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EFICACIA Y SEGURIDAD DE LAHEMODIAFILTRACIÓN EN LÍNEA

Santiago de Compostela, Julio de 2001INF2001/07

Axencia de Avaliación de Tecnoloxías Sanitarias de GaliciaSubdirección Xeral de Planificación Sanitaria e AseguramentoSecretaría Xeral do Servicio Galego de Saúde (SERGAS)c/San Lázaro s/n15781- Santiago de Compostela ( A Coruña)Correo electrónico: [email protected]

mailto:[email protected]

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Este documento es un informe interno de laAgencia de Evaluación de TecnologíasSanitarias de Galicia (AVALIA-T), nopudiendo ser citado ni reproducido sinautorización previa.

Dirección y Coordinación:

Estrella López-Pardo y PardoFlor Martínez Varela

Autor:

Alberto Ruano Raviña

Axencia de Avaliación de Tecnoloxías Sanitarias de Galicia (AVALIA-T)Subdirección Xeral de Planificación Sanitaria e AseguramentoServicio Galego de Saúde (SERGAS)c/San Lázaro s/n; 15781- Santiago de Compostela ( A Coruña), España

TELÉFONO: 981-541831

Correo electrónico: [email protected]

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Axencia de Avaliación de Tecnoloxías Sanitarias de Galicia AVALIA-THemodiafiltración en línea

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ÍNDICE

1 .INTRODUCCIÓN..................................................................................................................................5

1.1 TIPOS DE DIÁLISIS...............................................................................................................................61.2 COMPLICACIONES DE LA HEMODIÁLISIS. ............................................................................................81.3 SITUACIÓN EN GALICIA ......................................................................................................................9

1.3.1 Tipos de diálisis realizados en Galicia. ...................................................................................10

2. OBJETIVOS .........................................................................................................................................11

2.1.OBJETIVO PRINCIPAL. .......................................................................................................................112.2 OBJETIVOS SECUNDARIOS.................................................................................................................11

3. MÉTODO..............................................................................................................................................12

3.1 ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA. .............................................................................................................123.2 SELECCIÓN DE LA INFORMACIÓN. .....................................................................................................12

4.RESULTADOS......................................................................................................................................14

4.1 BÚSQUEDA BIBLIOGRÁFICA. .............................................................................................................144.2 EFECTIVIDAD DE LA HEMODIAFILTRACIÓN EN LÍNEA. COMPARACIÓN CON OTRAS TÉCNICAS...........144.3 FACTORES QUE AFECTAN A LA SEGURIDAD DE LA HEMODIAFILTRACIÓN EN LÍNEA. .........................16

4.3.1. Agua de diálisis para hemodiafiltración en línea. .........................................................164.3.2. Tipos de membrana.............................................................................................................18

4.4 COSTE-EFECTIVIDAD DE LA HDF-OL FRENTE A OTRAS TÉCNICAS. ..................................................19

5. DISCUSIÓN..........................................................................................................................................20

5.1 DISCUSIÓN DEL MÉTODO DE BÚSQUEDA. ..........................................................................................205.2 DISCUSIÓN DE LOS ARTÍCULOS UTILIZADOS. ....................................................................................205.3 COSTE-EFECTIVIDAD. .......................................................................................................................22

6. CONCLUSIONES Y RECOMENDACIONES..................................................................................23

7. BIBLIOGRAFÍA ..................................................................................................................................27


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Abreviaturas:

b2m: beta-2-microglobulina.HD: hemodiálisisHDF: hemodiafiltración.HDF-OL: hemodiafiltración en línea.HD-HF: hemodiálisis de alto flujo.Kt/V: aclaramiento total de urea corregido para su volumende distribución.PCR: Tasa de catabolismo proteico.PTM: presión transmembrana.Qi: flujo de infusión.UF: ultrafiltración.


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1 .Introducción.

La hemodiálisis (HD) es una técnica de depuración sanguíneaextracorpórea que suple parcialmente las siguientesfunciones renales: excreción de solutos, eliminación delíquido retenido y regulación del equilibrio ácido-base yelectrolítico. Para corregir la acidosis producida en losperíodos entre diálisis se utilizan tampones en el líquidode diálisis para su paso a la sangre. Los tamponesutilizados son de acetato o bicarbonato. En general seprefieren los tampones de bicarbonato por la consecución deuna mayor estabilidad hemodinámica y mejor corrección de laacidosis.

Estos objetivos se consiguen poniendo en contacto la sangrey un líquido de diálisis con unas determinadascaracterísticas a través de una membrana semipermeable enun dializador. Dicha membrana semipermeable permite el pasode solutos de bajo y mediano peso molecular pero impide elpaso de proteínas y células sanguíneas. Los mecanismos queregulan este paso de sustancias son dos: la difusión y laultrafiltración o transporte por convección. La diferenciabásica entre ambos procesos es que la difusión es untransporte pasivo y la ultrafiltración requiere ungradiente de presión hidrostática. En este último casoatraviesa la membrana el solvente (agua) acompañado desolutos.

La membrana del dializador regula en parte la eficacia dela diálisis. Puede haber diferentes tamaños de poro ydiferentes materiales. Dichos estos materiales deben serbiocompatibles, ya que van a estar en contacto con lasangre. En caso contrario podrían dar lugar a reaccionesadversas. Las membranas se clasifican como de alta y bajapermeabilidad. Las membranas de baja permeabilidad permitenel paso de moléculas de bajo peso molecular, generalmentemenores de 200 daltons, como los iones, la urea o lacreatinina. Las membranas de elevada permeabilidad permitenla depuración de moléculas de elevado peso molecular (dehasta 12000 daltons), como la b2m y la paratohormona. Lasuperficie de la membrana es un factor determinante en el


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cambio de elementos entre la sangre y el dializado, lasmembranas actuales llegan a tener una superficie de 2,4 m2.Pueden influir también en los fenómenos de retrodifusión yretrofiltración, que es el retorno a la sangre desustancias que ya habían pasado la membrana.

Los cinco factores que más influyen en la eficacia de ladiálisis son: eficacia del dializador, flujo sanguíneo,flujo del dializado, peso molecular de los solutos y masacelular de la sangre.

1.1 Tipos de diálisis.

Hemodiálisis convencional.

Es la forma más económica de tratamiento. En la actualidadse considera de baja eficacia. La depuración se realizacasi exclusivamente por un mecanismo difusivo, utilizandola convección para extraer el sobrepeso del paciente.

