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en los antivirales de acción directa

Recomendaciones prácticasen la era de la terapia basada

EASLEUROPEANASSOCIATIONFOR THE STUDYOF THE LIVER

2

Recomendaciones prácticas en la era de la terapia basada en los

antivirales de acción directaDr. Geoffrey Dusheiko.

Centro de Hepatología Sheila Sherlock, Hospital Real, Londres, Reino Unido.

Con la aparición de los agentes antivirales de acción di-recta (AAD) se abre una nueva era en el tratamiento de los pacientes con hepatitis C. Trasladar los resultados de los estudios clínicos a los pacientes de la práctica diaria requiere una serie de recomendaciones clave para optimizar el resultado del tratamiento.

Estas recomendaciones incluyen: 1. Determinar si el paciente es elegible para el tra-

tamiento 2. Explicar al paciente qué debe esperar del trata-

miento3. Educar al paciente para mejorar la respuesta al

tratamiento.

1. Para determinar si el paciente es elegible para el tratamiento, se debe: a. Conocer si hubo o no tratamiento previo y cuál fue

su respuestab. Definir el estadio histológico de la hepatitis, ya

sea por métodos no invasivos o por biopsia, ya que puede ser un factor para la efectividad del tratamiento

c. Buscar comorbilidades que puedan interferir el tratamiento y la medicación concomitante que pudiera generar interacciones medicamentosas

d. Evaluar los parámetros de laboratorio y estudios complementarios para evaluar la función hepáti-ca, cardiovascular, renal, función tiroidea y anti-cuerpos antitiroideos y, sobre todo, hemoglobina y recuento de glóbulos rojos por los efectos ad-versos del tratamiento. En lo posible, determinar el subtipo de hepatitis C, 1a o 1b, ya que hay dife-rencias en la respuesta y en la aparición de resis-tencia al tratamiento entre ambos subtipos.

Las interacciones medicamentosas deben considerarse especialmente, ya que tanto el telaprevir (TVR) como el boceprevir (BOC) se metabolizan a través del sistema del CYP 450 y muchas drogas pueden aumentar o dis-minuir su concentración plasmática si se administran en conjunto. El TVR es sustrato e inhibidor del CYP3A4 y de la glicoproteína P (P-gp). El BOC es sustrato e inhibi-dor del CYP3A4/5 y sustrato de la P-gp y de la aldoketo reductasa. Además, ambas drogas deben administrarse en combinación con el peginterferón alfa y ribavirina, lo que aumenta el riesgo de interacciones. Por esto, es ne-cesario evaluar las posibles interacciones a lo largo de la duración del tratamiento combinado: 12 semanas con TVR1 o 24-44 semanas con BOC2.

2. Es importante explicarle al paciente qué debe es-perar en cuanto a:a. Duración del tratamiento y reglas para la suspen-

sión b. Motivación: respuesta temprana al tratamiento c. Potenciales efectos adversosd. Importancia de la adherencia al tratamiento.

a. Duración del tratamiento y reglas para la suspen-sión:

En los pacientes infectados con virus de hepatitis C ge-notipo 1 (VHC G1), el régimen es distinto según se trate de BOC o TVR.

En el caso del tratamiento con BOC, el paciente debe re-cibir inicialmente peginterferón más ribavirina (PR) por cuatro semanas y luego comenzar el triple tratamiento, BOC más PR por 24 semanas. Si el paciente es naïve, no presenta cirrosis, y no se detecta ARN del VHC en las semanas 8 y 24, se suspende el tratamiento. En pacien-

3tes naïve sin cirrosis, que presenten ARN del VHC de-tectable en la semana 8, pero indetectable en la semana 24, o en pacientes sin cirrosis con recaída o responde-dores parciales, debe continuarse con el triple esquema hasta la semana 36 y con PR hasta la semana 48. En los casos de no respuesta o de pacientes con cirrosis, se continúa el triple esquema hasta la semana 48.

Si a la semana 12 se detecta 100 UI/mL o más de ARN del VHC o es detectable a la semana 24, se deben sus-pender todas las drogas.

