dra. patricia bonequi alvarado
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Factores de Riesgo para Cáncer Gástrico en América Latina: ´ Un Meta-análisis. Dra. Patricia Bonequi Alvarado . Director de Tesis: Dra. M. Constanza Camargo - PowerPoint PPT PresentationTRANSCRIPT
Factores de Riesgo para Cáncer Gástrico en América Latina: ´
Un Meta-análisis
Dra. Patricia Bonequi Alvarado
Director de Tesis:Dra. M. Constanza Camargo
Division of Cancer Epidemiology and Genetics, U.S. National Cancer Institute
Asesores:Dr. Fernando Meneses González
Dirección de Investigación Operativa Epidemiológica,Dirección General de Epidemiología
Dr. Pelayo CorreaDivision of Gastroenterology, Hepatology and Nutrition,
Department of Medicine, School of Medicine, Vanderbilt University
Dr. Charles S. RabkinDivision of Cancer Epidemiology and Genetics,
U.S. National Cancer Institute
Segunda causa de muerte por cáncer
Tasa de Mortalidad por Cáncer Gástrico en el mundo*
*Tasa estandarizada por edad por cada 100,000 habitantesFuente.- IARC. Globocan 2008.
26.49
22.31
22.17
22.292
1.1
Sexta neoplasia más frecuente Incidencia*: 14.4 (998,000) Mortalidad* : 10.5* (736,000)
Variación geográfica
América Latina y el CaribeTasa de Incidencia y mortalidad Global
Diferencias por sexo
México
Africa
Europa
América Latina
Asia
Mundo
0 5 10 15 20 25 30
Incidencia de cáncer gástrico por región. 2008
Hombres Mujeres
Tasa de incidencia*
Regi
ón
2.2
Amércia Latina y el CaribeTasa de incidencia y mortalidad estandarizada en Mujeres
América Latina y el CaribeTasa de Incidencia y mortalidad en Hombres
En México
Hígado
Colón
Estómago
Pulmón
Cervico uterino
Mama
Próstata
0 5 10 15 20 25 30 35
6.77.9
Tasas de incidencia y mortalidad general por cáncer en México. 2008
Incidencia Mortalidad
Tasa estimada
Tipo
de
Cánc
er
*Tasa estimada estandarizada por edad por cada 100,000 habitantesFuente.- IARC. Globocan 2008.
Helicobacter Pylori
Bacteria Gramm (-) espiral multiflagelada– Mucosa gástrica
Carcinógeno tipo I– 2 a 6 veces mayor riesgo de
cáncer gástrico
Transmisión: Oral– Agua contaminada
Factores de virulencia– Ureasa, VacA, Catalasa
La bacteria q más infecta al hombre
• 50% de la población mundial• Hasta 70% en países en vías de desarrollo
• Adquirida en la infancia• Puede persistir durante toda la vida sin tratamiento
• Prevalencia en México: 47 – 76%• 1988: 66% (2)• 2011: en pacientes sin disepsia 62%
Helicobacter 2012 Sep; 17 Suppl 1:1-8. CDC. Enfermedades relacionadas con los viajes. Chapter 3. Libro amarillo Fernández-Tilapa G, vacA genotypes in oral cavity and Helicobacter pylori seropositivity among adults without dyspepsia. Med Oral Patol Oral Cir Bucal. 2011 Mar 1;16 (2):e175-80
Causa necesaria, pero no suficiente
Parkin DM, 2006
Prevalencia de infección por H. pylori en adultos. 2006
Factores de riesgo específicos
Multifactorial
Correa P. Cancer Resarch 1992;. Correa P. Scandinavian Journal of Surgery 2006
El agenteH. pylori
Factores ambientales
Susceptibilidad genética
Justificación
• Mal pronóstico• Estrategias no planeadas• Evidencia insuficiente
Diseñar medidas específicas de prevención
Correa P. Cancer Resarch 1992 Crew KD,. World J Gastroenterol 2006
Gastritis superficial
Gastritis atrófica
Metaplasia
NIE(Displasia)
Carcinoma
Objetivo
Correa P. Human Gastric Carcinogenesis: A Multistep and Multifactorial Process. First American Cancer Society Award Lecture on Cancer Epidemiology and Prevention. Cancer Resarch 1992; 52: 6735-6740.
