AIM

N -

Ass

oci

azi

one

Ita

liana

di M

edic

ina

Nuc

lea

re e

d Im

agin

g M

ole

cola

re

SOMATOSTATIN RECEPTORS OVEREXPRESSION

IN CASTRATION RESISTANT PROSTATE CANCER

DETECTED BY PET/CT:

PRELIMINARY REPORT

Giordano SAVELLI1, Pierluigi ROSSINI2

1 Medicina Nucleare, Ist. Ospedaliero Poliambulanza, Brescia.

2 S.C. Medicina Nucleare, A.O. Poma, Mantova.

AIM

N -

Ass

oci

azi

one

Ita

liana

di M

edic

ina

Nuc

lea

re e

d Im

agin

g M

ole

cola

re

Disclosure Slide

Il sottoscritto Pierluigi ROSSINI

DICHIARA

X che, nell’esercizio delle funzioni di Relatore, NON E’ in alcun modo portatore di interessi commerciali propri o di terzi; dichiara altresì che gli eventuali rapporti avuti negli ultimi due anni con soggetti portatori di interessi commerciali non sono tali da permettere a tali soggetti di influenzare le proprie funzioni al fine di trarne vantaggio;

che negli ultimi due anni HA AVUTO i seguenti rapporti anche di finanziamento con soggetti portatori di interessi commerciali in campo sanitario (aziende farmaceutiche, biomedicali e di diagnostica):

1……………………………………………………………………………………………………………………2…………………………………………………………………………………………………………………… 3……………………………………………………………………………………………………………………

4……………………………………………………………………………………………………………………

5……………………………………………………………………………………………………………………

AIM

N -

Ass

oci

azi

one

Ita

liana

di M

edic

ina

Nuc

lea

re e

d Im

agin

g M

ole

cola

re

Giordano SavelliMedicina Nucleare - Ist. Poliambulanza, BresciaPierluigi RossiniMedicina Nucleare - A.O. Poma, Mantova

3

AIM

N -

Ass

oci

azi

one

Ita

liana

di M

edic

ina

Nuc

lea

re e

d Im

agin

g M

ole

cola

rePool Airtum 2006-2009.

Adenocarcinoma prostatico

• Neoplasia più frequente tra i soggetti di genere maschile (un quinto dei tumori diagnosticati oltre i 50 anni).

• 36.000 nuovi casi nel 2013

AIM

N -

Ass

oci

azi

one

Ita

liana

di M

edic

ina

Nuc

lea

re e

d Im

agin

g M

ole

cola

re

Generalità

• Patologia unitaria, in lenta ma continua crescita• Basso grado

● Crescita lenta ● Localizzazione alla ghiandola per lungo periodo durante il quale restano

● Clinicamente silenti.

• Trattamento ● lunga sopravvivenza libera da malattia (malattia localizzata) ● raramente curativa (malattia localmente estesa) per la frequente

disseminazione metastatica

AIM

N -

Ass

oci

azi

one

Ita

liana

di M

edic

ina

Nuc

lea

re e

d Im

agin

g M

ole

cola

re

Generalità• Prostatectomia (età giovanile & malattia confinata - stadio I e II)• EBRT ( istologia meno favorevole & stadio I, II o III). • Un terzo dei pazienti presenta rialzo costante del PSA (recidiva

bio-umorale)● Terapia ormonale (o chirurgica)

● a) testosterone a livelli castranti ● b) blocco recettori per gli androgeni

● Efficacia 80-90% sopravvivenza libera da progressione di malattia di 2-3 anni

• RESISTENZA ALLA CASTRAZIONE

AIM

N -

Ass

oci

azi

one

Ita

liana

di M

edic

ina

Nuc

lea

re e

d Im

agin

g M

ole

cola

re

CASTRATION RESISTANT PROSTATE CANCER

AIM

N -

Ass

oci

azi

one

Ita

liana

di M

edic

ina

Nuc

lea

re e

d Im

agin

g M

ole

cola

re

TRATTAMENTO DEL CRPC • Opzioni terapeutiche ridotte. • Antiandrogeni di seconda linea (ketoconazolo, dietilstilbestrolo)

● Palliazione , Risposta bioumorale• Docetaxel• Sipoleucel-T

● meccanismo immunologico, aumento di sopravvivenza di circa 4 mesi. ● non evidenza di franca attività antitumorale e maggior costo.

