dr. santiago cabezas camarero. mir 5º año servicio de ... · caso 2 . pertuzumab 420 mg (840 mg...

Dr. Santiago Cabezas Camarero. MIR 5º año Servicio de Oncología Médica

Hospital Clínico San Carlos

CASO 1 Mujer de 33 años

Hipotiroidismo

Prótesis mamarias bilaterales (2008)

A. G-O: premenopáusica, G 0, Uso ACO: No

Medicación: Eutirox 112 mcg/24h

A. Familiares: tío materno y abuelo paterno fallecidos de

Ca. de colon.

CASO 1 Autopalpación de nódulo en CSI-MI

Ecografía y RMN mama: • Nódulo 1.9 cm CSI-MI sin

plano separación m. pectoral • Adenop axilares izqdas I y II

de hasta 1.8 cm • Adenop mamaria interna

izqda de hasta 1.9 cm

CDI de alto grado Eco-BAG:

Eco-PAAF axilar: Positiva

Marzo 2013

CASO 1 Autopalpación de nódulo en CSI-MI

Ecografía y RMN mama: • Nódulo 1.9 cm CSI-MI sin

plano separación m. pectoral • Adenop axilares izqdas I y II

de hasta 1.8 cm • Adenop mamaria interna

izqda de hasta 1.9 cm

CDI de alto grado

RE 0/8 RP 0/8 Ki 67: 85% HER 2 + (Ratio Her2/CEP17: 6.6)

Eco-BAG:


Marzo 2013

CASO 1 TC/PET:

• Nódulo 1.8 cm CSI-MI SUVmax 17.5 • Adenop axilares izqdas I y II de hasta

2.3 cm SUVmax 19.3 • Adenop mamaria interna izqda de 8

mm y SUV 8.1 • Adenop infraclaviculares izqdas 1.8 cm

SUVmax 15. • Adenop mediastínicas: paratraqueal

7mm SUV 6.9, prevascular 7 mm SUV 6.7.

cT2 N3b M1 (Estadio IV) RE 0/8 RP 0/8 HER 2 + (Ratio Her2/CEP17: 6.6)

EC “PERUSE”

EC “PERUSE” N=1500 (prevista) -FASE IIIb -CM avanzado Her 2 (+) -Fase Reclutamiento: 2012-2018 -ENDPOINT 1º: Seguridad -ENDPOINT 2º: PFS OS CBR Duration of response TTR QoL

Pertu-Trastu-TAXANO/3wk TAXANO A ELECCIÓN DEL INVESTIGADOR: • Paclitaxel • Docetaxel • Nab-paclitaxel

CASO 1: EC “PERUSE” PERTUZUMAB 420 mg (840 mg carga C1) TRASTUZUMAB 6 mg/kg (8 mg/kg carga C1) DOCETAXEL 75 mg/m2

x 8 ciclos (2 últimos sin DTX)

Mucositis G1-2 Diarrea G1 Amenorrea (2º Ciclo) FEVI pretto: 74.9% FEVI postto: 69.4%

2º CICLO: RC CLÍNICA 6º CICLO (PET/TC y RMN): RC

TUMORECTOMÍA + LDAI

ypT0 ypN0 (0/11) RCB Symmans: 0

Dic 2013

Junio 2013

CASO 1

↑ AST (231) ↑ ALT (131)

Reinicia Trastuzumab sin Pertuzumab

AST 57↓, ALT 41↓ Abandona EC por decisión clínica

Semana 52 de Trastuzumab

PET/TC: REMISIÓN COMPLETA

RT DE CONSOLIDACIÓN (IMRT): Mama + LN + Mediastino

Ene 2014

Mar 2014

Julio 2014

Largas supervivientes de CM óligometastásico

Nº pacientes

OS (m)

OS 5y OS >20y PFSI

Rahman

N=1581 (1973-1982)

18-27 - - 10-14

Blumenschein

N=59 (1986-1996)

132 85% - -

Nieto N=62 (1991-1998)

80 62% - -

Hanrahan N=285 (1974- 2004)