“Caracterizar factores de riesgo regionales que puedan explicar la incidencia de cáncer gástrico en América Latina”
Guía para orientar el diseño de estrategias de prevención
y de futuras investigaciones
Material y métodos
DiseñoRevisión sistemática
y meta-análisis
Literatura publicada hasta Diciembre del 2011 sobre factores de riesgo para cáncer gástrico
en los países de América Latina
Criterios de selecciónObservacionalesCualquier idioma
5 artículos PubMedSciELOLILACS
• RM ponderada • Intervalo de Confianza: 95%
Análisis estadístico
DerSimonian R, Control Clin Trials 1986
Meta-análisisModelo de efectos aleatorios
Evaluación de heterogeneidadba
Prueba Q de heterogeneidad
• Variación > esperada por influencia del azar• p ≤ 0.1• Susceptible a k
Higgins J, J. R. Statist. Soc. 2009 Higgins JP, BMJ 2003
Estadístico I2
• Baja: < 25%• Moderada: 25 a 50%• Alta: >50%
Gráfico de Galbraith• Análisis de
sensibilidad
Meta-regresión• Incidencia• Tipo de controles• Tamaño de muestra
Sesgo de publicación
Prueba de Egger
• H0: m = 0• simetría
Higgins JP., et. al., BMJ 2003.
Gráfico de Begg• Simetría
• N y resultado
Resultados
417 artículos identificados(PubMed, 204; LILACS, 120;
SciELO, 93)
63 artículos de texto completo revisados
354 excluídos - Irrelevante (298) - Duplicado (51) - No Latino america (5)
30 artículos excluídos: - < 5 artículos (24) - Traslapadas (6) 45 artículos incluidos
29 estudios independientes
12 artículos de citas
75 artículos elegibles evaluados
29 estudios independientes
Selección de controles• Base hospitalaria: 62.1% (n=18)• Base poblacional: 10.3% (n=3)
Tamaño de muestra• <200 : 24.1% (n= 7) • 201-400: 37.9% (n=11)• 401-600 : 6.9% (n= 2)• >600 : 31.1% (n=9)
Ajuste variables• Edad y sexo (22)• Socio-demográficas (10)• Dieta (10)• Hábitos (7)• Infección H. pylori (6)
Distribución de estudios evaluados según país de publicación.
73% Inglés1990-2011
Factores de Riesgo
• Nivel de educaciónNivel
socioeconómico
• Alcoholismo• Tabaquismo
Hábitos(estilos de
vida)
• Frutas, vegetales totales, y verdes, • Carne total, roja, procesada o salada• Chile, pescado y sal
Factores dietéticos
• IL1B-31C, IL1B -511T, IL1RN*2,• FNTA-308A, codón 72 Arg de TP53• GSTM1
Variantes genéticas humanas
15 exposiciones en al menos en 5 estudios
Binarias: mayor vs menor Modelos genéticos dominantes
NOTE: Weights are from random effects analysis
Overall (I-squared = 62.2%, p = 0.021)
Authors, year (country)
De Stefani et al., 2004 (Uruguay)
Torres et al., 2004 (Colombia)
Bermudez et al., 2006 (Colombia)
Martínez et al., 2008 (Colombia)
Muñoz et al., 2001 (Venezuela)
Gómez-Zuleta et al., 2009 (Colombia)
0.48 (0.30, 0.76)
OR (95% CI)
0.70 (0.50, 1.11)
0.29 (0.06, 1.34)
0.84 (0.50, 1.36)
0.40 (0.08, 1.93)
0.30 (0.20, 0.50)
0.24 (0.07, 0.77)
100.00
%
Weight
26.42
7.49
23.80
6.95
24.81
10.54
0.48 (0.30, 0.76)
OR (95% CI)
0.70 (0.50, 1.11)
0.29 (0.06, 1.34)
0.84 (0.50, 1.36)
0.40 (0.08, 1.93)
0.30 (0.20, 0.50)
0.24 (0.07, 0.77)
100.00
%
Weight
26.42
7.49
23.80
6.95
24.81
10.54
1.125 .25 .5 1 2
Odds Ratio
Nivel de Educación
Fuente. Elaboración Propia. Base de Datos Factores de Riesgo de Cáncer Gástrico En América Latina. Un Meta-análisis. 2011