Hemodiálisis de alta eficacia.

Surgió para reducir los tiempos de diálisis, por lo que seaumentan los aclaramientos de modo proporcional a lareducción del tiempo. Para ello su utilizan membranas demayor superficie y un aumento del flujo sanguíneo y dellíquido de diálisis o dializado.

Hemodiálisis de alto flujo.

El objetivo de esta modalidad es aumentar la calidad de ladiálisis. La membrana debe ser permeable a moléculas depeso molecular medio o alto y con alto grado debiocompatibilidad. En todas las técnicas que usan membranasde alta permeabilidad hay un riesgo de retrofiltración, quees el paso de soluto y solvente desde el líquido dediálisis a la sangre.

Hemofiltración.

En esta técnica la depuración se realiza exclusivamente portransporte convectivo con la realización de grandesvolúmenes de ultrafiltrado, que son repuestos con unlíquido de sustitución para mantener el balance hídrico


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deseado. No utiliza líquido de diálisis. Es una técnica muycostosa que requiere de grandes volúmenes de líquido desustitución, por lo que está en desuso.

Hemodiafiltración.

Esta técnica utiliza transporte convectivo y difusivo.Básicamente es una hemodiálisis (HD) de alto flujo a la quese añade un volumen de ultrafiltración (UF) de 9-12litros/sesión que es reemplazado por un líquido desustitución. El volumen de UF mejora la depuración, sobretodo de medianas moléculas y aumenta el paso unidireccionalde agua a través de la membrana protegiendo el riesgo deretrofiltración. Hay diversas variantes dehemodiafiltración que se explican a continuación.

Biofiltración.Utiliza un pequeño volumen de UF reponiéndolo con unasolución de bicarbonato sódico de concentraciónvariable. Esta técnica no tiene ventajas respecto a laHD con bicarbonato.

Biofiltración libre de acetato.Con esta técnica no se usa ningún tampón en el líquidode diálisis y se emplea líquido de sustitución debicarbonato sódico. La vigilancia de la diálisis debeser estricta. Es una técnica adecuada para corregir laalcalemia y la acidemia con una buena toleranciacínica y una morbilidad intradiálisis baja.

Diálisis con doble filtro.Esta técnica se diseñó con la finalidad de evitarinterferencias entre el transporte convectivo ydifusivo. Por ello ambos transportes se realizan encámaras separadas colocadas en serie, primero laconvección y después la difusión. Entre ambas seinfunde el líquido de sustitución. Tiene una buenatolerancia clínica pero hace falta un volumenrelativamente elevado de líquido de sustitución, loque conlleva la necesidad de su esterilidad, una


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composición electrolítica adecuada y elevadacomplejidad técnica de los monitores.

Diálisis de doble filtro con carbón activado.Se caracteriza por la interposición de un cartucho decarbón activo entre el hemofiltro y el dializador. Porel cartucho pasa el ultrafiltrado del paciente paradespués ser devuelto en la segunda cámara como líquidode reposición. En el cartucho quedan retenidos lacreatinina, ácido úrico y la beta 2 microglobulina.Con esta técnica se mantiene la eficacia depurativa yse asegura la estabilidad hemodinámica del paciente.

Hemodialfiltración en línea.Se basa en la producción continua de la solución dereinfusión a partir del dializado en el propio centrohospitalario, la cual es infundida directamente en lalínea venosa del paciente (80-100 ml/min) aunquetambién puede ser en la línea arterial1

(hemodiafiltración en línea en la modalidadpredilución). Dado que el flujo de diálisis es deaproximadamente 600ml/min, el flujo neto es dealrededor de 500-520 ml/min. El líquido de diálisisdebe ser ultrapuro y estéril, ya que se va a infundirdirectamente en la línea venosa del paciente.

Hemodialfiltración de alto flujo.Utiliza dos dializadores de gran superficie y elevadapermeabilidad colocados en serie. Los flujos empleadosson elevados y presenta gran complejidad técnica.

1.2 Complicaciones de la hemodiálisis.

Brevemente, se pueden dividir en agudas y crónicas. Entrelas complicaciones agudas aparecen: hipotensión, náuseas yvómitos, calambres, cefaleas, reacciones alérgicas o dehipersensibilidad y fiebre. Hay otras complicaciones agudaspero son menos comunes o se deben a un mal manejo de latécnica .Entre las complicaciones crónicas más habituales aparece laamiloidosis causada por la acumulación de b2m. Laprevalencia de amiloidosis es proporcional al período de


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hemodiálisis, afectando al 80% de los pacientes dializadosdurante más de 15 años. El síntoma más característico es elsíndrome del túnel carpiano, resultante del atrapamientodel nervio mediano en el canal del carpo por el depósito deb2m. Otra complicación crónica son los problemascardiovasculares.

1.3 Situación en Galicia

Durante el año 2000 hubo unos 1100 pacientes tratados conhemodiálisis en la Comunidad Autónoma de Galicia, siendotratados aproximadamente en igual proporción en centrosconcertados y en centros públicos. Esto supone unas 165.000sesiones anuales.

Como se puede observar en la figura anterior,2 laincidencia de la insuficiencia renal crónica ha aumentadomucho en los últimos años, multiplicándose por tres en laúltima década. Esta tendencia se manifiesta también enotros países de nuestro entorno. El aumento de laincidencia unido al hecho de la elevada prevalencia (quepuede ser de años o décadas) y que no todos los pacientesson subsidiarios de un transplante renal hacen que lainsuficiencia renal crónica (o End Stage Renal Disease-

Evolución de la insuficiencia renal crónica en Galicia

126

345327

405

0

50

100

150

200

250

300

350

400

450

1988 1997 1998 1999

Incidencia de la Insuficiencia Renal Crónica en Galicia

Incidencia acumulada

anual/millón habitantes


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ESRD) consuma una gran cantidad de recursos en los sistemasde salud, lo que implica la necesidad de optimizar laeficiencia en la diálisis. Por ello cobra especialimportancia una adecuada selección de la técnica de HD queminimice la morbi/mortalidad manteniendo buenos niveles decalidad de vida.

1.3.1 Tipos de diálisis realizados en Galicia.

Se envió una carta a todos los hospitales públicos yconcertados de Galicia en la que se solicitaba quecomunicasen el número de pacientes sometidos a cada tipo dediálisis durante el año 2000. La carta se envió a 21centros, de los que contestaron 15 (71,4%). No contestaronC.H. Juan Canalejo, Centro Dr Criado, Centro Baxter,Neorsa, Sanatorio Souto Boo y C.H. de Pontevedra. Losresultados se presentan desglosados en hospitales públicosy concertados en la siguiente figura.