Cuando el tratamiento es con TVR, los pacientes reci-ben el triple esquema TVR más PR durante las prime-ras 12 semanas y continúan con PR hasta la semana 24. En los pacientes naïve y los pacientes con recaídas, en los que no se detecta ARN VHC en las semanas 4 y 12 (respuesta virológica rápida extendida), se suspende el tratamiento. Si estos pacientes no presentan respuesta virológica rápida extendida, o se trata de pacientes con respuesta parcial o nula o pacientes con cirrosis, deben continuar tratamiento con PR hasta la semana 48.

En estos pacientes se debe suspender el triple esquema si se detecta ARN viral mayor a 1000 UI/mL a la semana 4 o 12 y se suspende el PR si el virus es detectable a las semanas 24 o 36.

No se debe reducir las dosis de BOC ni de TVR, ni reini-ciarse una vez suspendidas.

b. Motivar al paciente:Una forma de motivar al paciente es mostrarle las altas tasas de respuesta que se obtienen con los nuevos tra-tamientos.

En el caso de TVR la respuesta viral se puede observar desde las primeras semanas. En los estudios clínicos se observó, tanto en los pacientes naïve como en los que habían presentado recaída, que un alto porcentaje de los pacientes tiene respuesta virológica rápida ex-tendida (RVRe) a la semana 12, con el triple esquema, y esto lleva a que más del 90% de los pacientes tenga respuesta virológica sostenida (RVS) a la semana 24 y a la semana 48 en los casos de recaídas3. Ver Cuadro 1.

Con BOC ocurre algo similar pero en tiempos más lar-gos, ya que el esquema de tratamiento es más prolon-gado.

La respuesta virológica rápida (RVR) puede ser también motivante para que los pacientes se mantengan bajo tratamiento. Esto se observa aún en los pacientes que habían respondido parcialmente o no habían respondido con el tratamiento PR. El estudio REALIZE4 mostró que en los respondedores parciales el agregado de TVR pro-dujo una RVR, considerada como virus indetectable a las cuatro semanas, en el 65% de los pacientes y en el 72% se obtuvo RVR y RVS. En los no respondedores previos, el TVR produjo una RVR en el 26% y RVR más RVS en el 53%. Ver Cuadro 2.

c. Efectos adversos: Los efectos adversos que pueden aparecer con TVR1 son: anemia, náuseas, rash/prurito, signos/síntomas anorectales y diarrea, la mayoría de ellos se manejan en forma clínica y raramente requieren suspensión del tratamiento. Con BOC2 los efectos adversos incluyen: anemia, neutropenia, náuseas, disgeusia, neutropenia y cefalea.

Cuadro 1

100

80

60

40

20

0

5865 66

92 92 96

212363

147212

352540

149162

9195

95145

Paci

ente

s (%

)

Naïves Recaídas Adda N. et al. CDDW/CASL 2012 A26.Telaprevir EU SmPC.

Cuadro 1. foto 0357Cuadro 1 – foto 0357Tasas de RVRE y RVS en pacientes naïve o con recaída previa con telaprevir en los estudios Fase 2/3 Y= Pacientes (%) X= Naïves / Recaídas eRVR+ = RVRE SVR= RVS resto igual

ADVANCE ILLUMINATE REALIZE

T12PR T12PR24 T12PR T12PR48T12PR24

Tasas de RVRe y RVS en pacientes naïve o con recaída previa con telaprevir en los estudios Fase 2/3

RVRe RVS con RVR+

4

Bibliografía

1. Documento de Producto de telaprevir.2. Documento de Producto de boceprevir. 3. Adda N et al. CDDW/CASIL 2012: A26.4. Zeuzem S. et al. N Engl J Med 2011; 364:2417-28.5. Adiwijaya BS. et al. HepDART 2011: Poster 53. 6. Gordon SC. et al. J Hepatol 2011;54(Suppl 1):S173.