Estimaciones de riesgo para Cáncer Gástrico asociado con el nivel de educación(Nivel más alto vs nivel más bajo)
n= 6
Disminución del 52% en el riesgo de cáncer gástrico
Mecanismos no definidos
• Prevalencia de infección por H. pylori
• Estilos de vida• Iniquidad • Conductas saludables
Pukkala E. et. al. Prev Med 1986van Loon AJ. et. al. J Epidemiol Community Health 1998 Nagel G, et. al. Int J Epidemiol 2007Mouw T, et.al, PLoS One 2008
EN AMÉRICA LATINA
Asociaciones con estilos de vida
TabaquismoEstimaciones de riesgo para Cáncer Gástrico asociado con el tabaquismo
(fumadores vs. no fumadores)n=14
Fuente. Elaboración Propia. Base de Datos Factores de Riesgo de Cáncer Gástrico En América Latina. Un Meta-análisis. 2011
NOTE: Weights are from random effects analysis
Overall (I-squared = 69.9%, p = 0.000)
Muñoz et al., 2001 (Venezuela)
De Stefani et al., 1990 (Uruguay)
De Stefani et al., 2004 (Uruguay)
Rodríguez et al., 2000 (Colombia)
De Stefani et al., 1998 (Uruguay)
Campos et al., 2006 (Colombia)
Jorge et al., 2010 (Brazil)
Lee et al., 2006 (Chile)
Torres et al., 2004 (Colombia)
Gómez-Zuleta et al., 2009 (Colombia)
Lopez-Carrillo et al., 1998 (Mexico)
Authors, year (country)
Nishimoto et al., 2002 (Brazil, Non-Japanese Brazilians)
Hamada et al., 2002 (Brazil, Japanese Brazilians)
Castaño-Molina et al., 2010 (Colombia)
1.47 (1.19, 1.81)
1.34 (1.00, 1.77)
2.27 (1.36, 3.78)
1.02 (0.66, 1.55)
2.97 (1.51, 5.87)
1.80 (1.20, 2.80)
1.35 (1.00, 1.82)
1.93 (1.19, 3.13)
2.53 (1.45, 4.48)
5.87 (1.99, 16.95)
0.56 (0.31, 1.01)
1.20 (0.83, 1.75)
OR (95% CI)
1.39 (0.95, 2.03)
0.64 (0.38, 1.09)
1.51 (1.15, 1.90)
100.00
9.25
6.73
7.66
5.14
%
7.66
9.09
7.00
6.17
2.86
5.93
8.23
Weight
8.17
6.47
9.63
1.47 (1.19, 1.81)
1.34 (1.00, 1.77)
2.27 (1.36, 3.78)
1.02 (0.66, 1.55)
2.97 (1.51, 5.87)
1.80 (1.20, 2.80)
1.35 (1.00, 1.82)
1.93 (1.19, 3.13)
2.53 (1.45, 4.48)
5.87 (1.99, 16.95)
0.56 (0.31, 1.01)
1.20 (0.83, 1.75)
OR (95% CI)
1.39 (0.95, 2.03)
0.64 (0.38, 1.09)
1.51 (1.15, 1.90)
100.00
9.25
6.73
7.66
5.14
%
7.66
9.09
7.00
6.17
2.86
5.93
8.23
Weight
8.17
6.47
9.63
1.25 .5 1 2 4
Odds Ratio
Incremento del 47% en el riesgo de cáncer gástrico
Tabaquismo
Estimaciones de riesgo ponderadas factores asociados a cáncer gástrico en América Latina
Factor de Riesgo
Categorías No. de estudios por tipo de control
RM(IC95% )
Pestadístico Q
I2 (%)P de
EggerMayor a
(min a max)Menorb
(min a max) Base Hospital Sanos
Base poblaciona
l
Tabaquismo
Fumadores actuales
No fumadores 5 1 0 1.60
(1.13- 2.27) 0.01 69.2 0.49
Ex fumadores
No fumadores 5 1 0
1.23 (0.95 – 1.60)
0.25 24.1 0.46
Fuente. Elaboración Propia. Base de Datos Factores de Riesgo de Cáncer Gástrico En América Latina. Un Meta-análisis. 2011
Meta-análisis Dosis Respuesta (n=5)Incremento en el riesgo del 12% por cada 10 cajetillas al año
(RM: 1.12; IC95%: 1.06-1.18)
Principal carcinógeno en el mundo
– Múltiples carcinógenos• Compuestos N-nitroso
• Metilación de bases nitrogenadas de ADN
• Persistencia de H. pylori
• Falla terapéutica• Flujo sanguíneo• Secreción gástrica:
eficacia antobióticos
Suzuki T, et. al. The Ameri Jour of Med 2006.Camargo MC, et. al. Acta Gastroenterol Latinoam 2007
Consumo de alcoholEstimaciones de riesgo para Cáncer Gástrico asociado con el consumo de alcohol