• Abiraterone acetato● inibizione degli enzimi responsabili della produzione degli androgeni● blocco dell'attività dell’enzima CYP17 inibizione produzione testosterone a livello

tissutale (testicoli, surrene, tumore). ● PFS di 16.5 mesi, vs 8.3 mesi per il gruppo controllo e una OS migliorata (non

statisticamente significativa) .• 223Ra

● OS 14.0 mesi verso 11.3 mesi (statisticamente significativa)● SRE 15.6 mesi verso 9.8 (statisticamente significativa)● assenza di importanti effetti collaterali

AIM

N -

Ass

oci

azi

one

Ita

liana

di M

edic

ina

Nuc

lea

re e

d Im

agin

g M

ole

cola

re

SINTESI

• PATOLOGIA AD ELEVATA INCIDENZA E PREVALENZA• OTTIME OPZIONI TERAPEUTICHE CURATIVE• CHIRURGIA EFFICACE• BLOCCO ANDROGENICO EFFICACE• FREQUENTE SVILUPPO DI RESISTENZA ALLA

CASTRAZIONE • EFFICACIA OPZIONI TERAPEUTICHE IN FASE

«CASTRATION RESISTANT» RELATIVE

AIM

N -

Ass

oci

azi

one

Ita

liana

di M

edic

ina

Nuc

lea

re e

d Im

agin

g M

ole

cola

re

DIFFERENZIAZIONE NEUROENDOCRINA

• Neoplasie con popolazione cellulare neuroendocrina

• Cellule con caratteristiche neuronali ed endocrine

• Morfologia neuronale e meccanismo secretorio endocrino

AIM

N -

Ass

oci

azi

one

Ita

liana

di M

edic

ina

Nuc

lea

re e

d Im

agin

g M

ole

cola

re

Epitelio prostatico

Cellule luminali secretorie

Cellule neuroendocrine

Cellule basali

ADKCaratteristiche NE focali (primitivo e/o metastasi; alla diagnosi e/o succesiva).

CARCINOMI NEUROENDOCRINI(Caratteristiche NE universali; SCCP, carcinoidi)

POPOLAZIONE CELLULARE

Differenziazione

Neuroendocrina RECETT

ORI SOMAT

OSTATINA

AIM

N -

Ass

oci

azi

one

Ita

liana

di M

edic

ina

Nuc

lea

re e

d Im

agin

g M

ole

cola

re

Differenziazione Neuroendocrina

1. ADK prostata e SCCP: alcune caratteristiche istologiche ed immunoistochimiche comuni

2. Progressione da ADK a NED focale

3. Progressione da NED focale a SCCP

4. Progressione da ADK a SCCP

1. Miyoshi Y, Uemura H, Kitami K, Satomi Y, Kubota Y, Hosaka M. Neuroendocrine differentiated small cell carcinoma presenting as recurrent prostate cancer after androgen deprivation therapy. BJU Int (2001) 88(9):982–3

2. Tanaka M, Suzuki Y, Takaoka K, Suzuki N, Murakami S, Matsuzaki O, et al. Progression of prostate cancer to neuroendocrine cell tumor. Int J Urol (2001) 8(8):431–6.

3. Yashi M, Terauchi F, Nukui A, Ochi M, Yuzawa M, Hara Y, et al. Small-cell neuroendocrine carcinoma as a variant form of prostate cancer recurrence: a case report and short literature review. Urol Oncol (2006) 24(4):313–7.