En el caso del rash con TVR, su incidencia es muy fre-cuente pero la mayoría es de tipo leve a moderado y transitorio. Sin embargo, cerca del 5% de los pacientes puede presentar rash severo, por lo que es importante hacer un seguimiento cercano para poder detectarlo y, en el caso de ser necesario, suspender el tratamiento.

d. Importancia de la adherencia: Se debe explicar al paciente la importancia de la adhe-rencia al tratamiento para lograr los resultados espe-rados. En los estudios con TVR, la tasa de RVS fue del 76% en los pacientes con una adherencia mayor a 95% al TVR, en cambio descendió a 54% en los pacientes con

Ver Cuadro 2. foto 0359Cuadro 2 – foto 0359 La respuesta viral temprana puede motivar a los pacientes a permanecer bajo tratamiento con telaprevir Y= Pacientes (%) X= RVR+ = RVR SVR= RVS Respondedores Parciales / No Respondedores resto igual

Cuadro 2

100

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60

40

20

0

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26

53

72

1019

1972

2332

3249

Paci

ente

s (%

)

RVR RVS con RVR+

RVS con RVR+

RVRAdaptado de Zeuzem S.

et al. N Engl J Med 2011:364;2417-28.

La respuesta virólogica rápida puede motivar a los pacientes a permanecer bajo tratamiento con telaprevir

Respondedores parciales No respondedores

Cuadro 3

1. Determinar la elegibilidad del paciente para el

tratamiento

2. Explicar qué esperar

1. Determinar la elegibilidad del paciente para el tratamiento • ¿El paciente está apto para recibir el tratamiento?• Chequear comorbilidades • Chequear los parámetros de laboratorio • Chequear interacciones medicamentosas 2. Explicar qué esperar• Informar sobre posibles efectos adversos • Explicar la duración del tratamiento y las reglas de suspensión • Motivar: revisar los posibles resultados del tratamiento • Resaltar la importancia de la adherencia3. Educar al paciente para optimizar el resultado del tratamiento• Dar consejo para prevención del embarazo • Indicar dosis, forma de administración y su relación con las comidas • Discutir la importancia de asistir a la consulta• Discutir el manejo de los posibles efectos adversos.

3. Educar al paciente para optimizar el

resultado del tratamiento

��

��

��

��

��

��

��

��

¿El paciente está apto para recibir el

tratamiento?

Evaluar comorbilidades

Evaluar los parámetros de

laboratorio

Evaluarinteracciones

medicamentosas

��

��

��

��

Informar sobre posibles efectos

adversos

Explicar la duración del tratamiento y las

reglas de suspensión

Motivar: revisar los posibles resultados

del tratamiento

Resaltar la importancia de la

adherencia

Dar consejo para la prevención del

embarazo

Indicar dosis, forma de administración y su relación con las

comidas

Discutir la importancia de asistir

a la consulta

Discutir el manejo de los posibles efectos

adversos

95% o menos de adherencia5. Algo similar ocurrió en los estudios con BOC6.

Otro tema práctico que se debe informar a los pa-cientes es la administración posológica de estos nuevos tratamientos: los AAD deben administrar-se en tres tomas diarias, con la ingesta previa de ali-mentos con aproximadamente 20 gramos de grasa. Además, deben tomar la ribavirina dos veces al día.

En resumen: Antes de comenzar el tratamiento basado en AAD (ver Cuadro 3):

5

Un paciente naive con hepatitis C genotipo 1 representa una oportunidad y a la vez un desafío para la práctica clínica. De hecho, en Europa hay dis-tintos consensos para su tratamiento. Si bien, en general, se recomienda el triple esquema para los pacientes con cirrosis o fibrosis avanzada, en países como Francia e Italia se recomienda considerar el tratamiento dual si el paciente presenta fibrosis <F2, subtipo CC y RVR+. En el Reino Unido se considera el tratamiento dual si el grado de fibrosis es <F4, la carga viral es menor a 400K UI/mL (independientemente del subtipo) y la RVR+.

Esta posibilidad de tomar como opción a la terapia dual en estos pacientes está basada en estudios como el SPRINT-21, realizado con boceprevir en pacientes con genotipo IL28b, en el que se observa que en el tratamiento del subtipo CC no hay diferencias entre el esquema dual o triple durante 48 semanas.