(bebedores vs. no bebedores)n=16
Fuente. Elaboración Propia. Base de Datos Factores de Riesgo de Cáncer Gástrico En América Latina. Un Meta-análisis. 2011
Incrementa 63% el riesgo de cáncer gástrico
NOTE: Weights are from random effects analysis
Overall (I-squared = 71.5%, p = 0.000)
Lacasaña-Navarro et al., 2006 (Mexico)
Gómez-Zuleta et al., 2009 (Colombia)
De Stefani et al., 2004 (Uruguay)
De Stefani et al., 1998 (Uruguay)
Muñoz et al., 2001 (Venezuela)
Galván-Portillo et al., 2009 (Mexico)
Rodríguez et al., 2000 (Colombia)
Torres et al., 2004 (Colombia)
Lee et al., 2006 (Chile)
Hamada et al., 2002 (Brazil, Japanese Brazilians)
De Stefani et al., 1990 (Uruguay)
Jorge et al., 2010 (Brazil)
Authors, year (Country)
Lopez-Carrillo et al., 1998 (Mexico)
Nishimoto et al., 2002 (Brazil, Non-Japanese Brazilians)
Cardona-Rivas et al., 2007 (Colombia)
1.63 (1.26, 2.11)
0.98 (0.67, 1.43)
1.52 (0.85, 2.75)
0.86 (0.54, 1.38)
1.52 (0.90, 2.56)
3.10 (2.23, 4.31)
1.38 (0.98, 1.95)
3.97 (1.88, 8.41)
2.29 (0.70, 7.46)
3.35 (1.77, 6.42)
1.20 (0.69, 2.10)
1.73 (0.86, 3.49)
2.80 (1.55, 5.00)
OR (95% CI)
1.34 (0.95, 1.90)
0.68 (0.25, 1.84)
1.30 (0.60, 2.61)
100.00
8.37
6.70
7.63
7.22
8.76
8.64
5.48
3.23
6.23
6.93
5.83
6.70
Weight
8.64
4.07
5.58
%
1.63 (1.26, 2.11)
0.98 (0.67, 1.43)
1.52 (0.85, 2.75)
0.86 (0.54, 1.38)
1.52 (0.90, 2.56)
3.10 (2.23, 4.31)
1.38 (0.98, 1.95)
3.97 (1.88, 8.41)
2.29 (0.70, 7.46)
3.35 (1.77, 6.42)
1.20 (0.69, 2.10)
1.73 (0.86, 3.49)
2.80 (1.55, 5.00)
OR (95% CI)
1.34 (0.95, 1.90)
0.68 (0.25, 1.84)
1.30 (0.60, 2.61)
100.00
8.37
6.70
7.63
7.22
8.76
8.64
5.48
3.23
6.23
6.93
5.83
6.70
Weight
8.64
4.07
5.58
%
1.25 .5 1 2 4
Odds Ratio
Asociación controvertida
• Confusión residual: • Tabaquismo, dieta• Tipo de bebida
Biológicamente Plausible• Metabolito acetaldehído: • Carcinógeno local• Daño local
Tramacere I,et. al,. Ann Oncol. 2011IARC. Monograph 100; 2010
EN AMÉRICA LATINA
Asociaciones con Factores dietéticos
Factores dietéticos asociados
Factores de riesgo asociados a cáncer gástrico en América Latina
Exposición Estudios RM(IC95% ) P I2
(%)P
Egger
Frutas totales 11 0.68(0.49- 0.94) <0.001 75.7 0.67
Vegetales totales 12 0.58 (0.43– 0.77) <0.001 74.2 0.57
Carne procesada 61.64
(1.08– 2.48)
0.02 64.5 0.30
Carne Roja 5 1.73 (1.20 – 2.51)
0.02 64.5 0.24
Sal de mesa 7 2.24 (1.53-3.29) 0.03 57.2 0.22
Fuente. Elaboración Propia. Base de Datos Factores de Riesgo de Cáncer Gástrico En América Latina. Un Meta-análisis. 2011
Factores dietéticos no asociados
Factores de riesgo asociados a cáncer gástrico en América Latina
Factor de Riesgo No. de estudios RM
(IC95% ) P I2 (%)
P Egger
Vegetales verdes 50.87
(0.65- 01-16) 0.57 0 0.10
Chile 6 2.30 (0.94– 5.64) <0.001 90.1 0.28
Carne total 51.14 (0.47–
2.73)<0.001 89.6 0.85
Pescado 6 0.86 (0.45 – 1.67) <0.001 80.7 0.72
Fuente. Elaboración Propia. Base de Datos Factores de Riesgo de Cáncer Gástrico En América Latina. Un Meta-análisis. 2011
Factores dietéticos
– Sesgo de memoria– Categorización– Cuestionarios
– Plausibilidad• Vitamina C y beta-carotenos• Compuestos n-nitroso• Sinergia de la sal
D'Elia L, et. al. Clin Nutr 2012,Larsson SC. Et. al. . J Natl Cancer Inst 2006;.