87 56% 26% -

Largas supervivientes en CM óligometastásico

Nº Pacientes

Definición CMOM

Localiz metast/IHQ

Respuesta Supervi-vencia (m)

Kobayashi et al (2012)

N=75 1980-2010 Retrospec

1 ó 2 localiz metast y < 5 met/órgano

Localiz met 1: 59% 2: 41% Visc: 48% IHQ: Ki 67 alto: 24% Her 2 +: 17%

Sólo QT RC: 48.5% RP: 47.1% ORR: 95.6% QT + Local RC: 64% RP: 30.7% ORR: 94.7% Mejor ORR con 1 localiz

OS: 185 m ILE: 48 m OS 10y: 59% OS 20y: 34% 1 localiz: OS 10y: 73% OS 20y: 52% Tto local: OS 10y: 82% OS 20y: 53%

Toxicidad hepática CLEOPATRA CLEOPATRA

Toxicidad hepática CLEOPATRA

NO HUBO TOXICIDAD HEPÁTICA

CLEOPATRA

Toxicidad hepática NEOSPHERE NEOSPHERE

CASO 2 Mujer de 36 años

NAMC

No hábitos tóxicos

A. G-O: premenopáusica, G 2 A1 P1, ACO: No

Medicación habitual: No sigue

A. Familiares: No refiere

CASO 2 Autopalpación de masa de 6 cm retroareolar MI

Ecografía mama: • Masa retroareolar izqda de 4

cm con retracción del pezón • Adenop axilares izqdas

patológicas

Carcinoma invasor de alto grado con c’ en anillo de sello

RE 8/8 RP 8/8 Ki 67: 30% HER 2 + (Ratio Her2/CEP17: 2.7)

Eco-BAG:


Marzo 2014

CASO 2 TC/PET:

• Masa de 3,5 cm retroareolar izqda (SUVmax 12.7)

• Adenop axilares izqdas I y II de hasta 1 cm (SUVmax 3.6)

cT2-3 N1 M0 (Estadio IIB-IIIA) RE 8/8 RP 8/8 Ki 67: 30%

HER 2 + (Ratio Her2/CEP17: 2.7)

PERTUZUMAB + TCH x 6 ciclos CX

CASO 2 PERTUZUMAB 420 mg (840 mg carga C1) TRASTUZUMAB 6 mg/kg (8 mg/kg carga C1) DOCETAXEL 75 mg/m2 CARBOPLATINO AUC 6

x 6 ciclos Mucositis G1-2 Diarrea G1 Neutrop G2 (3er ciclo) FEVI pretto: 70.2% FEVI postto: 63%

3er ciclo: RP clínica y ecográfica 6º ciclo (PET/TC y RMN): desvitalización casi completa

MASTECTOMÍA RADICAL IZQUIERDA

ypT2 ypN1 (3/7) RCB II RE 8/8 RP 6/8 Her 2 (-) Ki 67: 10% Área tumoral >: 25 x 11 mm Celularidad tumoral: 40% Metástasis ganglionar >: 5.3 mm

Marzo 2014

Ago 2014

CASO 2: plan previsto

DLP 50 mg/m2/21d Ciclofosfamida 600 mg/m2/21d

Trastuzumab 6 mg/kg/21d

Radioterapia + Trastuzumab 6 mg/kg/21d x 1 año + Tamoxifeno x 5-10 años

x 4 ciclos

QT + RT + HT adyuvantes Sept 2014

Neoadyuvancia en CM Her 2 (+) Mejorar resultado quirúrgico: tumores inoperables,

aumento % cirugías conservadoras

Evaluar antes eficacia de la QT

Alto % de RCP en tumores Her 2(+)

Correlación entre RCP y supervivencia en tumores

Her 2 (+) tratados con fármacos anti-Her2

Aprobación acelerada Pertuzumab en neoadyuvancia

Aprobación acelerada FDA Pertuzumab en neoadyuvancia

Sept 2013

P-T-D vs T-D PFS: HR 0.62; p<0.0001) OS: HR 0.66; p=0.0008)