Tipos de diálisis en Galicia (año 2000)

0

20

40

60

80

100

Convencional De altaeficacia

De alto flujo Biofiltración Biofiltraciónlibre deacetato

En línea

Tipo de diálisis

po

rcen

taje

Hospitalespúblicos

Hospitalesconcertados


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2. Objetivos

2.1.Objetivo principal.

Determinar la efectividad de la hemodiafiltración en líneasobre la hemodiálisis clásica.

2.2 Objetivos secundarios.

a) Requisitos de seguridad en la aplicación de lahemodiafiltración en línea.

b) Coste-efectividad de la hemodiafiltración en líneafrente a otras alternativas.


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3. Método

Se hizo una revisión de la literatura en diversas bases dedatos (Medline, DARE, NHS EED, HTA y EMBASE).

3.1 Estrategia de búsqueda.

1. Medline:a) hemodiafiltration [MESH] [TI] AND lineb) haemodiafiltration [MESH] [TI] AND on-linec) dialysis AND technolog*d) dialysis [TI] AND modalit* NOT peritone*

2. EMBASE:a) haemodiafiltration [TI] 1980-2001.b) hemodiafiltration [TI] 1980-2001.

3. NHS Centre for Reviews and Dissemination (comprendelas bases de datos DARE, NHS EED y HTA).a) hemodialysis/ all fields.b) hemodiafiltration/ all fields.c) dialysis/ all fields.

3.2 Selección de la información.

Criterios de inclusión: ensayos clínicos, estudios decohortes, estudios de casos y controles, series de casos,revisiones y estudios de dializadores o de elementos queforman parte de dializadores.

Criterios de exclusión: estudios de un solo caso,editoriales, cartas al director, comentarios, resúmenes decongresos y estudios descriptivos con la experiencia deservicios clínicos.

Se revisó la bibliografía de los artículos seleccionados yse solicitaron aquellos que aportaban información necesariapero que no habían sido detectados con la estrategia debúsqueda utilizada.


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También se buscaron en diversos motores de búsqueda lostérminos “ hemodiafiltration on-line” y“ hemodiafiltración en línea” .


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4.Resultados.

4.1 Búsqueda bibliográfica.

La búsqueda realizada permitió encontrar aproximadamenteunos 70 artículos a los que se deben añadir los que selocalizaron a través de las citas bibliográficas de dichosartículos. En cuanto a los resultados que aparecieron enlas bases de datos que engloban revisiones sistemáticas dela literatura e informes realizados por otras agencias, seencontró un informe que trataba en concreto el tema de lahemodiafiltración en línea. La Agencia de Evaluación deTecnologías del País Vasco (OSTEBA) está desarrollando uninforme titulado “ Análisis coste-efectividad de lastécnicas de diálisis. Recomendaciones” 3 y la AgenciaFrancesa de Evaluación de Tecnologías (Agence Nationaled’Accréditation et d’Evaluation en Santé) acaba de publicaren su página web (www.anaes.fr) un informe sobrehemofiltración y hemodiafiltración con producción en líneade líquido de sustitución (Evaluation de l’hemofiltrationet l’hemodiafiltration avec production en ligne du liquidede substitution).4

Las investigaciones encontradas se han publicadoprincipalmente a partir del año 1992 por grupos deinvestigación españoles, italianos, alemanes, franceses yespañoles. Un dato interesante es la existencia de algunosartículos duplicados o con diferencias muy pequeñas entreellos (aumento en uno o dos individuos). Se observa que lasinvestigaciones son casi siempre publicadas por los mismosgrupos de investigación de determinados centroshospitalarios.En total se encontraron 17 trabajos de investigación (ANEXOI) que manejasen datos primarios (obtenidos por los propiosinvestigadores) sobre HDF-OL, tanto en estudios depacientes como de dializadores o de calidad del agua dediálisis.

4.2 Efectividad de la hemodiafiltración en línea. Comparación con otrastécnicas.

http://www.anaes.fr/


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Se utilizan dos variantes de esta técnica en función dellugar de infusión del líquido de sustitución. El modo depredilución presenta la ventaja de evitar unahemoconcentración de sangre venosa con el riesgo decoagulación a nivel de la membrana y puede ser utilizada encasos de hematocrito elevado. La postdilución es lavariante más utilizada y no interfiere con el transportedifusivo.

Se pueden diferenciar los resultados de la hemodiálisis endos bloques, resultados inmediatos (a corto plazo) y alargo plazo. Los resultados inmediatos se basan en elmantenimiento del equilibrio electrolítico del paciente, laeliminación del exceso de líquido y la eliminación desolutos. El indicador más utilizado en la eficacia de ladiálisis es el aclaramiento de urea (Kt/V). Algunosestudios realizados no indican mejores aclaramientos deurea con HDF-OL que con otros tipos de hemodiálisis.Como indicador de complicaciones a largo plazo se sueleutilizar la eliminación de b2m, de peso molecularrelativamente elevado. Esta molécula puede suponer unproblema para los enfermos renales por la formación dedepósitos amiloides, manifestados como el síndrome deltúnel carpiano. Los resultados de la eliminación de b2m sonmejores generalmente para la HDF-OL que para la diálisisconvencional en la mayoría de las investigaciones,principalmente por la capacidad convectiva de esta técnica.A continuación se describen una serie de estudiosrealizados sobre HDF-OL. García y cols5 en una serie decasos comparando HDF-OL con HD convencional no encuentrandiferencias en la tensión arterial, acidosis, anemia, Kt/V,PCR y b2m. Wizemann y cols6 realizaron un ensayo clínico enel que fueron aleatorizados dos grupos de pacientes a HDF-OL y a HD. Encontraron descensos apreciables en elaclaramiento de b2m, pero no para el Kt/V. A los dos añosdel seguimiento no hubo diferencias apreciables en latensión arterial ni en los episodios de hipotensión,tampoco en las cantidades de eritropoyetina suministradas.Ward y cols7 asignaron a los pacientes aleatoriamente aHDF-OL o HD-HF y los siguieron durante un año. Elaclaramiento de urea fue significativamente mayor para lospacientes con HDF-OL, al igual que la eliminación de b2m.No hubo diferencias ni en el hematocrito ni en lahemoglobina, ni tampoco en la calidad de vida de lospacientes para cada una de las terapias. Maduell y cols,8