Sin embargo, si se consideran los resultados del estudio ADVANCE2, se ob-serva que en este grupo de pacientes sí hay una diferencia en la respuesta virológica sostenida, que pasa del 64% al 90% con el agregado de telaprevir en un tratamiento por 24 semanas (ver Cuadro 1).

Es también alentadora la diferencia en la respuesta virológica rápida, que del 16% con el tratamiento dual sube al 84% con el agregado de TVR2. Ver Cuadro 2.

Oportunidades y desafíos en el tratamiento del paciente naïveDr. Thomas BergDepartamento de Gastroenterología, Hospital Universitario de LeipzigLeipzig, Alemania.

6

Según el grado de fibrosis, se sabe que los pacientes con cirrosis deben recibir la opción más efectiva, o sea el triple esquema. Pero también es beneficioso el triple esquema en comparación con la terapia dual en los pacientes sin fibrosis, fibrosis mínima, fibrosis periportal o puentes de fi-brosis3, 4. Ver Cuadro 3.

Cuadro 1

Jacobson IM, et al. J Hepatol 2011;54(Suppl.)S542.

Cuadro 1 foto 0374

Estudio ADVANCE: Tasas de RVS con Telaprevir

X= RVS %

Resto igual, no poner el texto de abajo-

100

80

60

40

20

0

64

8490

25

57

71

23

59

73

35/55 38/45 45/50 20/80 43/76 48/68 6/26 19/32 16/22

PR T8/PR T12/PR PR T8/PR T12/PR PR T8/PR T12/PR

CC CT TT

RVS

%

Estudio ADVANCE: tasas de RVS con telaprevir

n/N=

Cuadro 2

100

80

60

40

20

0

16

84

10093

9/55 42/50 9/9 39/42

PR48 T12PR PR48 T12PRJacobson IM, et al. J Hepatol

2011;54(Suppl.)S542.

RVS

Paci

ente

s %

n/N=

Cuadro 2 foto 0375Estudio ADVANCE: Tasas de RVR y RVS con Telaprevir en pacientes con genotipo IL28B CC RVR / RVS con RVR+X= RVS % Resto igual, no poner el texto de abajo-

RVS con RVR+

Estudio ADVANCE: tasas de RVR y RVS con telaprevir en pacientes con genotipo IL28B CC

Cuadro 3 foto 0377Estudio ADVANCE: Tasas de RVS con Telaprevir según el grado de �brosisNo �brosis, �brosis mínima o periportal / Puentes de �brosis / Cirrosis X= RVS % Resto igual, no poner el texto de abajo-

Cuadro 3

100

80

60

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0

49

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38

71

140/288 237/290 18/52 33/52 8/21 15/21

PR48 T12PR PR48 T12PR PR48 T12PRTelaprevir EU SmPC

n/N=

RVS

%

Estudio ADVANCE: tasas de RVS con telaprevir según el grado de fibrosis

Cirrosis (F4)

No fibrosis, fibrosis mínima o periportal (F0-F2)

Puentes de fibrosis (F3)

7

Cuadro 3 foto 0377Estudio ADVANCE: Tasas de RVS con Telaprevir según el grado de �brosisNo �brosis, �brosis mínima o periportal / Puentes de �brosis / Cirrosis X= RVS % Resto igual, no poner el texto de abajo-

Cuadro 3

100

80

60

40

20

0

49

82

35

63

38

71

140/288 237/290 18/52 33/52 8/21 15/21

PR48 T12PR PR48 T12PR PR48 T12PRTelaprevir EU SmPC

n/N=

RVS

%

Estudio ADVANCE: tasas de RVS con telaprevir según el grado de fibrosis

Cirrosis (F4)

No fibrosis, fibrosis mínima o periportal (F0-F2)

Puentes de fibrosis (F3)

Por lo tanto, el triple esquema es el que ofrece la mayor eficacia a los pacientes naïve, independientemente del grado de fibrosis que presente.

La duración del tratamiento y la posibilidad de obte-ner una respuesta virológica rápida es importante para decidir qué agente utilizar en el triple esquema, TVR o BOC, dado que una baja tolerabilidad del paciente puede hacer reducir la duración del tratamiento.