EN AMÉRICA LATINA
Asociaciones con variantes genéticas
Variantes genéticas no asociadas
Factores de riesgo asociados a cáncer gástrico en América Latina
PolimorfismoCategorías
Estudios RM(IC95% ) P I2
(%)P
EggerMayor Menor
IL1B-511 ó 31 C/* T/T 111.07
(0.78- 1.47) 0.04 47.2 0.26
FNTA-308 A/* G/G 6 0.96 (0.7–1.31 ) 0.63 0 0.15
TP53 codón 72
Pro/* Arg/Arg.
60.87 (0.66– 1.15)
0.52 0 0.99
GSTM1 nulo/nulo +/nulo ó +/+ 5
1.36
(0.83 – 2.23)0.07 53.2 0.41
Prevalencias C: 45-80%, A: 4-14%, Pro: 27-38%, Nulo: 18-60%
Fuente. Elaboración Propia. Base de Datos Factores de Riesgo de Cáncer Gástrico En América Latina. Un Meta-análisis. 2011
Polimorfismo de IL1RN*2Estimaciones de riesgo para Cáncer Gástrico asociado con el polimorfismo de
IL1RN*2(portadores alelo 2* vs. no portadores)
n=11
Fuente. Elaboración Propia. Base de Datos Factores de Riesgo de Cáncer Gástrico En América Latina. Un Meta-análisis. 2011
Incremento del 51% en el riesgo de cáncer gástrico
NOTE: Weights are from random effects analysis
Overall (I-squared = 48.6%, p = 0.035)
Sicinschi et al., 2006 (Mexico)
Garza-Gonzalez et al.,2005 (Mexico)
Authors, year (country)
Gehmert et al., 2009 (Peru)
Cañas et al., 2009 (Venezuela)
Melo et al., 2009 (Brazil)
Con et al., 2009 (Costa Rica)
Alpízar-Alpízar et al., 2005 (Costa Rica)
Gatti et al., 2004 (Brazil)
Martínez et al., 2011 (Colombia)
Morgan et al., 2006 (Honduras)
Rocha et al., 2005 (Brazil)
1.51 (1.15, 1.99)
1.15 (0.79, 1.68)
0.65 (0.26, 1.63)
OR (95% CI)
0.99 (0.57, 1.72)
2.41 (1.30, 4.62)
2.77 (1.09, 7.32)
2.77 (1.36, 5.81)
2.25 (0.96, 5.53)
1.93 (0.85, 4.44)
0.65 (0.27, 1.54)
2.20 (1.06, 4.62)
1.39 (0.94, 2.03)
100.00
14.70
6.20
Weight
11.27
9.81
5.97
%
8.47
6.69
7.23
6.74
8.34
14.60
1.51 (1.15, 1.99)
1.15 (0.79, 1.68)
0.65 (0.26, 1.63)
OR (95% CI)
0.99 (0.57, 1.72)
2.41 (1.30, 4.62)
2.77 (1.09, 7.32)
2.77 (1.36, 5.81)
2.25 (0.96, 5.53)
1.93 (0.85, 4.44)
0.65 (0.27, 1.54)
2.20 (1.06, 4.62)
1.39 (0.94, 2.03)
100.00
14.70
6.20
Weight
11.27
9.81
5.97
%
8.47
6.69
7.23
6.74
8.34
14.60
1.5 1 2 4
Odds Ratio
*Prevalencia 17-38%
Codificadores de respuesta inflamatoria
• IL1RN*2: Respuesta inflamatoria severa y prolongada
• asociaciones específicas por la raza
• Caucásicos: > riesgo• Asiáticos: débiles o nulas
• Alta prevalencia de IL1B en LA• Asociaciones nulas
Persson C, et. al . Am J Epidemiol 2011 .
