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Universidad Del Rosario Facultad De Medicina

Juliana Andrea Caicedo 11/11/2009

EFECTO DEL GEN P53 SOBRE EL CÁNCER DE MAMA

RESUMEN

Con el pasar del tiempo el estudio de la biología celular y molecular se ha encargado no solo del manejo y procesos fundamentales que dan inicio a la vida y a su desarrollo dentro de todo el complejo biológico sino también a las diferentes investigaciones que revelan posibles alteraciones y dificultades que pueden interferir con la homeostasis del sistema. En este trabajo hablaremos del cáncer de seno, sus implicaciones y los factores que generan que se presente la enfermedad; por esta razón, el gen p53 hará parte de los argumentos que tendrán fundamento en esta sustentación puesto que es uno de los principales causantes de esta patología.

El tipo más común de cáncer de mama es el carcinoma ductal, que empieza en las células de los conductos. El cáncer que empieza en los lóbulos o los lobulillos se llama carcinoma lobular y se encuentra con mayor frecuencia en ambas mamas a diferencia de otros tipos Finalmente, el cáncer de mama inflamatorio es un tipo de cáncer poco común y fácil de identificar debido a que en él la mama está caliente, enrojecida e hinchada.

La p53 es una proteína supresora de tumores que ejerce su función uniéndose al ADN y regulando la expresión de distintos genes. La p53 es un factor de trascripción que regula la trascripción de un conjunto de genes que son clave en la generación de tumores. Ante determinadas situaciones oncogénicas y genotóxicas la p53 responde produciendo detención del ciclo celular o apoptosis. Mutaciones en p53 que bloquean su función hacen que los portadores desarrollen tumores con más facilidad1. En los estudios se evidencia que Las mutaciones en el gen P53 son las causantes de tumores ya que es uno de los principales reguladores de la expresión y la proliferación celular gracias a que está en el ciclo celular junto a sus coofactores con los que actúa como supresor de tumores cuando no está mutado.

INTRODUCCIÓN

Morfológicamente, el complejo mamario está compuesto por lóbulos y conductos; cada mama tiene entre 15 y 20 secciones que se llaman lóbulos los cuales tienen secciones más pequeñas que se llaman lobulillos (1) que terminan en docenas de bulbos minúsculos que pueden producir leche. Los lóbulos, lobulillos y bulbos están conectados por tubos delgados que se llaman conductos, esto hace que cada mama tenga vasos sanguíneos y vasos linfáticos los cuales transportan un líquido casi incoloro llamado linfa. Los vasos linfáticos conducen a órganos pequeños , los ganglios linfáticos, son estructuras pequeñas con forma de fríjol que se encuentran en todo el cuerpo, filtran sustancias de un líquido que se llama linfa y ayudan a combatir infecciones y enfermedades. Hay racimos de ganglios linfáticos cerca de la mama en la axila (debajo del brazo), por encima de la clavícula y en el pecho2.

1 Ver. http://www.medmol.es/molecula.cfm?id=7

2 Ver http://www.cancer.gov/espanol/pdq/tratamiento/seno/Patient

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En este trabajo, mencionaremos las evidencias de algunos estudios que por medio de cartometría de flujo y citogenética han permitido determinar que el cáncer de mama presenta múltiples alteraciones cromosómicas en el 70% de los tumores; de acuerdo a estos estudios sea ha demostrado que el cáncer puede surgir por ello en la biología molecular se ha visto, que el cáncer puede surgir como consecuencia del acumulo de alteraciones genéticas que interfieren en el control normal del crecimiento y diferenciación celular. Estas alteraciones pueden agruparse en activación de proto oncogenes e inactivación de genes supresores de tumores. Existen estadísticas que nos indican que proporción de mutaciones existen en P53 en los diferentes canceres por ejemplo; se han encontrado que el 5% de mutaciones se dan en P53 en cáncer útero, el 50% en cáncer de pulmón y entre el 20% y el 35% de los tumores de mama han demostrado que expresar un gen mutado de p53 (2).

El gen en el que se basa este trabajo es el gen de p53, el más frecuentemente mutado en todos los tipos de cáncer. Es un gen de los denominados supresores del crecimiento tumoral, (3) que al mutar se vuelve un oncogen por ganancia de función. Una función importante es la de intervenir en la reparación del DNA por lo que se denomina "guardián del genoma”, P53 puede actuar en algunos de los dos puntos de control en el ciclo celular: en G1 cerca a la fase S o en G2 antes de la mitosis (4). Se encuentra localizado en el brazo corto del cromosoma 17 en la banda 17p 13.153, codifica una fosfoproteína nuclear de 393 aminoácidos y su vida media es inferior a 30 minutos. Cuando se produce un daño en el DNA por substancias carcinogénicas, radiaciones u otros aspectos internos o externos, el mismo DNA estimula la producción de p53 y esta acumulación nuclear produce la detención de la célula en fase G1 del ciclo celular, la inducción a la restauración o la estimulación hacia la apoptosis si no puede repararse el DNA.