En el caso de TVR, el tratamiento triple dura las prime-ras 12 semanas, para continuar con PR por 12 sema-nas más y, según la respuesta, se puede suspender o continuar por 24 semanas más con la terapia dual. Con BOC el triple tratamiento dura 24 semanas, con cuatro semanas previas de PR, con lo que se completan 28 se-manas, al cabo de las cuales, según la respuesta, puede suspenderse el tratamiento o continuar con triple es-quema por ocho semanas más y completar las 48 se-manas con PR.

Por esto, es importante saber qué esperar en el caso de la suspensión del tratamiento. En el estudio PROVE25, se observó que cuando se suspende el tratamiento en la semana 12 del triple esquema TVR más PR se logra un 60% de respuesta viral sostenida, siendo una tasa de respuesta mayor que con la terapia dual. De estos pacientes, aquéllos con el genotipo IL28B CC obtuvieron un 100% de RVS6.

En resumen, las opciones para el paciente naïve con genotipo IL28B CC y < F2 son: • Laterapiadualdebeserconsideradaenpacientes

conbajacargaviralyARNVHCnegativoalascuatrosemanas

• Laterapiatriple:* Presenta tasasmás altas de RVS en pacientes

con hepatopatía leve* Puede acortar el tratamiento a 24-28 semanas

enlagranmayoríadelospacientesconIL28BCC(mayor a 75%)

* ProducemayorestasasdeRVSenpacientesconCCcuandoseusatelaprevir,encomparaciónconeltratamientodualdePR(90%versus64%)

• Una perspectiva futura se está investigando en elestudioCONCISE, que evalúa el tratamiento triplecon telaprevir por 12 semanas en pacientes con IL28BCCnaïvesoconrecaída,F0–F3.

Otro desafío se plantea en el caso de los pacientes res-pondedores parciales, que ya presentan fibrosis avan-zada o cirrosis. En el estudio REALIZE7, los pacientes respondedores parciales que presentaban fibrosis en

puente o cirrosis tuvieron una RVS del 44% con el agre-gado de TVR por 12 semanas (T12/PR48), en compara-ción con el 10% de la terapia dual con PR por 48 sema-nas. Resultados similares se obtuvieron en el estudio RESPOND-28, con BOC por 44 semanas más PR por 48 semanas.

Uno de los eventos adversos que puede presentarse con el tratamiento es la anemia. Se sabe que la inci-dencia de anemia se duplica con el triple esquema, en comparación con la terapia dual. Además, los pacientes cirróticos estarían más proclives a desarrollar anemia con mayor frecuencia y de forma más intensa que los pacientes no cirróticos. Anteesteeventoadverso,lasopcionesdemanejoson:• Reducirladosisderibavarina• Administrareritropoyetina(EPO)• Ambas.

Las formas de manejo de la anemia en estos casos va-rían de país a país, desde reducir la ribavirina según la detección del ARN viral (Francia, Italia), independiente-mente de ésta (Alemania, España, Suecia, Suiza) o en dosis escalonadas (Reino Unido). El uso de EPO también varía en los distintos países, como por ejemplo la utili-zación hasta lograr Hb mayor a 12 g/dL en Reino Unido o el hecho de no estar indicada en Alemania.

En el estudio REALIZE9 se observó que la reducción de ribavirina no tuvo impacto en las tasas de RVS en los pacientes tratados con triple esquema TVR más PR (ver Cuadro 4).

Una diferencia importante entre el triple esquema y el tratamiento dual es que la reducción de la dosis de la ribavirina no afecta la RVS con el triple esquema, in-dependientemente de que se realice en las primeras cuatro semanas de tratamiento o posteriormente. En cambio, en la terapia dual, si se reducen las dosis de ribavirina en las primeras cuatro semanas de trata-miento, la RVS se ve afectada considerablemente.

En un estudio prospectivo10, los pacientes que presen-taban anemia con el triple esquema basado en BOC fueron tratados en forma aleatoria con reducción de la dosis de ribavirina o con EPO. Se encontró que no hubo impacto en la RVS con el uso de cualquiera de estos dos tratamientos.