Perspectiva global
Comparación de estimaciones globales vs regionales de riesgo para Cáncer Gástrico asociado con Estilos de Vida
Ladeiras-Lopes R, at al, Cancer Causes Control 2008Tramacere I, et.al, Ann Oncol. 2011
Factores dietéticos
Comparación de estimaciones globales vs regionales de riesgo para Cáncer Gástrico asociado con factores
dietéticos
Tsugane S, et. al. Gastric Cancer 2007Lunet N, et al. Eur J Cancer Prev 2007, Lunet N, et al. Nutr Cancer 2005Larsson SC, et al. J Natl Cancer Inst 2006.D'Elia L, et. al. Clin Nutr 2012Wu S, et al. BMC Cancer 2011
IL1RN2
Comparación de estimaciones globales vs regionales de riesgo para Cáncer Gástrico asociado con IL1RN2
Prevalencia es similar
Persson C, et. al.,. Am J Epidemiol 2011Loh M, et. al. Eur J Cancer 2009.Zacho J, et. al, Int J Cancer 2011Shi D, et. al. J Cancer Res Clin Oncol 2012
Limitaciones
• Inconsistencia en categorización• Validación de Instrumentos
• Potencial de confusión residual
• Evaluación H. pylori
• Limitada información sobre tipo histológico y anatómico• Registro de cáncer limitado
Conclusiones
Tabaquismo AlcoholCarne roja y procesadaSalIL1RN*2
Educación Frutas Verduras
Carcinogénesis Multifactorial
Consistencia con estudios globalesRegionales
Recomendaciones
Generales
DietaEstilos de vida
Exposiciones regionales
Prospectivo
Potencial genético
EN AMÉRICA LATINA
Anexos
En América Latina
Fuente.- IARC. Globocan 2008.
Páncreas
Linfoma No-Hodgkin
Leucemia
Hígado
Ovario
Colón
Estómgao
Pulmón
Cuello Uterino
Mama
Próstata
0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50
9.611.7
Incidencia y mortalidad por cáncer en América Latina. 2008
Incedencia Mortalidad
Tasas estimadas*
Tipo
de
Cánc
er
*Tasa estimada estandarizada por edad por cada 100,000 habitantesFuente.- IARC. Globocan 2008.
Diferencias por sexo
México
Africa
Europa
América Latina
Asia
Mundo
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20
Mortalidad por Cáncer Gástrico. 2008
Hombres Mujeres
Tasa*
Regi
ón
Diferencias por sexo
México
Africa
Europa
América Latina
Asia
Mundo
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20
Mortalidad por Cáncer Gástrico. 2008
Hombres Mujeres
Tasa*
Regi
ón
Niveles de evidencia
Revisión Sistemática de ECA
Revisión Sistemática de cohortes o de casos y controles
Estudios de CohorteEstudios de Casos y Controles
Serie de casos
Opinión de expertos
National Institute for Clinical Excelence
National Institute for Clinical Excelence. Clinical Guidelines develepment methods. 2004
Nivel de evidencia
1a. Revisión Sistemática de ECA 1b. ECA
2a. Revisión Sistemática de cohortes 2b. Estudios de Cohorte
3a. RS de casos y controles 3b. Estudio de casps y controles
4a. Serie de casos
Centro de Medicina Basada en Evidencia,Oxford
Center for Evidence-Based Medicine of Oxford. Levels of Evidence and Grades of recommendation. http://www.cebm.net/index.aspx?o=1025
Efectos fijos
Fórmula de efectos fijos
Consumo de alcohol en el mundo
Monteiro, Maristela G. Alcohol and Public Health in the Americas. A case for action. Washington, D.C: PAHO, 2007. http://www.paho.org/Spanish/DD/PIN/A&PH.pdf [accessed 20 May 2012].