4. Wang W, Epstein JI. Small cell carcinoma of the prostate. A morphologic and immunohistochemical study of 95 cases. Am J Surg Pathol (2008) 32(1):65–71.

5. Beltran H, Tagawa ST, Park K, MacDonald T, Milowsky MI, Mosquera JM, et al. Challenges in recognizing treatment-related neuroendocrine prostate cancer. J Clin Oncol (2012) 30(36):e386–9.

6. Yao JL, Madeb R, Bourne P, Lei J, Yang X, Tickoo S, et al. Small cell carcinoma of the prostate: an immunohistochemical study. Am J Surg Pathol (2006) 30(6):705–12.

AIM

N -

Ass

oci

azi

one

Ita

liana

di M

edic

ina

Nuc

lea

re e

d Im

agin

g M

ole

cola

re

Cellule luminali secretorie

Cellule neuroendocrine

Cellule basali

ADKCaratteristiche NE focali (primitivo e/o metastasi; alla diagnosi e/o succ.).

CARCINOMI NEUROENDOCRINI(Caratteristiche NE universali; SCCP, carcinoidi)

POPOLAZIONE CELLULARE

Differenziazione

Neuroendocrina

RECETTORI SO

MATO

STATINA

Differenziazione Neuroendocrina

Neuromediatori bombesina calcitonina serotoninaVIP

Citochine (IL-1β, IL-6, and IL-8)Radiazioni ionizzanticAMP elevataProteine WntElevata densità cellulare

• Ligandi

• Segnali generati dalle cellule NE

AIM

N -

Ass

oci

azi

one

Ita

liana

di M

edic

ina

Nuc

lea

re e

d Im

agin

g M

ole

cola

re

Terapia antiandrogena (ADT)

1. Cellule ADK androgeno-dipendenti2. Terapia standard negli ADK avanzati

Farmacologica Chirurgica3. CR in tutti i pazienti4. Transizione NED↑ ↑ ↑ serotonina, bombesina, somatostatina

9. CR + NED nell’ 80% dei casi

Induttori di NED

AIM

N -

Ass

oci

azi

one

Ita

liana

di M

edic

ina

Nuc

lea

re e

d Im

agin

g M

ole

cola

re

Sintesi• Castrazione terapia sistemica • ADT best standard of care• Frequente induzione di CR• Frequente induzione di NED• Fato ineluttabile?

• Possibilità da sfruttare?

AIM

N -

Ass

oci

azi

one

Ita

liana

di M

edic

ina

Nuc

lea

re e

d Im

agin

g M

ole

cola

re

Possibilità da sfruttare

• Sovraespressione SSTR = NED• Sovraespressione SSTR in CRPC ?• SSTR primitivo ≠ SSTR metastasi ??• SSTR fattore prognostico ??• SSTR possibilita terapia mirata

● Farmaci● Radiofarmaci

AIM

N -

Ass

oci

azi

one

Ita

liana

di M

edic

ina

Nuc

lea

re e

d Im

agin

g M

ole

cola

re

Strategie cliniche per definire la NED

• Impossibilità di definire la NED nei CRPC con biopsie

● Frequente interessamento multiplo● Possibilità della coesistenza di fenotipi misti

NED (+) e NED (-)● Indaginosità della procedura

17

AIM

N -

Ass

oci

azi

one

Ita

liana

di M

edic

ina

Nuc

lea

re e

d Im

agin

g M

ole

cola

re

Cromogranina A• Granine componenti principali dei granuli secretori delel

cellule neuroendocrine• 8 membri della famiglia delle granine (CgA, CgB, CgC,

SgII, SgIII, SgIV, SgV, Sg VI e VGF)

18

AIM

N -

Ass

oci

azi

one

Ita

liana

di M

edic

ina

Nuc

lea

re e

d Im

agin

g M

ole

cola

re

CgA-CRCP-SSTA

19

?

