipitating fact
0 g 12 g 24 g48 g 1,2 g.kg
1.2 g.kg.d1- DietNG tube30 Kcal.kg.d14 days
NORMAL PROTEIN
LOW PROTEIN
30 pacientes randomizados
10 pacientes finalización precoz (muerte, HDA,...)
No diferencias en la evolución
TRATAMIENTO ENCEFALOPATIA HEPATICA:
J Hepatol, 2004
1. Búsqueda y tratamiento de factores precipitantes2. Dieta normoproteica.
TRATAMIENTO EPISODIO DE ENCEFALOPATIA HEPATICA EPISODICA:
1. Búsqueda y tratamiento de factores precipitantes2. Dieta normoproteica.3. Medidas específicas.
FISIOPATOLOGIA: ¿Por que se produce la EH?ü No se conoce bien.
ü Varios mecanismos implicados que pueden interactuar entre ellos.
ü Susceptibles de ser modificados: constituyen la base del tratamiento.
Sturgeon JP, Expert Rev Gastroenterol Hepatol 2014
Butterworth RF Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2013
Guevara M Am J Gastroenterol 2009
Cordoba J Semin Liver Dis 2008
Albrecht J Hepatology 2006
Jalan R Int J Biochem Cell Biol 2003
Amoniaco
InflamaciónHiponatremia
Manganeso
Ciclo urea
GSGlutaminaSintetasa
GAGlutaminasa
GS
GS GA
GS
GA
NH3
UREA
NH3
GLUTAMINA
FISIOPATOLOGIA: Metabolismo del amoniaco
Ciclo urea
GSGlutaminaSintetasa
GAGlutaminasa
GS
GS GA
GS
GA
NH3
UREA
NH3
GLUTAMINA
ENCEFALOPATIA HEPATICAFISIOPATOLOGIA: Metabolismo del amoniaco
TRATAMIENTO EPISODIO DE ENCEFALOPATIA HEPATICA:
1. Búsqueda y tratamiento de factores precipitantes2. Dieta normoproteica.3. Medidas especificas.
Ø Hipoamoniemicas§ Disacáridos no absorbibles (NAD): Lactulosa / Lactitol
• Vs placebo limitaciones: antiguos, standard of care no establecido y distinto.
• Algunos estudios y metaanalisis sugieren que NAD son superiores a placebo.
• Continúan siendo tratamiento de elección.
Gluud LL Cochrane Database of systematic reviews 2016
TRATAMIENTO EPISODIO DE ENCEFALOPATIA HEPATICA:
1. Búsqueda y tratamiento de factores precipitantes2. Dieta normoproteica.3. Medidas especificas.
Ø Hipoamoniemicas§ Disacáridos no absorbibles (NAD): Lactulosa / Lactitol
• Estudios comparan placebo antiguos: standard of care no establecido y distinto.
• Algunos estudios y metaanalisis sugieren que NAD son superiores a placebo.
• Continúan siendo tratamiento de elección.• Útil en profilaxis secundaria vs placebo
Sharma BJ, Gastroenterology 2009
TRATAMIENTO EPISODIO DE ENCEFALOPATIA HEPATICA:
1. Búsqueda y tratamiento de factores precipitantes2. Dieta normoproteica.3. Medidas especificas.
Ø Hipoamoniemicas§ Disacáridos no absorbibles (NAD): Lactulosa / Lactitol
• Continúan siendo tratamiento de elección.• Útil en profilaxis secundaria.
§ Antibióticos: rifaximina, neomicina, vancomicina, metronidazol
Bajaj J, Plos One 2013
Kalambokis GN Hepatology 2012
Jalan R, J Hepatol 2010
• Cambios en las bacterias productoras de NH3 en el colon• Efectos sobre traslocación bacteriana/la respuesta inmune?
Mejora fx cognitiva
Disminuye endotoxemia
Mejora fx hepática
TRATAMIENTO EPISODIO DE ENCEFALOPATIA HEPATICA:
1. Búsqueda y tratamiento de factores precipitantes2. Dieta normoproteica.3. Medidas especificas.
Ø Hipoamoniemicas§ Disacáridos no absorbibles (NAD): Lactulosa / Lactitol
• Continúan siendo tratamiento de elección.• Útil en profilaxis secundaria.