2012-2013

CLEOPATRA 1ª Línea CMM Her 2 +

N=808

NEOSPHERE Neoady CMLA Her 2 +

N=417

P-T-D vs T-D (vs P-T vs P-D) tpCR: 39.3% vs 21.5% (p=0.006)

TRYPHAENA Neoady CMLA Her 2 +

N=225

FEC-D+PT/FEC-DPT/P-TCH tpCR: 56.2%/54.7%/63.6%

TOXICIDAD CARDÍACA Y NO CARDÍACA A CORTO PLAZO BAJAS

APHINITY

HASTA LA FECHA > 10.000 PACIENTES TRATADOS CON PERTUZUMAB

NeoSphere: pCR según estatus RH

NeoSphere: pCR según estatus RH pCR (todos):

A. T-D: 29% B. P-T-D: 45.8% C. P-T: 16.8% D. P-D: 24%


A. T-D: 29% B. P-T-D: 45.8% C. P-T: 16.8% D. P-D: 24%

pCR en RH+: A. T-D: 20% B. P-T-D: 26% C. P-T: 5.9% D. P-D: 17.4%


A. T-D: 29% B. P-T-D: 45.8% C. P-T: 16.8% D. P-D: 24%

pCR en RH+: A. T-D: 20% B. P-T-D: 26% C. P-T: 5.9% D. P-D: 17.4%

pCR en RH-: A. T-D: 36.8% B. P-T-D: 63.2% C. P-T: 27.3% D. P-D: 30%

Diferencias en pCR según estatus RH Nº pts Tratamiento

neoadyuvante pCR RH - pCR RH +

CHER-LOB N=121 Tx x12wk->FEC x4 + HL vs H vs L

41.3% (HL) 28.8% (HL)

TECHNO N=217 EC x 4 -> Pac-H x4 42.3% 35.4%

GeparQuatro N=1509 (445 H2

EC x4->T +/- Cape + H

43.5% 23.4%

GeparQuinto N=620 ECH x 4 –THx 4 vs ECLx 4 –TL x 4

HR: 0.49 (p<0.001)

NeoSphere N=417 PHT, HT, PT, PH x 4 -> Cx -> FEC x 3 + H 1año (PT tb T x 4)

63.2% v 36.8% v 30% v 27%

26% vs 20% vs 17.4% v 5.9%

NeoALLTO N=455 L-H vs H vs L x18 wk + Taxol x12 wk

61% v 36.5% v 33.8%

41.6% v 22.7% v 16.3%

NSABP-B41 N=529 AC x4 -> Tx –HL x4 vs Tx-Hx4 vs Tx-L x4

73% v 66% v 61%

55.6% v 46.7% v 48%

¿Tiene la peor tasa de pCR impacto en la supervivencia de pacientes Her 2 (+) con RH (+)?

HER 2 (+) RH (-) HER 2 (+) RH (+)

OS 5y: HR 0.43 (p=0.002)

RFS 5y: 93% vs 68% (p=0.002)

RFS 5y: 94% vs 84% (p=0.36)

OS 5y: 97% vs 94% (p=0.54)

RFS 5y: 91% vs 66% HR 0.31 (p=0.003)

RFS 5y: 90% vs 73% HR 0.63 (p=0.56)

HER 2 (+) RH (-) HER 2 (+) RH (+)

IMPACTO PRONÓSTICO DE pCR SEGÚN ESTATUS RH, EN PACIENTES TRATADAS CON TRASTUZUMAB

Mecanismos de Resistencia a terapias anti-Her2

De novo Clivaje Her2 (p95) Polimorf FcγRIIIa (ADCC) Activ constitutiva vías

señalización (pérdida PTEN, mut PI3KCA, mut MAPK, mut Cyclin E)

Adquiridos • Vías Her3 y EGFR

(sobreexpres Her2/Her3, feeback (-) hacia ADAM17)

• “Cross-talk” vía Her2 y ER • Vía IGF-1R (degrada p27,

“cross-talk” con vía Her2 • Vía VEGF

Posibles mecanismos de resistencia en Her2 (+) con RH (+)