8

Bibliografía

1. Documento de Producto de boceprevir. 2. Jacobson IM et al. Hepatol 2011;54(Suppl 1):S542. 3. Documento de Producto de telaprevir.4. Poordad F, et al. N Eng J Med 2011;364:1195-206.5. Hezode C. et al. N Engl J Med 2009;360:1839-50. 6. Bronowicki JP. EASL 2012. Abstract 1094. 7. Pol S, et al. Hepatology 2011:54 (Suppl S1):37A4. 8. Bruno S, et al. J Hepatol 2011:54(Suppl 1):S4. 9. Sukowski MS, et al. EASL 2012. Abstract 1162.10. Poordad F, et al. EASL 2012. Abstract 1419.

Enresumen,enelmanejodelaanemiaenlaeradelosAADsedebecon-siderarque:• Laanemiaocurreconmayor frecuenciaymásrapidezcon la terapia

triplequeconelrégimendual• Debesermanejadaconreduccionesescalonadasdeladosisderibavirina• ElusodeEPOvaríasegúnlasrecomendacionesdecadapaís• LareduccióndeladosisderibavirinanotieneimpactosobrelaRVScon

telapreviroboceprevir• Conelusodelatelaprevir,eltiempodelareduccióndelaribavirinano

tendríaimpactoenlaRVS.

Cuadro 4

100

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9084 82

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28/31 21/25 73/89 8/13 1/2 21/34 2/9 2/4 18/59

≤600 mg 800-1000 mg

Sinreducción

≤600 mg 800-1000 mg

Sinreducción

≤600 mg 800-1000 mg

Sinreducción

Sulkowski MS, et al. EASL 2012 Abstract 1162.

Poster to be presented on saturday 21st april

RVS

%

n/N=

Cuadro 4 foto 0400Estudio REALICE (T12/PR48): La reducción de Ribavirina no tuvo impacto en las Tasas de RVS con Telaprevir Pacientes con Recaídas / Respondedores Parciales / No responde-doresX= RVS % Resto igual

Pacientes con recaídas

Respondedores parciales

No respondedores

Estudio REALIZE (T12/PR48): la reducción de ribavirina no tuvo impacto en las tasas de RVS con telaprevir

9

Cuadro 4

100

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9084 82

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50

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28/31 21/25 73/89 8/13 1/2 21/34 2/9 2/4 18/59

≤600 mg 800-1000 mg

Sinreducción

≤600 mg 800-1000 mg

Sinreducción

≤600 mg 800-1000 mg

Sinreducción

Sulkowski MS, et al. EASL 2012 Abstract 1162.

Poster to be presented on saturday 21st april

RVS

%

n/N=

Cuadro 4 foto 0400Estudio REALICE (T12/PR48): La reducción de Ribavirina no tuvo impacto en las Tasas de RVS con Telaprevir Pacientes con Recaídas / Respondedores Parciales / No responde-doresX= RVS % Resto igual

Pacientes con recaídas

Respondedores parciales

No respondedores

Estudio REALIZE (T12/PR48): la reducción de ribavirina no tuvo impacto en las tasas de RVS con telaprevir

Desafíos clínicos en el tratamiento del pacienteDr. Massimo PuotiDepartamento de Enfermedades Infecciosas, Hospital Niguarda Ca’Granda, Milán, Italia.

En la práctica diaria, un desafío importante en el manejo de los pacientes con hepatitis C es el tratamiento de los pacientes que habían tenido recaída con el tratamiento dual y que presentan, además, fibrosis severa o cirrosis.

El tratamiento con el triple esquema brinda la posibilidad de mejorar los resultados en estos pacientes.

El estudio REALIZE1 mostró que la terapia triple con TVR por 12 semanas aumenta las posibilidades de obtener una RVS a más del 80% de los pacien-tes con antecedentes de recaída y fibrosis hepática, en todos sus grados, incluyendo la cirrosis (ver Cuadro 1).