AIM

N -

Ass

oci

azi

one

Ita

liana

di M

edic

ina

Nuc

lea

re e

d Im

agin

g M

ole

cola

re

Medicina Nucleare e SSTR

20

Nilsson, et al. Cancer Research 1995

Thakur, et al. Nuclear Medicine & Biology 1997

Liu, et al Cancer Letters 2006

Spieth, et al. Clin. Nucl. Med. 2002

Matei, et al. Clin. Genitourin. Cancer, 2012

AIM

N -

Ass

oci

azi

one

Ita

liana

di M

edic

ina

Nuc

lea

re e

d Im

agin

g M

ole

cola

re

AIM

N -

Ass

oci

azi

one

Ita

liana

di M

edic

ina

Nuc

lea

re e

d Im

agin

g M

ole

cola

re

• Pazienti affetti da CRPC● Rialzo del PSA nonostante ADT medica o chirurgica, no evidenze radiologiche di M+,

testosterone (< 50 ng/mL), PSA > 2ng/mL vs nadir e 25% > nadir confermato a 3 settimane. (Prostate Cancer Clinical Trials Working Group 2 )

● Pazienti con M+ note nonostante ADT

• Andamento biologico: franca progressione clinica e strumentale• Stadio: qualsiasi • Misurabilità delle lesioni: no• Precedenti trattamenti: si. Deve essere trascorso almeno un periodo

di un mese dall’ultimo ciclo di chemioterapia.• Età: 18-75 anni• Performance status: Karnofsky ≥ 80• Aspettativa di vita: ≥ 3 mesi• Patologie oncologiche associate: nessuna

AIM

N -

Ass

oci

azi

one

Ita

liana

di M

edic

ina

Nuc

lea

re e

d Im

agin

g M

ole

cola

re

Discussione del disegno dello studio

• Sovra-espressione in vivo a livello della superficie cellulare delle cellule neoplastiche di carcinoma prostatico svincolatosi dal blocco androgenico totale ed evoluto in androgeno-indipendente di SSTR2.

• Posto che la proporzione delle lesioni visibili con la diagnostica medico nucleare convenzionale sia del 36% e che con 68Ga-DOTANOC PET questa proporzione sia del 60%, applicando il test del chi quadro ad una singola coda, con un livello di significatività del 5% e una potenza del 80%, si ottiene una numerosità minima del campione pari a 67 pazienti.

• In base ai dati presenti in letteratura è ipotizzabile che 40 di questi 67 risultino positivi alla presenza degli SSTR2 e SSTR5.

AIM

N -

Ass

oci

azi

one

Ita

liana

di M

edic

ina

Nuc

lea

re e

d Im

agin

g M

ole

cola

re

68Ga-DOTANOC• 68Ga-DOTANOC sintetizzato all’interno del laboratorio di radiofarmacia della S.C. di

Medicina Nucleare mediante modulo automatico di sintesi • Produzione dell’isotopo: generatore da 30 mCi di 68Ge/68Ge (Eckert & Ziegler

Isotope Products (EZIP). • Generatore formato da colonne di vetro borosilicato contenenti un letto di biossido di

titanio diossido sul quale è adsorbito il Germanio-68. • Gallio-68 è eluito con HCI 0.1M al fine di ottenere 500–750 MBq of 68Ga. • Eluato automaticamente preconcentrato e purificato da impurità metalliche mediante

micro-cromatografia a scambio ionico (50W-X8, <400 mesh, Bio-Rad AG, Munich, Germany).