FULVESTRANT

↑ señal ER Lapatinib en monoterapia

↓ PI3K/Akt

↑ FOXO3A

R E S I S T E N C I A

FORETINIB FULVESTRANT

↑ señal ER Lapatinib ó Trastuzumab monoterapia

↑ AXL

R E S I S T E N C I A

LUMINAL: 40%

Mut PI3KCA

BASAL-LIKE: <10%

HER2 (+): 20-25%

N=504 muestras Objetivo: estudiar asociación entre genotipo PI3KCA y pCR en CM Her 2+ tratado con QT neoady + Trastu, Lapa ó Ambos 58% RH (+) 21.4% PI3KCA mut

LUMINAL: 40%

Mut PI3KCA

BASAL-LIKE: <10%

HER2 (+): 20-25%

N=504 muestras Objetivo: estudiar asociación entre genotipo PI3KCA y pCR en CM Her 2+ tratado con QT neoady + Trastu, Lapa ó Ambos 58% RH (+) 21.4% PI3KCA mut

PI3K WT PI3K MUTADO

OR P valor

pCR 32.8% 19.4%

0.49 P=0.008

pCR HR+ 27.5% 11.3% 0.34 P=0.011

pCR HR- 40.1% 30.4% 0.65 P=0.233

pCR Lapa 18.2% 16%

pCR Trast 33% 24.3%

pCR T-L 37.1% (P=0.654)

17.4% (P=0.017)

CONCLUSIONES TNM parece insuficiente para dar respuesta a la importante

heterogeneidad biológica del Cáncer de Mama

Nuevos fármacos anti-Her2 (Pertuzumab, TDM-1, doble

bloqueo) podrían contribuir a aumentar la tasa de RC y SLE a

largo plazo en pacientes con CMOM Her 2+

CMOM con 1 localización metastásica y tratamiento sistémico

+ local: mejor pronóstico

CONCLUSIONES El estatus de RH es claramente predictivo de pCR en CM

Her 2 (+)

No obstante en CM Her 2 (+) RH (+), la pCR no parece tener

impacto pronóstico

No se conocen bien los mecanismos moleculares

subyacentes a la peor tasa de pCR en CM Her 2 + con RH +.

Referencias Symmans WF et al. Measurement of Residual Breast Cancer Burden to predict survival after neoadyuvant

chemotherapy. J Clin Oncol 2007; 25:4414-22 Prowell TM, Pazdur R. Pathological Complete Response and accelerated drug approval in early breast cancer.

N Engl J Med 2012;366:2438-41. Amiri-Kordestani L et al. First FDA approval of neoadyuvant therapy for breast cancer: pertuzumab for the

treatment of patients with Her2-positive breast cancer. Clin Cancer Res 2014. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-14-1268

Baselga J et al. Pertuzumab plus trastuzumab plur docetaxel for metastatic breast cancer. N Engl J Med 2012;366:109-19.

Swain SM et al. Pertuzumab, trastuzumab and docetaxel for Her2-positive metastatic breast cancer (CLEOPATRA study): overall survival results from a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 study. Lancet Oncol 2013;14:461-71.

Gianni L et al. Efficacy and safety of neoadyuvant pertuzumab and trastuzumab in women with locally advanced, inflammatory, or early HER2-positive breast cancer (NeoSphere): a randomised multicentre, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol 2012;13:25-32.

Untch M et al. Neoadyuvant treatment with trastuzumab in Her2-positive breast cancer: results from the GeparQuattro study. J Clin Oncol 2010;28:2024-31.

Robidoux A et al. Lapatinib as a component of neoadyuvant therapy for HER2-positive operable breast cancer (NSABP protocol B-41): an open-label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 2013;14:1183-92.

Untch M et al. Pathologic complete response after neoadyuvant chemotherapy plus trastuzumab predicts favorable survival in human epidermal growth factor receptor 2-overexpressing breast cancer: results from the TECNO trial of the AGO and GBG study groups. J Clin Oncol 2011;29:3351-57.