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en una serie de casos en la que se cambió a los sujetos deHD a HDF-OL no observaron diferencias en los episodios dehipotensión. Hubo una reducción significativa en losniveles de b2m y un aumento significativo en elhematocrito, lo que permitió reducir las dosis deeritropoyetina. También observaron aumentos significativosen el aclaramiento de urea. Pérez García y cols9 cambiarona cinco pacientes de HD de Alta Eficacia a HDF-OL paracomparar las reacciones pirogénicas y no observarondiferencias significativas en cuanto a niveles deendotoxinas entre ambas técnicas, aunque apuntan laexistencia de contaminación bacteriana en HDF-OL inclusodespués del segundo filtro. Lornoy y cols,10 en una serie decasos encuentran mejores aclaramientos para la b2m yfósforo para HDF-OL frente a HD convencional. Una parte desu estudio se dedica a un seguimiento de pacientes con unos10 años en HDF-OL pero no se compara con HD convencional.Lin y cols11 cambiaron 112 pacientes de HD-HF a HDF-OL, peroen las tres sesiones semanales alternaban ambas técnicas.Indican un ligero mejor aclaramiento de urea para HDF-OL yuna mayor eliminación de b2m. Kerr y cols,12 en una serie decasos cambiaron a 20 pacientes de HD convencional a HDF-OL,observando mejores aclaramientos de urea y b2m. Destacansin embargo que la mejor cinética de la urea puede debersea un mayor flujo sanguíneo tolerado durante la HDF-OL.Ahrenholz y cols13 compararon HDF-OL en las modalidades depre y posdilución con HD-HF y no observaron diferenciassignificativas entre las técnicas de HD en el equilibrioácido-base de 10 pacientes.

4.3 Factores que afectan a la seguridad de la hemodiafiltración en línea.

4.3.1. Agua de diálisis para hemodiafiltración en línea.

El agua que se utiliza para constituir el dializado procededel agua de la red de suministro, por lo que debe requerirunas determinadas características de asepsia. En el caso dela hemodiafiltración en línea, las caraterísticas de purezadeben ser más estrictas, pues una parte del dializado va aser infundida directamente en la línea venosa del paciente.En el agua de hemodiálisis deben eliminarse los elementos


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no deseables del agua de la red, como son: bacterias,endotoxinas, iones, sales minerales y metales. Eltratamiento tiene generalmente tres etapas principales queson el pretratamiento, el tratamiento y la distribución,adecuados en función de las características del agua desuministro local. Hay diversos criterios sobre lascaracterísticas químicas y microbiológicas que debe reunirel agua de diálisis utilizada en la hemodiafiltración enlínea. También se deben tener en cuenta las posiblesvariaciones estacionales o meteorológicas en la composicióndel agua.14 Se ha especulado que la presencia de elementostraza en el agua de la red podría llegar a produciralteraciones orgánicas (aunque esto podría llegar a ocurriren todos los tipos de diálisis por mecanismos deretrodifusión). El agua de la traída debe someterse a unadoble ósmosis reversa para eliminar todas las posiblesimpurezas, lo que ha mostrado disminuir las concentracionesde elementos traza.15


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Tabla 1. Controles microbiológicos del agua para ladilución de las soluciones concentradas para hemodiálisis.16

(Extractado de la Farmacopea Europea).Endotoxina

sUI/ml

Microbiología

Control derutina

Controlespecífico.

Agua dealimentación de losgeneradores

0.25 100UFC/l 1 vez/mes

Validación unavez al mes como

mínimo.

Dializadodespués deuna primeraultrafiltración

0.25 100UFC/l

Todos losmeses en

una muestrade 100ml.

Después de cadaintervención enel circuitohidráulico

Solución desustitución 0.005 <1UFC/50ml

Una vez almes en unamuestra de50 ml comomínimo en

cadagenerador

Es recomendable:cada semestre de

diálisis enlínea filtrar 20

litros dellíquido deinfusión ycultivar el

filrro

4.3.2. Tipos de membrana.

La membrana influye en la calidad de la diálisisindependientemente de la técnica que se utilice. Hay dostipos de membranas, celulósicas y sintéticas. Lascelulósicas derivan de la celulosa natural y son menosbiocompatibles pues pueden provocar la activación delcomplemento sérico. Las membranas sintéticas permiten unadepuración de sustancias de mayor peso molecular ypresentan mejor biocompatibilidad.

Características que debe reunir una membrana:17

- Alta depuración de moléculas pequeñas

- Elevado coeficiente de cribado para b2m para conseguirelevada depuración de moléculas medianas y grandes.

- Bajo coeficiente de cribado para la albúmina ysustancias de peso similar o superior.

- Presiones transmembrana (PTM) bajas para no limitar elflujo de infusión Qi

- Poder elevado de retención de endotoxinas.


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- Buena relación calidad-precio.

4.4 Coste-efectividad de la HDF-OL frente a otras técnicas.

Apenas hay estudios que realicen un análisis coste-

efectividad de la HDF-OL comparándola con otras técnicas de

hemodiálisis. Algunas investigaciones hacen alguna

aproximación pero con poco rigor.12 Se ha dicho que la HDF-

OL puede ser menos coste-efectiva por la necesidad de

infundir al paciente un líquido estéril y apirogénico que

requiere de un dispositivo adicional, pero que una vez

implantada es ligerísimamente más coste-efectiva que la HD

convencional.


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5. Discusión

5.1 Discusión del método de búsqueda.

La búsqueda diseñada para las bases de datos depublicaciones médicas (MEDLINE y EMBASE) se centró más enla especificidad que en la sensibilidad debidoprincipalmente a dos factores: el nombre concreto ydefinido de la técnica a estudio (hemodiafiltración enlínea) y la existencia del término hemodiafiltration comotérmino MESH (MEdical Subject Heading), lo que ha permitidohacer una búsqueda muy selectiva y con poco “ ruido” . Alinteresar sobre todo los artículos que estudiasenúnicamente esta técnica o la comparasen con otras técnicasde diálisis, se incluyó la secuencia hemodiafiltration enel título. Para localizar los artículos que no incluyeseneste término se utilizaron otras combinaciones.La búsqueda diseñada para las bases de datos de revisionessistemáticas fue, por el contrario, más sensible y menosespecífica, ya que podía haber alguna revisión que, si bienno se centrase en el tema de la hemodiafiltración en línea,sí estudiase algún otro tipo de hemodiálisis y lo comparasecon la hemodiafiltración en línea.