También se observaron muy buenos resultados en el estudio RESPOND-22 con el triple esquema basado en BOC, aunque el número de pacientes con

Cuadro 1

Pol S, et al. Hepatology 2011;54(Suppl.S1):374A.

Cuadro 1 foto 0417Estudio REALIZE: Tasas de RVS con telaprevir según el grado de �brosis y respuesta previa a PRPacientes con recaídas / Respondedores parciales / No respondedoresY= RVS % X= Estadio no �brosis, mínima o �brosis portal / Puentes de �brosis / cirrosis Resto igual No poner las oraciones �nales

100

80

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07

84

1/15 48/57

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1/5 11/32

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0/9 16/38

10 14

1/10 7/50

6

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1/18 24/59

0

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0/5 10/18

18

77

3/17 36/47

13

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2/15 53/62

32

87

12/38 145/167

RVS

%

n/N=

Puentes

de fibrosis

Cirrosis

Puentes

de fibrosis

No fibrosis

,

mínima o

fibrosis

portal

Cirrosis

Estadio

Pacientes con recaídas

Respondedores parciales

No respondedores

Estudio REALIZE: tasas de RVS con telaprevir según el grado de fibrosis y respuesta previa a PR

Puentes

de fibrosis

No fibrosis

,

mínima o

fibrosis

portal

Cirrosis

No fibrosis

,

mínima o

fibrosis

portal

Pbo/PR48 Pooled T12/PR48

10fibrosis severa/cirrosis fue bajo. Además, se observó que el esquema fijo con BOC 44 semanas y PR 48 semanas tuvo mejor respuesta que el esque-ma guiado según respuesta.

Los pacientes con recaídas previas podrían beneficiarse incluso con el tra-tamiento más corto. En los estudios de Fase 2/3 de telaprevir se encontró que en los pacientes con recaída previa la respuesta virológica rápida ex-tendida (RVRe) fue alta en el tratamiento de 24 y 48 semanas con triple esquema y esto se correlacionó con una alta tasa de RVS, de tal manera que en los datos acumulados, de los estudios con 24 semanas de duración del tratamiento (T12PR24), el 94% de los pacientes que habían logrado RVRe presentaron RVS (Cuadro 2).

De hecho, en Europa la duración del triple esquema aprobada para los pa-cientes con recaída previa sin cirrosis es de 12 semanas con TVR más PR seguidas de 12 semanas de PR. El tratamiento se suspende si no hay virus detectable a las 24 semanas. Con BOC más PR el tratamiento dura 32 se-manas, con 4 semanas previas de tratamiento con PR, y seguidas de 12 semanas más con PR (en total, 48 semanas).

Otro desafío se plantea con los pacientes con recaídas previas que además son diabéticos o tienen resistencia a la insulina, ya que se sabe que respon-den menos al tratamiento dual. En el estudio REALIZE3 se observó que con el tratamiento triple con TVR la presencia de resistencia a la insulina no afecta la respuesta virológica sostenida lograda con el tratamiento en los pacientes con recaída previa.

Un aspecto importante a considerar cuando se utiliza un tratamiento basa-do en un inhibidor de la proteasa es la detección y el manejo de las interac-ciones medicamentosas. Tanto TVR como BOC son inhibidores y sustratos del sistema CYP3A y cualquier droga, incluso las medicinas herbales, que actúen sobre ese sistema puede aumentar el riesgo de toxicidad de las dro-gas o reducir su eficacia.

Cuadro 2

Adda N. et al. CDDW/CASL 2012 A26.

Cuadro 2 foto 0419

Tasas de RVRe y RVS entre los pacientes con

recaída previa en los estudios Fase 2/3 con

telaprevir.

RVRe / RVS en RVRe

Y= Pacientes (%)

100

80

60

40

20

0

66

96 9689

100

67

95/145 28/42 24/25 91/95 25/28 24/24

Paci

ente

s (%

)

RVRe

T12PR48 T12PR24 T12PR24

RVS en RVRe

Tasas de RVRe y RVS entre los pacientes con recaída previa en los estudios Fase 2/3 con telaprevir

REALIZE PROVE 3 107T12PR48 T12PR24 T12PR24

REALIZE PROVE 3 107

Tasa RVS acumulado:94% (49/52)

11

Cuadro 3

1. Determinar la elegibilidad del paciente para el

tratamiento

2. Explicar qué esperar

3. Educar al paciente para optimizar el

resultado del tratamiento

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¿El paciente está apto para recibir el

tratamiento?

