Fco. Javier Pinedo Henríquez

• Umbral de compensación

• Linfocitos Th1 autoreactivos → cascada inflamatoria con componentes celulares

y moleculares

• Tratamientos actuales actúan principalmente en fase inflamatoria

• Rol del proceso inflamatorio en la EM → reparación tisular y LT reguladores

1. Resumen

• Vaina de mielina • Proteína básica de la mielina (MBP)

• Proteína proteolipídica (PLP)

• Glicoproteína de la mielina oligodendrocitaria (MOG)

• Autoanticuerpos y LT autorreactivos en MS y para EAE

• Equilibrio actividad LTh1-LTh2

• Control y resolución infección

• ¿EM mediada sólo por desequilibrio LTh1-LTh2?

• Limitaciones modelo EAE

• Razón Th1/Th2 no cambia en sitios de desmielinización por

infiltración de LT

• MS fase aguda → IFNgamma y IL-4

2. Inmunopatogenia

A hierarchy of T cell regulation.TH1 cells and TH2 cells cross-regulate the development of each population from TH0 cells via IFN-  or IL-4, respectively. Naturally arising CD25+CD4+ regulatory T cells suppress the activation and expansion of TH0, TH1 and TH2 cells, thereby controlling the magnitude and the character of T cell responses.

3. LTr CD4 + CD25 +

• MS: Falla en mecanismos de regulación que previenen expansión de LT patógenicos.

• LTr

• LTr de ocurrencia natural (CD4+CD25+) [5-10% LT periféricos]

• LTr in vitro secretores de IL-10

3. LTr CD4 + CD25 +

• MS: Falla en mecanismos de regulación que previenen expansión de LT patógenicos.

• LTr

• LTr de ocurrencia natural (CD4+CD25+) [5-10% LT periféricos]

• LTr in vitro secretores de IL-10

• Mecanismo de acción

• Origen principalmente en timo. Anérgicas in vivo.

• Post activación Tcr supresión activación y proliferación LT CD4+ CD25- (activación por contacto

directo)

• Equilibrio células efectoras-células reguladoras; Ej, Timectomía neonatal-trastorno autoinmune gral.

• Defectos células reguladoras → Enfermedades autoinmunes en modelos animales

4. Principales evidencias

• En modelo EAE específica MOG35-55: LTr inhiben establecimiento y progresión desmielinización autoinmune (Khon y Miller, 2003)

• Evidencia de posible migración de Ltr a SNC• Estudio piloto: correlación número Ltr y remisión

4. Principales evidencias

• En modelo EAE específica MOG35-55: LTr inhiben establecimiento y progresión desmielinización autoinmune (Khon y Miller, 2003)

• Evidencia de posible migración de Ltr a SNC• Estudio piloto: correlación número Ltr y remisión

• Reducción en funciones efectoras de LTr CD4 +CD25 + en pacientes con MS (Viglietta y cols., 2004)

4. Principales evidencias

• En modelo EAE específica MOG35-55: LTr inhiben establecimiento y progresión desmielinización autoinmune (Khon y Miller, 2003)

• Evidencia de posible migración de Ltr a SNC• Estudio piloto: correlación número Ltr y remisión

• Reducción en funciones efectoras de LTr CD4 +CD25 + en pacientes con MS (Viglietta y cols., 2004)

• No hay alteración en los niveles circulantes de LTr CD4 +CD25 + ni tampoco son afectados con fármacos inmunomoduladores en pacientes con MS (Putheti y cols., 2004)

4. Principales evidencias

• En modelo EAE específica MOG35-55: LTr inhiben establecimiento y progresión desmielinización autoinmune (Khon y Miller, 2003)

• Evidencia de posible migración de Ltr a SNC• Estudio piloto: correlación número Ltr y remisión

• Reducción en funciones efectoras de LTr CD4 +CD25 + en pacientes con MS (Viglietta y cols., 2004)

• No hay alteración en los niveles circulantes de LTr CD4 +CD25 + ni tampoco son afectados con fármacos inmunomoduladores en pacientes con MS (Putheti y cols., 2004)

• Pacientes con síndrome clínicamente aislado (CIS): Correlación LTr CD4 + CD25 + asociado con actividad de la enfermedad y posible desarrollo de MS (Jensen y cols., 2004)

5. Regulador transcripcional Foxp3

• Mutaciones en Foxp3 y alteraciones en la inmunorregulación (Fontenot y cols., 2003)(Hori y cols., 2003)

5. Regulador transcripcional Foxp3

• Mutaciones en Foxp3 y alteraciones en la inmunorregulación (Fontenot y cols., 2003)(Hori y cols., 2003)

• Acetato de glatiramero induce conversión LTCD4+ periféricos en LTCD4+CD25+ por activación de Foxp3 (Hong y cols., 2005)

• Acetato de glatiramero y aumento expresión de IL-10 (Putheti y cols., 2003)

• ¿Relación entre expresión IL-10 y Foxp3?• ¿Mutación de Foxp3 en MS?

5. Regulador transcripcional Foxp3

• Mutaciones en Foxp3 y alteraciones en la inmunorregulación (Fontenot y cols., 2003)(Hori y cols., 2003)

• Acetato de glatiramero induce conversión LTCD4+ periféricos en LTCD4+CD25+ por activación de Foxp3 (Hong y cols., 2005)

• Acetato de glatiramero y aumento expresión de IL-10 (Putheti y cols., 2003)

• ¿Relación entre expresión IL-10 y Foxp3?• ¿Mutación de Foxp3 en MS?

• Posibles tratamientos futuros en MS que estimulen función de LTr y expresión de Foxp3

• Vacunación con péptido TCR (Huan y cols., 2005)

• Estrógenos suplementarios (Huan y cols., 2005)

6. Conclusiones finales y comentario

7. Preguntas