5.2 Discusión de los artículos utilizados.

La mayoría de artículos existentes sobre la HDF-OL se basaen series de casos (todos excepto 2) que comparan elefecto de esta técnica frente a la hemodiálisisconvencional. En algunos estudios se cambia a los pacientesde HD convencional a HDF-OL y se comparan los resultados yen otros se comparan simultáneamente la HD o algunavariante frente a la HDF-OL. El poder de inferencia causalde las series de casos es escaso debido a la existencia demúltiples sesgos, siendo uno estos sesgos potenciales elque los investigadores asignen al grupo de intervención alos pacientes que creen que van a responder de acuerdo consu hipótesis de investigación. Algunos autores han tratadode evitar esta posibilidad indicando en la sección demétodos que la selección de los pacientes sometidos a HDF-OL se realizó de modo aleatorio, pero en ninguno de esos


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artículos se especifica el método de aleatorizaciónutilizado.Otro aspecto a tener en cuenta es la duración de losestudios o el tiempo de seguimiento. La insuficiencia renales una enfermedad crónica en la que los pacientes sonsometidos a HD durante largos períodos de tiempo. Losefectos adversos de la diálisis se miden comomorbi/mortalidad, que no se manifiestan muchas veces acorto plazo, sino a medio y largo plazo. Lasinvestigaciones realizadas hasta la fecha tienen unseguimiento corto, por lo que no se conocen las posiblesventajas o desventajas de la HDF-OL a largo plazo frente aotras técnicas de hemodiálisis.Otra variable resultado importante es la calidad de vida.Sólo dos estudios manifiestan haberla medido (7,18), peroen uno de ellos no se especifica el método de medida y enel otro no hay diferencias significativas entre HDF-OL yHD-HF. Por tanto, no cabe establecer conclusiones respectoa la calidad de vida de los pacientes. En algún estudio sehan medido los días de hospitalización en pacientessometidos a HDF-OL frente a HD convencional, pero esto sóloocurrió en una investigación (12).

Se considera a la HDF como la técnica paradigma de laconvección y especialmente a la HDF-OL, mientras que la HD-HF es considerada el paradigma de la difusión.19 Larevisión sobre un tipo concreto de diálisis es complejadebido a diversas razones. Hay varios tipos de diálisis ypocos estudios que comparen dos o más técnicas. Incluso enestudios que comparan dos técnicas o en series de casos queutilizan una sola técnica, la comparación entre estudios esdifícil debido a la heterogeneidad entre los métodosempleados para dicha diálisis. Por ejemplo, en el estudioaleatorizado de Wizemann y cols6 se utilizaron doshemodiafiltros, con una superficie de membrana de 3,6metros cuadrados, por lo que la comparación con otrosestudios es complicada. En el caso concreto de la HDF-OL seemplean distintos flujos de reinfusión, distintos métodospara medir los aclaramientos y distintos flujos deldializado.Hay diversas recomendaciones sobre los niveles deendotoxinas o unidades formadoras de colonias en eldializado, no existiendo un estándar reconocido oconsensuado. No se utilizan variables finales que midan laverdadera finalidad de la hemodiálisis como morbilidad,


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mortalidad y calidad de vida, sino puntos intermedios quehacen difíciles las comparaciones a largo plazo. Otradificultad añadida que resta consistencia a los estudios esel bajo número de pacientes incluidos, que no llegan a laveintena en muchos casos.Los resultados referentes a la comparación de variastécnicas de hemodiálisis deberían tener como objetivoprincipal la supervivencia, seguida de diversas formas demorbilidad, estado nutricional, alteraciones metabólicas otiempo de hospitalización.20 Sin embargo, muy pocos estudiosrealizados se basan en estas medidas de los resultados.

5.3 Coste-efectividad.

La HDF-OL requiere un filtro adicional que tiene que serreemplazado cada cierto tiempo. Ese filtro tiene que sercultivado para asegurar la ausencia de contaminantesquímicos o biológicos. Estos requerimientos (filtroadicional, recambio periódico y cultivos) conllevan uncoste adicional al de la HD convencional21 con unaefectividad similar. La HDF-OL permite ahorrar las bolsasde reinyección respecto a la HDF. Sin embargo, otroselementos específicos de esta técnica contrarrestan estaventaja. La necesidad de realizar controles regulares deagua, del dializado y de la solución de sustitución entrañacostes importantes, por lo que es difícil concluir que estamodalidad de diálisis sea más coste-efectiva respecto aotras alternativas.4


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6. Conclusiones y recomendaciones.

La evidencia obtenida se sostiene en resultados basadosmayoritariamente en series de casos. El poder de inferenciacausal es escaso en este tipo de diseños epidemiológicosdebido a que están sujetos a un gran número de sesgos. Apesar de la existencia de 2 ensayos clínicos con un métodoendeble, no hay evidencia suficiente para afirmar que laHDF-OL sea más efectiva que otras técnicas de hemodiálisis.Aunque numerosos estudios indican un mayor aclaramiento demoléculas de peso molecular relativamente elevado como lab2m, este dato no es suficiente para afirmar que estatécnica supera a otras alternativas.Por otra parte, el hecho de la infusión de un volumen dedializado en la línea venosa del paciente implica ciertosriesgos. La principal limitación de las técnicas dediálisis en línea es la necesidad de inyectar al pacientegrandes cantidades de un líquido en el que la calidad, ysobre todo la calidad microbiológica, no está probada másque por análisis realizados a posteriori. Los principios dela farmacopea estipulan que los líquidos inyectados alpaciente deben ser de calidad farmacéutica, lo que implicaque el carácter estéril y apirógeno sea probado a priori,lo que no se puede asegurar en la hemodiafiltración enlínea.Hacen falta ensayos clínicos o estudios bien diseñados, conun número de pacientes adecuado, con un tiempo deseguimiento suficiente y unas variables de resultado biendefinidas para obtener la evidencia científica necesariasobre la efectividad de la HDF-OL frente a otras técnicasde diálisis.

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ANEXO I. Características de algunos estudios consultados.

Autor yaño

Diseño y tamañomuestral Resultados

Calidad dela

evidencia(ver ANEXO

III)

Comentarios

Lornoy ycols, 2000

Dos series de casos.Se comparan HDF-OL yHD convencional.N=8 y N=16

Mayor reducción de beta2microglobulinacon HDF-OL.