Nieto Y et al. Prognostic model for relapse after high-dose chemotherapy with autologous stem-cell transplantation for stage IV oligometastatic breast cancer. J Clin Oncol 2002;20:707-18.

Guarneri V et al. Preoperative chemotherapy plus trastuzumab, lapatinib or both in human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer: results of the randomized phae II CHER-LOB study. J Clin Oncol 2012;30:1989-95.

Untch M et al. Lapatinib versus trastuzumab in combination with neoadyuvant anthracycline-taxane-based chemotherapy (GeparQuinto, GBG 44): a randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 2012;13:135-44

Baselga J et al. Lapatinib with trastuzumab for HER2-positive early breast cancer (NeoALTTO): a randomised, open-label, multicentre phase 3 trial. Lancet 2012; 379:633-40.

Gianni L et al. Neoadyuvant chemotherapy with trastuzuamb followed by adjuvant trastuzumab versus neoadyuvant chemotherapy alone, in patients with HER2-positive locally advanced breast cancer (the NOAH trial): a randomised controlled superiority trial with a parallel HER2-negative cohort. Lancet 2010; 375:377-84.

Gianni L et al. Neoadyuvant and adjuvant trastuzumab in patients with HER-2 positive locally advanced breast cancer (NOAH): follow-up of a randomised controlled superiority trial with a parallel Her2-negative cohort. Lancet Oncol 2014. DOI: 10.1016/S1470-2045(14)70080-4.

von Minckwitz G et al. Neoadyuvant carboplatin in patients with triple-negative and HER2-positive early breast cancer (GeparSixto; GBG 66) a randomised phase 2 trial. Lancet Oncol 2014;15:747-56.

Tanioka M et al. Pathologic complete response after neoadyuvant chemotherapy in HER2-overexpressing breast cancer according to hormonal receptor status. The Breast 2014;23:466-72.

Loibl S et al. PIK3CA mutations are associated with lower rates of pathologic complete response to anti-human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) therapy in primary HER2-overexpressing breast cancer. J Clin Oncol 2014 doi: 10.1200/JCO.2014.55. 7876.

Thery JC et al. Resistance to human epidermal growth factor receptor type 2-targeted therapies. Eur J Cancer 2014; 50:892-901.

Kobayahi T et al. Possible clinical cure of metastatic breast cancer: lessons from our 30-year experience with oligometastatic breast cancer patients and literature review. Breast Cancer 2012;19:218-37

Referencias

Residual Cancer Burden (Symmans)

Búsqueda método uniforme de valoración de respuesta patológica en estudios de neoadyuvancia: RCB

Clasif Myller & Payne sólo tiene en cuenta % residual de tumor

RCB valora 4 parámetros: Dimensión máxima del tumor 1º Celularidad del tumor 1º Nº de gánglios (+) Tamaño metástasis ganglionar de > tamaño

4 grupos Px: RCB 0, I, II y III

N=808 -FASE III -CM Metastásico -1ª línea para CMM -C. Exclusión: FEVI <50% ó Dosis acum antraciclinas > 360mg/m2 -ENDPOINT 1º: PFS -ENDPOINT 2º: OS, ORR, seguridad

R 1:1

A. Placebo-Trastuzumab-Docetaxel/3wk

B. Pertuzumab-Trastuzumab-Docetaxel/3wk

PFS: P-T-D: 18.5 m PFS T-D: 12.4 m

OS Pertuz: NR OS Placebo: 37.6 m


R 1:1



PFS: P-T-D: 18.5 m PFS T-D: 12.4 m


R 1:1



PFS: P-T-D: 18.5 m PFS T-D: 12.4 m

OS Pertuz: NR OS Placebo: 37.6 m

Trastuzumab: Se une a dominio IV del Her2 Impide clivaje de Her2 Activa la ADCC Inhibe señalización no

dependiente de ligando Solo es activo en c’ que

sobreexpresan Her 2 Pertuzumab:

Se une a dominio II del Her2 Inhibe la heterodimerización

Her2-Her3 y Her2-EGFR Activa la ADCC Pertuzumab también es activo en

c’ sin sobreexpresión Her 2 Trastuzumab y

Pertuzumab: Se unen a epitopos diferentes Mecanismos de acción

complementarios Bloqueo más racional y con

mayor actividad antitumoral

Trastuzumab: Se une a dominio IV del Her2 Impide clivaje de Her2 Activa la ADCC Inhibe señalización no

dependiente de ligando Solo es activo en c’ que

sobreexpresan Her 2 Pertuzumab:

Se une a dominio II del Her2 Inhibe la heterodimerización

Her2-Her3 y Her2-EGFR Activa la ADCC Pertuzumab también es activo en

c’ sin sobreexpresión Her 2 Trastuzumab y

Pertuzumab: Se unen a epitopos diferentes Mecanismos de acción

complementarios Bloqueo más racional y con

mayor actividad antitumoral

Her 2 no sobre-expresado Sobre-expresión Her 2

Neoadyuvancia en CM Her 2 (+) Esquemas de neoadyuvancia en CM Her 2 (+):

En combinación con Trastuzumab AC x4-> TH x12wk, FEC x4->TH x12 wk ó TH-AC, TH-FEC TCH x6 T-CTX-H x 4-6

En combinación con Pertuzumab FEC x4 -> P-H-T x4 P + TCH x6 P+TH x 4 -> CX -> FEC adyuvante x3 Otros esquemas: AC, Taxol semanal, Taxanos pre-antras

Siempre trastuzumab hasta cumplir 1 año

FDA 2007: IHQ (++/+++) >10% células FISH +: ratio>2.0

48 Cortesía Prof. Julián Sanz Ortega.

http://www.cap.org/apps/cap.portal�


St Gallen/ ASCO-CAP 2011 IHQ >30% FISH Positivo:

Ratio >2.2 Equívoco: ratio:1.8-2.2






St Gallen/ ASCO-CAP Oct 2013 IHQ >10% incompleta, <10% completa FISH : positivo: ratio>2, copias >6copias FISH equívoco : 4-6 copias






St Gallen/ ASCO-CAP Oct 2013 IHQ >10% incompleta, <10% completa FISH : positivo: ratio>2, copias >6copias FISH equívoco : 4-6 copias

53

Repetir test: -Falso+: Grado1, ductal o lobular ER+PR+, tubular, mucinoso -Falso-: grado 3, poco invasivo, nueva muestra de grado>, equívoco, …

Cortesía Prof. Julián Sanz Ortega.


Cáncer de Mama Her 2 (+) 20% de CM tienen amplificado el gen o sobreexpresan Her2

Her2 forma parte de familia de receptores transmembrana con

actividad TK

CM Her 2+ tiene una mayor agresividad y peor pronóstico

QT combinada con terapias anti-Her2 mejora supervivencia

en CMM, ady y neoady.

Eventualmente la enfermedad se hace resistente al

tratamiento anti-Her2

Aprobación acelerada fármacos en neoadyuvancia

Racional terapias anti-Her2 Trastuzumab:

Se une a dominio IV Her2 Impide clivaje Her2 ADCC Inhibe cascada de señalización no-

dependiente de ligando

Pertuzumab: Se une a dominio II Her2

Impide dimerización de Her2 con otros Her activados por ligando

ADCC Es activo en células que no

sobreexpresan Her 2

Lapatinib: Inhibidor TK dual Actua sobre Her 2 y EGFR No R cruzada con trastuzumab

Mecanismos de acción complementarios

All three methods predicted fairly well OS and DFS. RCB-0

identified the best outcome group. The agreement

between methodologies based in pathology analyses was

very high. However, the agreement falls off when these

methodologies were compared with RECIST criteria.

Measurement of residual disease after neoadjuvant

chemotherapy that accurate predicts long-term survival in

locally advanced breast cancer (LABC) is an essential

requirement for new drugs efficacy evaluation. Several

methods to assess neoadjuvant chemotherapy tumor

response have been described. However, agreement

between methods and correlation with survival in

independent prospective cohorts has not been reported.