§ Antibióticos: rifaximina, neomicina, vancomicina, metronidazol• No hay datos sólidos para usar rifaximina en monoterapia.• Superioridad de la combinación (lactulosa+rifaximina) no ha sido suficientemente demostrada.
• Útil en profilaxis secundaria en HE recurrente (> 2 episodios 6 meses)
Hepatology 2014
N Engl J Medicine 2010
CASO CLINICOMujer, 71 años
ANTECEDENTES PATOLOGICOS:• Dislipemia en tratamiento.• Cirrosis hepática por VHC.
• HDA por VE dic’2010. Tratamiento con LEB + BB• Trombosis crónica de la vena porta, con transformación. cavernomatosa. Sin anticoagulación por trombopenia grave.
• Ascitis desde 2014. Buen control con diuréticos.• PBE en 2014.• CHC diagnosticado en 2013 (estadio C-D de BCLC).• EH episódica con evolución a persistente.
• Primer episodio Marzo’2015 precipitada (sinusitis aguda). Lactulosa.• Nuevo episodio Agosto 2015 sin claro precipitante: Inicia rifaximina. • Desde Agosto’15, clínica persistente de bradipsiquia, “torpeza”, flapping ocasional.
• EH episódica x aumento diuréticos enero 2016. • Nuevo ingreso enero 2017 por EH precipitada (infección respiratoria).
CASO CLINICOJUICIO CLINICO:
• EH tipo C, grado 1, persistente, espontanea
• Cirrosis hepática VHC, Child Pugh B9, MELD 12.
• CHC estadio C-D de la BCLC
• Trombosis maligna rama portal izquierda y crónica tronco portal y rama derecha
Hepatology, 2014
Hepatology, 2013
DIAGNOSTICO DIFERENCIAL:
• EH tipo C, grado 1, persistente, espontaneaAusencia síntomas, signos y hallazgos laboratorio/rx específicos:• Condición hepática predisponente (fallo hepático, shunt portosistémico)• Sintomatología compatible• Descartar otras causas con similares manifestaciones clínicas.
Ø Embolización de colateral dominante en pacientes con fx hepática preservada (MELD < 11) reduce la frecuencia e intensidad de EH crónica.
Ø Trombosis portal es considerada una contraindicación a la embolización.
TRATAMIENTO MEDICO:
Ø Se han intensificado las medidas hipoamoniémicas.
Ø Embolización de colaterales y/o TH no es una opción.
¿Qué más podemos hacer?
¿Hay más opciones de tratamiento médico?
TRATAMIENTO DE ENCEFALOPATIA HEPATICA:
1. Búsqueda y tratamiento de factores precipitantes2. Dieta normoproteica.3. Medidas especificas.
Ø Hipoamoniemicas§ Disacáridos no absorbibles (NAD): Lactulosa / Lactitol§ Antibioticos: rifaximina, neomicina, vancomicina, metronidazol§ L-Ornitina L-Aspartato (LOLA):
• En el hígado: síntesis de urea.• GS muscular/hepática: síntesis glutamina (componente no tóxico)• Parece tener efecto temporal.• Recomendaciones: LOLA iv alternativa en la EH refractaria
J Hepatol 2014
X
TRATAMIENTO EPISODIO DE ENCEFALOPATIA HEPATICA:
1. Búsqueda y tratamiento de factores precipitantes2. Dieta normoproteica.3. Medidas especificas.
Ø Hipoamoniemicas§ Disacáridos no absorbibles (NAD): Lactulosa / Lactitol§ Antibioticos: rifaximina, neomicina, vancomicina, metronidazol§ L-Ornitina L-Aspartato (LOLA): (no disponible España).§ Ornitina Fenilacetato (OP):
Jalan R Med Hypotheses 2007
TRATAMIENTO EPISODIO DE ENCEFALOPATIA HEPATICA:
1. Búsqueda y tratamiento de factores precipitantes2. Dieta normoproteica.3. Medidas especificas.
Ø Hipoamoniemicas§ Disacáridos no absorbibles (NAD): Lactulosa / Lactitol§ Antibioticos: rifaximina, neomicina, vancomicina, metronidazol§ L-Ornitina L-Aspartato (LOLA): (no disponible España).§ Ornitina Fenilacetato (OP): en fase desarrollo clínico.§ Glicerol fenilbutirato (GPB, HPN-100):
• Ensayo clínico fase IIb: superior a placebo en profilaxis secundaria
Rockey DC Hepatology 2014
TRATAMIENTO EPISODIO DE ENCEFALOPATIA HEPATICA:
1. Búsqueda y tratamiento de factores precipitantes2. Dieta normoproteica.3. Medidas especificas.
Ø Hipoamoniemicas§ Disacáridos no absorbibles (NAD): Lactulosa / Lactitol§ Antibioticos: rifaximina, neomicina, vancomicina, metronidazol§ L-Ornitina L-Aspartato (LOLA): (no disponible España).§ Ornitina Fenilacetato (OP): en fase desarrollo clínico.§ Glicerol fenilbutirato (GPB, HPN-100): en fase de desarrollo clínico§ Aminoacidos ramificados:
• Favorece eliminación amoniaco vía síntesis de glutamina.• Favorece estado nutricional inhibiendo degradación proteica.
Gludd LL Cochrane database syst rev 2015
Vilstrup H Hepatology 2014
TRATAMIENTO EPISODIO DE ENCEFALOPATIA HEPATICA:
1. Búsqueda y tratamiento de factores precipitantes2. Dieta normoproteica.3. Medidas especificas.
Ø Hipoamoniemicas§ Disacáridos no absorbibles (NAD): Lactulosa / Lactitol§ Antibioticos: rifaximina, neomicina, vancomicina, metronidazol§ L-Ornitina L-Aspartato (LOLA): (no disponible España).§ Ornitina Fenilacetato (OP): en fase desarrollo clínico.§ Glicerol fenilbutirato (GPB, HPN-100): en fase de desarrollo clínico§ Aminoácidos ramificados: una alternativa en EH refractaria
Ø Moduladores de la inflamación:§ Probióticos:
• Modulan microbiota
• Mejoran traslocación bacteriana
• Mejoran amoniaco plasmático
• Mejoran EHM
• Eficaz en profilaxis primaria y secundaria de EH en algunos estudios
• Metaanalisis:§↑ riesgo de error sistemático y aleatorio.§ Vs placebo/no tto: posiblemente eficaz§ Vs NAD: no diferencias.
• ¿Qué combinación organismos, dosis, duración?.
• Reservas seguridad.
Dalal R Cochrane database syst rev 2017Potencial beneficio, necesita mayor evidencia científica.
TRATAMIENTO EPISODIO DE ENCEFALOPATIA HEPATICA:
1. Búsqueda y tratamiento de factores precipitantes2. Dieta normoproteica.3. Medidas especificas.
Ø Hipoamoniemicas§ Disacáridos no absorbibles (NAD): Lactulosa / Lactitol§ Antibioticos: rifaximina, neomicina, vancomicina, metronidazol§ L-Ornitina L-Aspartato (LOLA): (no disponible España).§ Ornitina Fenilacetato (OP): en fase desarrollo clínico.§ Glicerol fenilbutirato (GPB, HPN-100): en fase de desarrollo clínico§ Aminoacidos ramificados: una alternativa en EH refractaria
Ø Moduladores de la inflamación:§ Probióticos: Potencial beneficio.§ Transplante microbiota fecal: en fase de desarrollo clínico
Bajaj J Hepatology 2017
EH recurrente
PREGUNTA 3
Con respecto al manejo de la encefalopatía hepática episódica:
a) La identificación de factores precipitantes es útil, aunque no afectan de forma relevante al pronóstico del paciente.
b) Se recomienda la restricción proteica durante el episodio de EH.
c) Los disacáridos no absorbibles siguen siendo el tratamiento de elección, en base a sus propiedades farmacológicas sobre el amonio y la amplia experiencia de uso aunque su eficacia no está bien documentada.
d) Rifaximina en monoterapia o asociada a NADs ha demostrado claramente su superioridad frente a cualquier otra medida hipoamoniemica y es el tratamiento de elección en la EH episódica.