MARCO TEÓRICO

P53, también llamado el guardián del genoma, es un gen supresor de tumores que al mutar causa cáncer en el cuerpo humano incluyendo el cáncer de seno tanto en las mujeres como en los hombres (5). Como factor de transcripción, P53 estimula la transcripción de un grupo de genes objetivos. Entre ellos, p21 es uno de los más importantes. El producto del gen p21 es un regulador negativo de las quinasas dependientes de ciclinas, las cuales son críticas en la progresión del ciclo celular y en la división celular4 regulando así la fisiología celular normal que responde a diversos tipos de estrés celular a través de la regulación de genes relacionados con el ciclo celular, (6) gracias a que este gen está involucrado en inducir o represar genes que están relacionados directamente con el ciclo de la célula en procesos como senescencia, apoptosis, reparación del ADN y angiogenesis (7).

El cáncer de seno, está clasificado como un cáncer agresivo y progresivo en el cual se expresa de manera incorrecta el gen supresor p535, al estar mutado en el momento que debe responder ante una alerta de estrés celular este no va a cumplir su función, de este modo si hay una señal que indique que hay daño de ADN no va a existir la maquinaria que va a responder adecuadamente, como se debe dar en condiciones normales para inducir o represar genes que estén involucrados en el ciclo de la célula.

El factor de crecimiento CCN5/WISP-2 es uno de los factores más utilizados para determinar el del cáncer de seno en algunos estudios, Estos estudios arrojan resultados donde este factor de crecimiento

3 Ver http://www.cfnavarra.es/salud/anales/textos/vol20/suple3/suple6.html

4 Ver. http://www.cancerquest.org/index.cfm?page=414&lang=spanish

5 Ver. Review, The p53 pathway in breast cancer p.1.

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está sobre expresado en células y tejidos de cáncer de seno de tipo no invasivo, mientras que su expresión es mínima o imposible de detectar en cáncer de condiciones invasivas (10).

P53 es activado por una proteína de membrana6 que hace que este tome un camino distinto (11) esta es una proteína nuclear de 43.7 KDa7 la cual hace que P53 responda a varias tensiones genotóxicas por ejemplo: alteraciones en el DNA, hipoxia, activación de oncogenes, entre otras (12). Existen varios caminos de señalización, el primero de los caminos es por las proteínas quinasas, que al interactuar con p53 logran que la proliferación de las células anormales sea mayor. El segundo camino de señalización que tiene p53 es el camino dependiente del gen INK4 que se activa con la aparición de oncogenes en la célula. El tercer camino es aquel en el cual la actividad de p53 es activada a causa de agentes como anti tumores cito tóxicos y luz ultravioleta que al contacto con un tejido activa p53 produciendo un tumor probablemente maligno8 (13).

P53 presenta varios caminos a la inducción de la apoptosis o de la detención del ciclo celular. La apoptosis aparece como la función crítica de P53 en la supresión tumoral, la elección entre la detención del crecimiento y apoptosis implica una compleja interacción de numerosos factores ya que los genes implicados en contener el crecimiento poseen alta afinidad con los sitios de unión de p53 a su promotor, mientras que los sitios de baja afinidad están presentes en los genes del promotor relacionados con la apoptosis. El camino hacia la senescencia que utiliza P53 cuando hay un daño es: al presentarse un daño en el ADN, P53 se activa y este estimula la síntesis de P21; P21 inhibe el complejo cdk2-ciclina E para que este actué positivamente sobre el complejo RB1-MDM2 y así permitir la actividad de p53 en el camino de la senescencia. P53 debe también controlar y estabilizar su función como supresor de tumores, para esto induce la proteína DeltaN-p73 tanto en el ARNm como en los niveles de proteínas; esta inducción establece una auto-regulación negativa que mantiene el gatillo de muerte celular bajo control. Igualmente el factor de transcripción E2F puede contribuir a la estabilización de p53 mediante la regulación de genes como P19ARF, ATM y CHK2 y regula la expresión de cuatro coofactores pro-apoptóticos de p53 (ASPP1, ASPP2, JMY y Tp53INP1) a través de un mecanismo de transcripción directa (14).

Una de las más comunes regiones de cromosomas lesionadas en los cromosomas es la constituida por 11q23-q259, la cual contiene una parte que codifica para los genes supresores de tumores en los que se encuentra el gen MDM2 que en amplificación o en sobre expresión es reconocido por los mecanismos de inactivación de P53 haciendo que en el cáncer de mama exista una sobre expresión de MDM2. Otro gen es el mayoritariamente mutado en cáncer de mama es PIG8, el cual es un gen supresor activado por P53 y encargado de mediar su función como inductor a apoptosis. Esto nos indica que PIG8 al tener alterada su función normal, afecta la vía apoptótica, siendo este ultimo un mecanismo para la prevención del cáncer de seno (15).