II-3

García ycols, 1999

Serie de casos(N=11)

La adsorción de b2-microglobulina a lamembrana es un fenómeno saturable. Ladifusión de b2-microglobulina es mayora su convección en HDF-OL.

II-3

No se exponen criterios para laselección de los casos. Seafirma que la HD-HF es taneficaz como la HDF-OL en ladepuración de b2m

Wizemann ycols, 2000

Ensayo clínico(N=44) se comparaHDF-OL con HD debajo flujo. 21 y 23pacientes en cadarama. Seguimiento de2 años.

Reducción de b2m en un 27% vs un 88%, amedida que avanzaba el tiempo descendíala b2m en los HDF-OL. Reducción depéptidos de glcosilación avanzada 41%vs 61 %. No hubo diferencias en lapresión sanguínea entre ambos grupos nien la dosis de eritropoyetina nihematocrito.

I

No se expone el método dealeatorización. Se colocarondos hemodiafiltros suponiendouna superficie de membrana de3,6 metros cuadrados. Ellíquido de sustitución seinfundió entre los doshemodiafiltros. No haydiferencias apreciables entreambos métodos excepto en la b2my AGEs a pesar de haber usadodos hemodialfiltros.

Garcia ycols, 1998

Serie de casos(N=13)

Mayor aclaramiento de creatinina enHDF-OL, el resto de parámetros nopresentan diferencias significativas II-3

Sólo se realiza la comparaciónentre HDF-OL y HD-HF con unasesión, lo que es demasiadopoco para establecercomparaciones.

Garcia ycols, 1998

Idem Se logran un buen equilibrio ácido basecon ambas técnicas. II-3 Idem

Maduell ycols, 1999

Serie de casos(N=11). Se comparandializadores.

Hay diferencias entre los dializadores.Los dializadores que ofrecen mejoresresultados en hemodiafiltración enlínea son aquellos que utilizanmembranas de polisulfona.

II-3

La diferencia entre pacientes(11) y dializadores (11) hacemuy difícil la comparación y laextrapolación de resultados.

Surian ycols, 1998

Comparación deelementos traza del

Niveles de cadmio, plomo, fluoruro,nitrito y fosfato tienen valores por II-3 Se realizan dos determinaciones

de cada elemento traza, lo que

25

agua de la traidacon el agua dediálisis después desometerla a dobleósmosis reversa.

debajo de los límites de detección. Losniveles de nitrato y sulfato desciendensignificativamente después deltratamiento. Hay descensos conaluminio, cromo y zinc. Losconcentrados de sales añaden pequeñascantidades de elementos traza.

es muy poco para elementos quepodrían presentar una elevadavariabilidad.

Bonforte ycols, 1998

Serie de sujetos,normales, con HDF-OLy con HD (N=24, 20 y¿?). Se comparanelementos traza.

Los niveles de elementos traza son máso menos similares en los 3 grupos. Conun seguimiento de dos años en lossujetos HDF-OL se observa un aumentosignificativo en las concentracionesplasmáticas de cobre y plomo

II-3

No se hace el seguimiento dedos años en los sujetosnormales y en los sometidos aHD, por lo que no se tienenresultados en ese período detiempo.

Pizzarelli ycols 1998

Dos series de casos,una con 4 pacientesy la segunda con 13pacientes seguidosdurante seis años,ambos grupossometidos a HDF-OL.Se comparan condatos previos de HD

Estudio “ agudo” indica aumentosmarginales de IL1. El estudio seseguimiento indica mejoresaclaramientos de urea (Kt/V) que conHD, también valores más elevados de PCRy hemoglobina además de valores másbajos de b2m y aluminio. Hubo mejortolerancia cardiovascular con la HDF-OL.

II-3

No se especifica el tipo dediálisis con el que se comparanlos valores de HDF-OL. Estetipo de comparación no es lamás adecuada ya que podríahaber otros factores queinfluyan en el resultado,debería compararse con un grupocontrol concomitante.

Kerr y cols,1992

Serie de casos de 20pacientes, primerosometidos a HD yluego a HDF-OL

Mejores resultados (significativos)para el aclaramiento de urea y b2m. Nohubo diferencias en el aclaramiento decreatinina ni en el resto de parámetrosanalizados. No hubo diferenciasapreciables en el estadocardiovascular, aunque todos lospacientes eran estables.

II-3

Buen diseño y variables biendefinidas. La HDF-OL sólo duróun año.

Canaud ycols, 1989

Serie de casos (N=12). Pacientes nocumplidores ypacientes mayores.Tto duróaproximadamente 13meses.

Se observó hipotensión sintomática enel 1% de las sesiones, la anemia mejoróen 4 pacientes. Se observaron seisreacciones febriles en 4 pacientes. Secultivaron 1960 membranas de las quefueron positivas 47

II-3

Tamaño de la muestra escaso yno hay grupo de comparación. Eltiempo de seguimiento no es muylargo (1 año). El estudio fueen pacientes no cumplidores.

De Franciscoy cols, 1997

Serie de 33pacientes sometidosa hemodiafiltraciónen la modalidad dedoble filtro con

La concentraciones de glucosa, urea,fosfato, potasio, calcio y bicarbonatopermanecieron inalterados por el filtrode carbón. Retuvo casi totalmente lacreatinina, ácido úrico y b2m. La

II-3

Estudio multicéntrico de seishospitales españoles. No sedice el número de sujetosprocedentes de cada hospital.

26

reinfusión delutltrafiltrado através de cartuchode carbón.

concentración de aluminio variaba enfunción de la solución de lavado,aunque se mantiene por debajo de losniveles recomendados. El ultrafiltradoregenerado permaneció libre deendotoxinas. Hubo buena toleranciaclínica y hemodinámica.

Bolasco ycols 2000

Dos series de casos,una con 18 pacientesy la otra con 13 alas que se sometenlos pacientes conHD+HDF-OL+HD yviceversa, lainfusión del líquidode sustitución fuepredilución.

Descenso en los niveles de b2m con laHDF-OL, menos episodios de hipotensióny de calambres. La entrevista realizadaa los pacientes sobre calidad de vidarefleja que ésta mejora en los sujetossometidos a HDF-OL. II-3

El someter a los pacientessucesivamante a un tipo dediálisis para cambiarlos a otrotipo supone la imposibilidad deun período de aclaramiento(como ocurre en algunos ensayosclínicos) y dificulta lacomparabilidad de ambastécnicas. Este estudio valorala calidad de vida de lospacientes, aunque únicamente seindica que fue con entrevista.