MESUREMENT OF NEOADYUVANT CHEMOTHERAPY TUMOR RESPONSE IN LOCALLY ADVANCED BREAST CANCER BY THREE METHODOLOGIES. CORRELATION WITH OVERALL SURVIVAL.

García-Sáenz JA1 ,Romero A1, López García-Asenjo JA2, Román JM1, Moreno A1, Fuentes M1, Furió V1, Pelayo A1, Díaz-Rubio E1, Caldés T1, Martín M3 (1) Hospital Clínico San Carlos, Madrid, Spain. (2) Hospital Príncipe de Asturias, Alcalá de Henares, Spain. (3) Hospital Gregorio Marañón, Madrid, Spain

Results

Background

Methods

Results

Conclusions

References

1. Symmans WF, Peintinger F, Hatzis C, Rajan R, Kuerer H, Valero V, Assad L, Poniecka A, Hennessy B, Green M, Buzdar AU, Singletary SE, Hortobagyi GN, Pusztai L. Measurement of Residual Breast Cancer Burden to Predict Survival After Neoadjuvant Chemotherapy. J Clin Oncol. 2007;25(28):4414-22.

2. Ogston KN, Miller ID, Payne S, Hutcheon AW, Sarkar TK, Smith I, Schofield A, Heys SD. A new histological grading system to assess response of breast cancers to primary chemotherapy: prognostic significance and survival. Breast. 2003;12(5):320-7

In this study we report neoadjuvant chemotherapy tumor

response and survival in 151 consecutive LABC patients,

included in a neoadjuvant clinical trial. Patients were

randomized to either neoadjuvant docetaxel 100 mg/m2

every 21 days or neoadjuvant doxorubicin 75mg/m2, every

21 days, for 4 cycles. Following surgery, response was

established according to the measurement of residual

breast cancer burden (RBC) as described by Symman's et

al (1), Miller and Payne classification (2) and RECIST

criteria. Kappa Cohen's coefficient (К) was used to test

agreement between methods. We assessed the correlation

between treatment outcome and overall survival (OS) and

disease free survival (DFS) by calculating the Harrell's C-

statisticit.

Printed by

151 LABC pts

Surg

ery

ADM 75mg/m2 x 4

TXT 100mg/m2+ G-CSF

x 4

Median of follow up was 53.9 months. Table 1 shows the

C-statistic to predict OS and DFS. Interesting, we did not

encountered any death events within RCB-0 class. In

order to assess the agreement between techniques, we

grouped categories 1 and 2 of Miller and Payne

classification in 1 category. The agreement between Miller

and Payne classification and Symmans method was very

high (К=0.87). In contrast, we found a moderate-fair

agreement between Miller and Payne classification and

RECIST criteria (К=0.46) and Symmans method and

RECIST criteria (К=0.27).

Overall survival

Disease free survival

Methods

C- statisticit (OS) CI C- statisticit (DFS) CIRCB index 0.74 0.65-0.83 0.70 0.63-0.77RCB-classes 0.71 0.63-0.78 0.69 0.63-0.75RECIST 0.68 0.58-0.77 0.61 0.54-0.68M&P 0.73 0.63-0.82 0.67 0.60-0.73

Table 1.

A

A

B C

B C

2 cohortes

A. N=241 T-FAC

B. N=141 FAC (validación)

C I R U G Í A

pCR

46.7% vs 26.3% vs 25%

39%

(her 2 + vs -): 32% vs 16%

30.3% vs 22.7%

45.8 vs 29% vs 24% vs 16.8%

51.3% vs 29.5% vs 24.7%

62% v 52% v 53% (p=0.095)

N=417 -FASE II -CMLA Her 2 (+) (T3N1, T4, TN2-3) -ENDPOINT 1º: bpCR -ENDPOINT 2º: CRR, TCR, BCSR, Seguridad

A. Trastu-Docetaxel/3wk

R 1:1:1:1

B. Pertu-Trastu- Docetaxel/3wk

D. Pertu-Docetaxel/3wk

C I R U G Í A

FEC x 3 + Trastu (1 año)

C. Pertu-Trastu/3wk

FEC x 3 +Trastu (1 año)