P53 actúa de distintas formas para prevenir a la célula de genes mal codificados durante el ciclo celular, uno de estos métodos es la fosforilación la cual está asociada con la estabilización de la proteína en tres sitios de N-Terminal. Cuando P53 es fosforilado se disminuyen los niveles de MDM2 que es el regulador negativo de P53, lo que hace que los niveles de P53 aumenten y se estabilicen. Por otro lado, la acetilación sirve para aumentar los ligandos de ADN de P53, estimular la activación de genes Target y

6 Ver. Review, The p53 pathway in breast cancer p.3.

7 Ver. http://es.wikipedia.org/wiki/P53

8 Ver. Review, The p53 pathway in breast cancer p.1.

9 Ver. Review, The p53 pathway in breast cancer p.4.

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contribuye al daño de la ubiquitinación de residuos acetilados; y por último, la desacetilación que proporciona una acción rápida para detener el mecanismo de P53 (16).

Es posible afirmar que la proteína P53 y el RNAm CCN5 tienen una relación inversa entre CCN5 y la expresión de p53 (17) ya que las mutaciones en BRCA1 y BRCA2 no son las únicas que lo producen, sino que, otros tipos de genes como el ATM también influyen en este proceso (18) pues a se encontró que la proteína recombinante de CCN5/WISP-2 puede revertir la transición de tejido epitelial a mesenquimatico10 (19). debido a que el tejido epitelial da lugar a un carcinoma que es no invasivo y al serlo, da como resultado va a estar sobre expresado CCN5/WISP-2 mientras que las células del tejido mesenquimatico son sarcomas de tipo invasivo que en donde las células no expresan CCN5/WISP-2. Además de esto, en diversos estudios se demostró que en los carcinomas de cáncer de mama medular se expresa el gen BRCA1 de una manera similar a P53 (20) gracias a que es un regulador positivo de p53 de dominio RING 1 asociado al cáncer de mama de aparición temprana (21).

Se conocen muchas proteínas señalizadoras, con sus expresiones específicas para cada célula blanco, de las cuales diversas funciones, están emergiendo en el ámbito de la investigación como factores claves en el desarrollo del carcinoma en las glándulas mamarias (22). P53 ha sido estudiado para poder detectar más fácilmente una deleción o una mutación en este gen antes de que sea causante de cáncer, una de las formas de lograr esto es estudiando las vías de acción que tiene este gen en cada tipo de cáncer (23). Estudios futuros, muy seguramente, identificaran los mecanismos que regulan la expresión de CCN5/WISP-2 por medio de p53 mutada permitiendo de esta manera adentrarse en el mecanismo de progresión del cáncer y avanzar en el manejo terapéutico de esta enfermedad (24).

CONCLUSIONES

El cáncer de mama se presenta como una patología debida a alteraciones genéticas y es posible clasificarlo como agresivo y progresivo. Se ha demostrado que las mutaciones presentes en p53 degeneran el buen funcionamiento celular al no detener la proliferación durante el ciclo ni inducir a apoptosis en las células que se encuentran genéticamente alteradas haciendo que dicha proteína mutada se encuentre en el 30-50% de los tumores mamarios11.

La aparición de cáncer de mama no solo se debe a factores como la mutación en P53, existen otros factores para la aparición y el desarrollo de cáncer de mama como por ejemplo mutaciones en los genes BRCA1 y BRCA2, ATM , y la inhibición del factor de crecimiento CCN5/WISP-2.

La mutación en el gen P53 es causante de tumores ya que es uno de los principales reguladores de la expresión y la proliferación celular gracias a que está en el ciclo celular junto a sus coofactores con los que actúa como supresor de tumores cuando no está mutado. Este llega a ser un proceso esencial que puede ser alterado por cambios celulares producidos principalmente por agentes como anti tumores, cito tóxicos y luz ultravioleta, produciendo que P53 tome distintos caminos de señalización ya sea produciendo un tumor maligno,12 por medio de la vía de proteínas quinasas o por medio de la vía de genes supresores (25).

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Ver. Review, Detección de mutaciones en el gen p53 en el cáncer de mama familiar y esporádico en la población. p.3 11

Ver. http://db.doyma.es/cgi-bin/wdbcgi.exe/doyma/press.plantilla?ident=10476 12

Ver. Review, The p53 pathway in breast cancer p.1.

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BIBLIOGRAFÍA

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(21) Lacroix, Marc. Toillon Robert-Alain. Lecrlercq, Guy. P53 and breast cancer, an update. Bruxelles Cancerologie Mammaire Institut, 2006.

(22-24) J.M. Lera, C. Napal, M. García Delgado, G. López García, L. Abascal, F. Vicente. Detección de mutaciones en el gen p53 en el cáncer de mama familiar y esporádico en la población Navarra [online]. Suplemento 3 Available from World Wide Web: http://www.cfnavarra.es/salud/anales/textos/vol20/suple3/suple6.html.

(23-25) Gasco, Milena. Shami, Shukri. Crook, Tim. The p53 pathway in breast cancer. London Breast Cancer Res, 2002. Available from World Wide Web: http://breastcancer-research.com/content/4/2/070.