Lin y cols2001

Tres series de casos(N=21,33,58). Secompara HD de altoflujo con HDF-OL.Seguimiento de unaño.

Se observa un mayor aclaramiento deurea con la HDF-OL. También se observaun mayor aclaramiento de b2m

II-3

El tiempo de seguimiento es desólo un año y no se comunicanposibles diferencias en elestado hemodinámico de lospacientes ni en la aparición dereacciones adversaspirogénicas.

Panichi ycols 1998

Se comparan 5 gruposde casos(N=16,12,27,10,10).Los pacientes fueronaleatorizados. Lostres primeros conHDF-OL y los otrosdos con HDconvencional y grupocontrol.

No hubo diferencias apreciables entrelos niveles de LAL y de interleukinaspara los diferentes tipos dehemodiálisis. Se usa hemodiafiltraciónen uno de los procedimientos con doblefiltro (difusión + convección). II-3

Seguimiento de un año. No seofrecen los resultados delgrupo control ni se dice comose realizó la aleatorización.Las pocas diferenciasobservadas indican que lainducción de reaccionespirogénicas o inflamacióncrónica puede no ser tanelevada con lahemodiafiltración.

27

7. BIBLIOGRAFÍA 1 Ahrenholz P, Winkler RE, Ramlow W, Tiess M, Michelsen A,Schneiwind JM, Hofmann D, Weber G, Prophet H, Müller W,Thews O. http://www.dialysis-north.de/presents/preswndeshow.htm.

2 Rexistro de enfermos renais de Galicia. Informe 1998-1999. Xunta de Galicia

3 http://www.euskadi.net/sanidad/investigacion/inv01_c.htmel 15 de Junio de 2001. Página de proyectos en desarrollode la Agencia de Evaluación de Tecnologías del País Vasco(OSTEBA)

4 Agence Nationale d’Accreditation et d’valuation en Santé.Evaluation de l’hemofiltration et l’hemodiafiltration avecproduction en ligne du liquide de substitution. 2001.Disponible en http://www.anaes.fr/

5 García H, Hernández-Jaras J, Maduell F,Yago M, Calvo C,Navarro V, Villatoro J. Eficacia de la hemodiafiltración enlínea (HDF) comparada con la hemodiálisis de alto flujo(HD). Nefrología 1998. 18 (6): 476-482.

6 Wizemann V, Lotz C, Techert F, Uthoff S. On-linehaemodiafiltration versus low-flux haemodialysis. Aprospective randomized study. Nephrol Dial Transplant 2000.15 (Suppl 1): 43-48.

7 Ward RA, Schmidt B, Hullin H, Hillebrand GF, Samtleben W.A comparison of on-line haemodiafiltration and high-fluxhemodialysis: a prospective clinical study. J Am Soc Nephr2000. 1: 2344-2350.

8 Maduell F, del Pozo C, Garcia H, Sanchez L, Hdez-Jaras J,Albero MD, Calvo C, Torregrosa I, Navarro V. Change fromconventional haemodiafiltration to on-linehaemodiafiltration. Nephrol Dial Transplant 1999. 14: 1202-1207.

9 Pérez García R, Rodríguez Benítez P, Lorenzo I, LópezGómez JM, Jofré R, Junco E, Chisvert J, Valderrábano F.Inducción de citoquinas en la hemodialfiltración en línea:su comparación con la hemodiálisis de alta eficacia.Nefrología 1999. 19 (4): 601-605.

10 Lornoy W, Becaus I, Billiow JM, Sierens L, van MalderenP, D’Haenens P. On-line haemodiafiltration. Remarkableremoval of beta2-microglobulin. Long-term clinicalobservations. Nephrol Dial Transplant 2000. 15 (Suppl 1):49-54.

11 Lin CL, Yang CW, Chiang CC, Chang CT, Huang CC. Long-termon-line hemodiafiltration reduces predialysis beta-2-

28

microglubulin levels in chronic hemodialysis patients.Blood Purification 2001. 19: 301-307.

12 Kerr PB, Argilés A, Flavier JL, Canaud B, Mion CM.Comparison of hemodialysis and hemodialfiltration: a long-term longitudinal study. Kidney International 1992. 41:1035-1040.

13 Ahrenholz P, Winkler RE, Ramlow W, Tiess M, Thews O. On-line hemodiafiltration with pre- and postdilution: impacton the acid-base status. Int J Artific Organs 1998. 21 (6):321-327.

14 Cappelli G, Perrone S, Ciuffreda A. Water Quality for on-line haemodiafiltration. Nephrol Dial Transplant 1998. 13(Suppl 5): 12-16.

15 Surian M, Bonforte G, Scanziani R, Dozio B Baj A, DellaVedova L, Toffoleto F. Trace elements and micropollutantanions in the dialysis and reifusion fluid prepared on-linefor haemodiafiltration. Neph Dial Transplant 1998. 13(Suppl 5): 24-28.

16 Circular DGS/DH/AFSSAPS nº2000-311 del 7 de Junio de 2000relativa a las especificaciones técnicas y a la seguridadsanitaria de la práctica de la hemofiltración y de lahemodiafiltración en línea en los establecimientossanitarios. Bulletin Officiel Santé Solidarité 2000. 25:285-290.

17 Maduell F, Navarro V, Hernández-Jaras J, Calvo C.Comparación de dializadores en hemodiafiltración en línea.Nefrología 2000. 20 (3):

18 Bolasco, P, Altieri P, Sorba G, Cabbidu G, Ferrara R,Serra G, Cadinu F, Passaghe M, Piras A, Calvisi L, PistisR, Ghisu T. Adequacy in pre-dilution haemodiafiltration:Kt/V or infusion volume?. Nephrol Dial Transplant 2000. 15(Suppl 2): 60-64.

19 García H, Hernández-Jaras J, Maduell F, Yago M, Calvo C,Ferrero JA. Interacción de los mecanismos de convección,difusión y adsorción de b2-microglobulina en lahemodiafiltración en línea. Nefrología 1999. 19 (4)

20 Stefoni S, Scolari MP, Cianciolo G, Mosconi G, de SanctisLB, de Pascalis A, La Manna G, Donati G, Manna C,Sestigiani E, Grammatico F. Membranes, technologies andlong-term results in chronic haemodialysis. Nephrol DialTransplant 2000. 15 (Suppl 2): 12-15.