Chequear comorbilidades

Chequear los parámetros de

laboratorio

Chequear interacciones

medicamentosas

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Informar sobre posibles efectos

adversos

Explicar la duración del tratamiento y las

reglas de suspensión

Motivar: revisar los posibles resultados

del tratamiento

Resaltar la importancia de la

adherencia

Dar consejo para prevención del

embarazo

Indicar dosis, forma de administración y su relación con las

comidas

Discutir la importancia de asistir

a la consulta

Discutir el manejo de los posibles efectos

adversos.

TVR y BOC son fuertes inhibidores del CYP3A

TVR y BOC son sustratos del CYP3A

TVR y BOC son sustratos de la gp-P

Evaluar si es sustrato del CYP3A:

Riesgo: ↑ toxicidad

Telaprevir / boceprevir Droga concomitante Acciones

Evaluar si es inductor/inhibidor

del CYP3A

Riesgo: ↓ eficacia de TVR/BOC o

↑ toxicidad

Potencial interacción con inhibidores y sustratos

de la gp-P

• Consultar farmacólogos y las páginas de internet

correspondientes

• Considerar la interrupción si hay contraindicación o se

prevé una interacción significativa que lleve a la toxicidad o reducción de la

eficacia

• Buscar drogas alternativas

• Si considera la coadminis-tración, monitorear los eventos adversos y la

eficacia y ajustar la dosis terapéutica Telaprevir EU SmPC;

Boceprevir EU SmPC.

Elmanejorecomendadodelasposiblesinteraccionesmedicamentosaseselsiguiente4,5 (ver Cuadro 3):

Bibliografía

1. Pol S, et al. Hepatology 2011:54 (Suppl S1):37A4. 2. Bruno S, et al. J Hepatol 2011:54(Suppl 1):S4. 3. Younossi Z, et al. Hepatology 2011:54 (Suppl

S1):Abstract 1369.4. Documento de Producto de telaprevir.5. Documento de Producto de boceprevir.

Buenos Aires Argent ina

P R E S S

Los datos y resultados presentados en este material se obtuvieron de una conferencia médica y la informa-ción resumida puede ser preliminar y estar sujeta a cambios. Estos datos se incluyen sólo para la capacitación del médico y la información tiene fines exclusivamente educativos.

Resumen elaborado por el Staff de Circle Press a partir de su presencia en el Simposio.

Banco de imagen: Shutterstock

Uno de los eventos adversos que aparece frecuente-mente es el trastorno anorectal con TVR. En los estu-dios Fase 2/3 se observó que aparecían trastornos ano-rectales en un 26% de los pacientes, aunque la mayoría era de intensidad leve a moderada, y sólo un 0,5% de los pacientes tuvo que suspender el tratamiento por esta causa. No se conoce el mecanismo por el que se pro-duce y los síntomas se resuelven luego de terminar el tratamiento.

Se recomienda un manejo de los síntomas con prepara-ciones locales, que pueden incluir cremas con corticoi-des o lidocaína.

En resumen:• Duracióndeltratamiento:

* Eltratamientobasadoentelaprevirdura24se-manasenlamayoría(~65%)delospacientesconrecaídasincirrosis

* Eltratamientobasadoenboceprevirdura48se-manasenlospacientesconrecaídaprevia

• Interaccionesmedicamentosas:* Prestar cuidadosaatencióna lasposibles inte-

raccionesmedicamentosas* Evaluar si es posible suspender lamedicación

concomitante por 12 semanas • Signosysíntomasanorectales:

* Enlosestudiosclínicos,esteeventofuegeneral-menteleveamoderado

* Muypocospacientesdebieronsuspendereltra-tamiento y los eventos se resolvieron una vezcompletadoeltratamientocontelaprevir.