PREGUNTA 4
En relación a la EH de curso crónico:
a) La embolización de los shunts portosistémicos en pacientes bien seleccionados puede mejorar la clínica del paciente
a) La EH crónica puede ser una indicación de trasplante hepático.
b) El tratamiento médico basado en disacáridos no absorbibles y rifaximinapuede no ser suficiente en todos los casos. En ellos, el uso de aminoácidos ramificados puede ser útil.
c) Todas son correctas.
ü EH tiene importante impacto en expectativa y CV de los pacientes.
ü Su diagnóstico se basa:
ü Cuadro clínico sugestivoü La presencia de enfermedad hepática que lo propicie (destacar colaterales portosistémicas) ü Excluir otros diagnósticos alternativos (demencia, hipotiroidismo, fármacos, alcohol…)ü Buscar precipitantes ocultos.
ü Los disacaridos no absorbibles son de elección EH episódica y en profilaxis secundaria
ü La rifaximina es útil en profilaxis secundaria en pacientes con EH recurrente.
ü La HE persistente es una potencial indicación de TH (NAD+ rifax a veces es insuficiente)
ü Minimizar coadyuvantes (uso diuréticos) y optimizar estado nutricional puede ser eficaz.
ü Los aminoácidos ramificados vo. es una alternativa en casos difíciles.
ü Fármacos emergentes (OP, GPB…) se encuentran en fase de investigación clínica, con resultados esperanzadores.
ü Los probióticos pueden ser útiles aunque existen dudas prácticas de uso.
Conclusiones
CASO CLINICOMujer, 71 años
ANTECEDENTES PATOLOGICOS:• Dislipemia en tratamiento.• Cirrosis hepática por VHC.
• HDA por VE dic’2010. Tratamiento con LEB + BB• Trombosis crónica de la vena porta. Sin anticoagulación por trombopeniagrave.
• Ascitis desde 2014. Buen control con diuréticos.• PBE en 2014.• CHC diagnosticado en 2013 (estadio C-D de BCLC).• EH episódica con evolución a persistente.
• Primer episodio Marzo’2015 precipitada (sinusitis aguda). Lactulosa.• Nuevo episodio Agosto 2015 sin claro precipitante: Inicia rifaximina. • Desde Agosto’15, clínica persistente de bradipsiquia, “torpeza”, flapping ocasional.
• EH episódica x aumento diuréticos enero 2016. • Nuevo ingreso enero 2017 por EH precipitada (infección respiratoria).• Abril’17: Inicia Aminoácidos ramificados, fallece en pocas semanas.
DIANA TERAPEUTICA
MECANISMO ACCION
TRATAMIENTOS CLASICOS
TRATAMIENTOS EMERGENTES
AMONIACO
DISMINUCION PRODUCCION AMONIACO INTESTINAL
DISACARIDOS NO ABSORBIBLES
ANTIBIOTICOS
AST-120
INHIBIDORES GLUTAMINASA
ELIMINACIONAMONIACO PLASMATICO
LOLA
ORNITINA FENILACETATO?
GLICEROL FENILBUTIRATO?
AA RAMIFICADOS
INFLAMACIONMICROBIOTA/TRASLOCACION
ANTIBIOTICOS
PROBIOTICOS?
TX MICROBIOTA FECAL?
INFLAMACION ALBUMINA?
TRATAMIENTO DE ENCEFALOPATIA HEPATICA:
Clinical Gastroenterology, 2009
1. Búsqueda y tratamiento de factores precipitantes
ü Tratar Infecciones
ü Hemostasia
ü Corrección hidroelectroliticaü Hipopotasemiaü Hiponatremiaü Azoemiaü Hidrataciónü Retirar diuréticos
ü Catárquicos (oral/rectal): disacáridos no
absorbibles
ü Nutrición normoproteica
ü Retirar fármacos psicoacticos
ü …