21 Bosch JP, Mishkin GJ. Hemofiltration and double high fluxdialysis: risks and benefits. Current Opinion in Nephrology& Hypertension 1998. 7: 643-647.

29

ANEXO II. INVESTIGACIONES CON DATOS PRIMARIOSSOBRE HDF-OL

Vaslaki L, Karátson A, Vörös P, Major L, Pethö F, LadányiE, Weber C, Mitteregger R, Falkenhagen D. Can sterile andpyrogen-free on-line substitution fluid be routinelydelivered? A multicentric study on the microbiologicalsafety of on-line heamodiafiltration. Neph DialysisTransplantation 2000. 15 (Suppl 1): 74-78.

Bonforte G, Surian M, Dozio B, Scanziani R, Baj A, ColomboS, Toffoletto F. Plasma or whole blood concentrations oftrace elements in patients trated by haemodiafiltrationwith on-line prepared substitution fluid. Neph DialTransplant 1998. 13 (Suppl 5): 29-33.

Surian M, Bonforte G, Scanziani R, Dozio B Baj A, DellaVedova L, Toffoleto F. Traceelements and micropollutantanions in the dialysis and reifusion fluid prepared on-linefor haemodiafiltration. Neph Dial Transplant 1998. 13(Suppl 5): 24-28.

Pizzarelli F, Cerrai T, Dattolo P, Tetta C, Maggiore Q.Convective treatments with on-line production ofreplacement fluid: a clinical experience lasting 6 years.Nephrol Dial Transplat 1998. 13: 363-369.

Kerr PB, Argilés A, Flavier JL, Canaud B, Mion CM.Comparison of hemodialysis and hemodialfiltration: a long-term longitudinal study. Kidney International 1992. 41:1035-1040.

Canaud B, Nguyen QV, Polito C, Stec F, Mion C.Hemodiafiltration with on-line production of bicarbonateinfusate. Contrib Nephrol 1989. 74: 91-100.

Panichi V, de Pietro S, Andreini B, Migliori M, Tessore V,Taccola D, Rindi P, Palla R, Tetta C. Cytokine productionin haemodiafiltration: a multicentre study. Nephrol DialTransplant 1998. 13: 1737-1744.

Lin CL, Yang CW, Chiang CC, Chang CT, Huang CC. Long-termon-line hemodiafiltration reduces predialysis beta-2-

30

microglubulin levels in chronic hemodialysis patients.Blood Purification 2001. 19: 301-307.

Lornoy W, Becaus I, Billiow JM, Sierens L, van Malderen P,D’Haenens P. On-line haemodiafiltration. Remarkable removalof beta2-microglobulin. Long-term clinical observations.Nephrol Dial Transplant 2000. 15 (Suppl 1): 49-54.

Pérez García R, Rodríguez Benítez P, Lorenzo I, López GómezJM, Jofré R, Junco E, Chisvert J, Valderrábano F. Inducciónde citoquinas en la hemodialfiltración en línea: sucomparación con la hemodiálisis de alta eficacia.Nefrología 1999. 19 (4): 601-605.

Ward RA, Schmidt B, Hullin H, Hillebrand GF, Samtleben W. Acomparison of on-line haemodiafiltration and high-fluxhemodialysis: a prospective clinical study. J Am Soc Nephr2000. 1: 2344-2350.

Canaud B, Bosc JY, Leray-Moragues H, Stec F, Argiles A,Leblanc M, Mion C. On-line haemodiafiltration. Safety andefficay in long term clinical practice. Neph DialTransplant 2000. 15 (Suppl 1): 60-67.

Maduell F, del Pozo C, Garcia H, Sanchez L, Hdez-Jaras J,Albero MD, Calvo C, Torregrosa I, Navarro V. Change fromconventional haemodiafiltration to on-linehaemodiafiltration. Nephrol Dial Transplant 1999. 14: 1202-1207.

García H, Hernández-Jaras J, Maduell F, Yago M, Calvo C,Ferrero JA. Interacción de los mecanismos de convección,difusión y adsorción de b2-microglobulina en lahemodiafiltración en línea. Nefrología 1999. 19 (4)

Wizemann V, Lotz C, Techert F, Uthoff S. On-linehaemodiafiltration versus low-flux haemodialysis. Aprospective randomized study. Nephrol Dial Transplant 2000.15 (Suppl 1): 43-48.

García H, Hernández-Jaras J, Maduell F,Yago M, Calvo C,Navarro V, Villatoro J. Eficacia de la hemodiafiltración enlínea (HDF) comparada con la hemodiálisis de alto flujo(HD). Nefrología 1998. 18 (6): 476-482.

Ahrenholz P, Winkler RE, Ramlow W, Tiess M, Thews O. On-line hemodiafiltration with pre- and postdilution: impacton the acid-base status. Int J Artific Organs 1998. 21 (6):321-327.

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ANEXO III. Niveles de calidad de la evidenciacientífica (U.S. Preventive Service Task Force, 1996).

Grado

Descripción

I Evidencia obtenida de al menos un ensayo clínicoaleatorio y controlado diseñado de formaapropiada.

II-1 Evidencia obtenida a partir de ensayoscontrolados bien diseñados pero sin asignaciónaleatoria.

II-2 Evidencia obtenida a partir de estudios decohortes o de casos y controles bien diseñados,realizados preferentemente en más de un centro opor un grupo de investigación.

II-3 Evidencia obtenida a partir de múltiples seriescomparadas en el tiempo, con o sin intervención.Este tipo incluye experiencias no controladasaccidentales.

III Opiniones de expertos reconocidos, basadas enexperiencias clínicas, estudios descriptivos oinformes de comités de expertos.

U.S. Preventive Services Task Force. (1996). Guide to clinicalpreventive services (2ond Ed). Baltimore: Williams & Wilkins.

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NOTA: las clasificaciones sobre la calidad de la evidenciatienen limitaciones, ya que no discriminan entre lasposibles diferencias de calidad y rigor científico quepuedan existir entre dos estudios situados en el mismonivel de evidencia científica (por ejemplo, dos ensayosclínicos aleatorios y controlados que producen resultadoscontradictorios). Puede darse el caso de que un estudiosituado en una categoría inferior presentase una mayorcalidad y rigor en comparación con otro situado en un nivelsuperior en el esquema de clasificación por lo que se dauna mayor credibilidad a un estudio metodológicamente maloque a un estudio con un diseño correcto.

eficacia y seguridad de la … · este documento es un informe interno de la agencia de evaluación...

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