• Quindi eluito con acetone 0.05 mol/ 98% e posto a contatto con 10 nmol di DOTANOC e

• Scaldato a 100°C per 10 min. • Composto purificato con Sep-Pak C18 e quindi eluito con H2O ed etanolo ed infine

filtrato. Tutte queste procedure sono automatiche e svolte all’interno del modulo di sintesi (Eckert & Ziegler Isotope Products IGG100 Gallium- 68 Generator). I controlli di qualità seguono le procedure abituali. Purezza radiochimica >95%

• Tutti gli altri materiali (acqua, sostanze tamponanti, eventuali sostanze per bloccare la radiolisi ) sono di Grado Farmaceutico e di purezza chimica idonea.

AIM

N -

Ass

oci

azi

one

Ita

liana

di M

edic

ina

Nuc

lea

re e

d Im

agin

g M

ole

cola

re Castration resistant phase

Age Recruitment criterion Treatment

before recruitment

PSAng/ml CgA

68Ga-68GA-DOTANOCNOC uptake sites

1 49 Multiple bone metastases

Bisphosphonates 5 289 Bone

2 61 Multiple bone metastases

ADTBisphosphonates

20 13 Negative

3 61 Raising PSA ADT 21 n.a. Negative4 71 Multiple bone

metastasesChemotherapy

Bisphosphonates246 n.a. Negative

5 59 Multiple bone metastases + Lung

lymphangitis

ADTBisphosphonates

4 1, 5 Bone, Lung

6 55 Multiple bone metastases

ADTBisphosphonates

5 2400 Negative

AIM

N -

Ass

oci

azi

one

Ita

liana

di M

edic

ina

Nuc

lea

re e

d Im

agin

g M

ole

cola

re

Paziente # 5 • 59 anni• GS 4+4• Metastasi scheletriche

multiple sincrone• ADT + Bisfosfonati• Successiva linfangite

carcinomatosa (TC)• PSA 4 ng/ml• CgA 1.5• Multipli accumuli polmonari

in aree di consolidazione• Irregolari captazioni a livello

scheletrico >> aree maggiormente litiche

AIM

N -

Ass

oci

azi

one

Ita

liana

di M

edic

ina

Nuc

lea

re e

d Im

agin

g M

ole

cola

re

Paziente # 1

• 47 anni• GS 4+3• Metastasi scheletriche

multiple sincrone• ADT + Bisfosfonati• PSA 870 ng/ml • CgA 289• Multipli accumuli scheletrici

AIM

N -

Ass

oci

azi

one

Ita

liana

di M

edic

ina

Nuc

lea

re e

d Im

agin

g M

ole

cola

re

Paziente # 3

• 61 anni • GS 4+4• ADT• Rialzo PSA (21 vs 5.9)• CgA n.a.

• 18F-FCH PET/CT• Due settimane prima del

reclutamento

• 18F-FCH PET/CT• Quattro mesi dopo il

reclutamento

68Ga-DOTANOC PET/CT

AIM

N -

Ass

oci

azi

one

Ita

liana

di M

edic

ina

Nuc

lea

re e

d Im

agin

g M

ole

cola

re

Considerazioni preliminari• La maggior sfida è rappresentata dal concepire la

PET/CT con 68Ga-DOTANOC non come una indagine diagnostica ma come una studio di ICH in vivo

• Ovviamente manca il riscontro ICH dei risultati della PET/CT

● Possibile captazione aspecifica?

• Come si evince dalle immagini, la captazione del radiofarmaco è bassa

● Esclusione possibilità di PRRT con beta emittenti (alfa?)

AIM

N -

Ass

oci

azi

one

Ita

liana

di M

edic

ina

Nuc

lea

re e

d Im

agin

g M

ole

cola

re

Riscontri• Studio in vivo SSTR Studio diagnostico• Riscontri estremamente preliminari• Densità SSTR medio-bassa

● Eventuale terapia solo SSTA freddi ?• Densità SSTR indipendente dalla densità delle

lesioni ossee• Coesistenza di metastasi SSTR (+) e SSTR (–)• I due pazienti 68Ga-DOTANOC positivi sono

deceduti poco dopo l’esame (un mese e sei mesi)