T x 4-> FEC x 3 + Trastu (1 año)

FEC x 3 + Trastu (1 año)

Estudios Neoadyuvancia Her 2 + Diseño Estrat

pCR–RH

Nº pts

Tratamiento neoadyuvante

Objetivos Resultados

NOAH Fase III (2002-05)

NO N=235 (Her2)

ATx3-Tx4-CMFx3 +/- Trastu (H) x10

1º: EventFS 2º: pCR, OS, cardtox

EFS 3y: 71% (H) vs 56% (C) (HR: 0.59) OS 3y: 87% vs 79% (NS) tpCR: 38% vs 19%

CHER-LOB Fase II

SI N=121 Tx x12wk->FEC x4 + HL vs H vs L

1º tpCR 2º ORR, % CC

tpCR: 46.7% vs 26.3% vs 25% pCR < en RH (+)

TECHNO Fase II (2002-05)

SI N=217 EC x 4 -> Pac-H x4 1º tpCR 2º DFS, OS

pCR: 39% 3y DFS(pCR vs no): 88% vs 73%; OS: 96% vs 86%

GeparQuatro

Fase III (2010)

SI N=1509 (445 H2

EC x4->T +/- Cape + H

1º pCR 2º CC, pCR (4c)

pCR (her 2 + vs -): 32% vs 16%

GeparQuinto

Fase III (2007-10)

SI N=620 ECH x 4 –THx 4 vs ECLx 4 –TL x 4

1º tpCR 2º TRR, %CC

tpCR: 30.3% vs 22.7% pCR < en RH (+)

NeoSphere Fase II (2007-09)

SI N=417 PHT, HT, PT, PH x 4 -> Cx -> FEC x 3 + H 1año (PT tb T x

)

1ª pCR (mama) 2º CRR, TTCR, RCC, Safety

pCR: 45.8 vs 29% vs 24% vs 16.8% pCR < en RH (+)

Estudio TRYPHAENA

Estudio TRYPHAENA RESULTADOS: • pCR (FEC-HP->D-HP vs FEC -> D-HP vs TC-HP):

62% vs 57% vs 66% (NS) • Baja cardiotoxicidad en los 3 brazos (< 5%)

Estudios CMM Her 2 (+) Escenario Quimiotera

pia Tasa RC/RP OS/PFS (meses)

Slamon1 (2001)

1ª L (n=469)

AC ó Pac +/- Trastu

RC: 8% vs 3% RP: 43% vs 28%

OS: 25.1 vs 20.3 m PFS: 18.5 vs 12.4

Marty2 (2005) 1ª L (n=186)

T +/- Trastu RC: 7% vs 2% RP: 54% vs 32%

OS: 31.2 vs 22.7 m TTP: 11.7 vs 6.1 m

HERNATA3

(2010) 1ª L (n=284)

T + Trastu vs NVB + Trastu

RC: 13% vs 11% (NS) RP: 46.7%vs48.3%

OS: 35.7 vs 38.8 m (NS) TTP:12.4 vs 15.3 m (NS)

Baselga4

(2010) ≥ 2ª L (n=66)

Trastu + Pertu RC: 7.6% RP: 16.7%

PFS: 5.5 m

CLEOPATRA5 (2012)

1ª L (n=808)

T-Trastu +/- Pertu

RC: 5.5% vs 4.2% RP: 74.6% vs 65.2%

OS: NR vs 37.6 m PFS: 18.5 vs 12.4 m

EMILIA6 (2012)

≥ 2ª L (n=991)

T-DM1 vs Lapa-Cape

RC: 1% vs 0.5% RP: 42.6% vs 30.3%

OS: 30.9 vs 25.1 m PFS: 9.6 vs 6.4 m

TH3RESA7 (2014)

≥ 3ª L (n=602)

T-DM1 vs Otra QT (PC)

ORR: 31% vs 9% OS: NR vs 14.9 m PFS: 6.2 vs 3.3 m

Disease free survival

dr. santiago cabezas camarero. mir 5º año servicio de ... · caso 2 . pertuzumab 420 mg (840 mg...

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