VENTANA TERAPÉUTICA DEL EARLY TIPSS; ESTRATIFICACIÓN EN FUNCIÓN DEL
RIESGO DE MORTALIDAD Virginia Hernández-‐Gea
Barcelona Hemodynamic Unit.Liver Unit. Hospital Clinic.
Caso clínico
• Paciente de 50 años con cirrosis de etiología enólica– Diagnostico en 2012 a raíz de descompensación ascítica
• Abstinente desde el diagnóstico
• HTP con varices de riesgo (grandes con puntos rojos) en profilaxis primaria con propranolol
– Descompensaciones previas• Ascitis en tratamiento con dosis bajas de diuréticos
• No EH, no HDA, no HCC
• No otros AP interés
• Tratamiento habitual: espironolactona 50 mg/d, furosemida 20 mg/d, propranolol 160 mg /d
• Ingreso actualHemorragia digestiva alta grave en forma de hematemesis– Hb al ingreso 65 g/l – TA 75/40 mmHg, FC 120 lpm, Tª 36.5ºC– Disminución del nivel de consciencia– Analítica: Bil 2.5 mg/dl, Alb 30g/L, INR 1.9, Creatinina 1mg/dl, Na 138
mEq/L– Ascitis moderada– MELD 14 / Child Pugh C 10
Caso clínico
Caso clínico• Manejo
– Infusión de Terlipresina
– Ingreso en U.C. Semi-‐intensivos
– Transfusión 1 CH y suero fisiológico de forma cautelosa
– Antibiótico profiláctico (Cefriaxona 2g/ev)
– Protección de la vía aérea (intubación para gastroscopia)
– Endoscopia sangrado por varices activo en jet que se logra controlar con colocación de 7 bandas
– Paracentesis diagnóstica: trasudado estéril
– Ecografía abdominal: permeabilidad del eje porto-‐espleno-‐mesentérico, ausencia de HCC
Caso clínico
• Evolución:• 48 horas más tarde
– Melenas y hematemesis– Caída de la Hb 4 puntos – Shock hipovolémico por sangrado masivo
Fracaso terapeutico
– Reintubación y colocación de balón de Senstaken-‐Blackemore
Caso clínico
• Analítica– Bil 6 mg/dl, alb 26 g/L, INR 3, Creat 2mg/dl, AST 100 UI/L, ALT 150 UI/L, Na 134 mEq/L– MELD 26– Child-‐Pugh C 13
• Rx tórax– Condensación bilateral (Neumonía por aspiración)
Colocación TIPS (<72 horas)
Acute variceal bleeding
General management
Cautious volume restitution
Restrictive transfusion
Hemostatic treatment
Endoscopic band ligation Vasoactive drugs
Prevention of complications
Airway Protection Prophylactic antibiotics
Prevent EH Preserve renal function
Intensive care unit management
A pesar de aplicar el mejor tratamiento disponible10-‐20% pacientes presenta fracaso al tratamiento (5 primeros días)
✓ ✓ ✓
✓
Author Patients Child Initial Control Mortality(A/B/C)
Mc Cormick 20 1/7/12 100% 55 %Jalan 19 3/3/13 100% 42 %Sanyal 30 1/7/22 100% 40 %Chau 112 5/27/80 98% 37 %Gerbes 11 1/3/7 100% 27 %Bañares 56 11/22/23 96% 28 %Azoulay 58 3/8/47 93% 30 %
93-‐100% 27-‐55%
Tratamiento de rescate con TIPS
Muy efectivo controlando la hemorragia peroa consta de una mortalidadmuy alta
Hemorragia aguda por varices esofágicas (HAV)
¿El paciente tenia alto riesgo de fracaso y de mortalidad?
El paciente murió
Hemorragia aguda por varices esofágicas (HAV)
¿Tenía alto riesgo de
fracaso y de mortalidad?
El paciente murió
HAV: Criterios de alto riesgo
Parámetros hemodinámicos:HVPG > 20 mmHg
Factores clínicos:Child-‐Pugh B & C
MELD >19Signos endoscópicos:
Sangrado activo en la endoscopia inicial
Monescillo et al Hepatology 2004, Reverter E et al. Gastroenterology 2014, Garcia-‐PagánJC et al. NEJM 2010
Hemorragia aguda por varices esofágicas (HAV)
¿Cuál es el mejor tratamiento que se puede ofrecer a un paciente con alto riesgo de fracaso y recidiva?
¡El mejor tratamiento del fracaso es prevenir que ocurra!
Identificar a los pacientes de alto riesgo
TIPS preventivo (Early-‐TIPS) (prevenir fracaso en pacientes de alto riesgo)
¿Cual es la justificación del TIPS preventivo?
Preemptive TIPS / Early TIPS– TIPS colocado en un paciente de alto riesgo– Tras estabilizar al paciente– Después de tratamiento combinado con fármacos + LEV– Antes de que ocurra el fracaso– Early ¡¡Lo antes posible!!
Mejorar el pronóstico (Prevenir el fracaso y la recidiva) de los pacientes con alto riesgo
García-‐Pagan JC et al. 2010
9 European centers:63 high-‐risk patients with acute variceal bleeding (CP-‐C and CP-‐B + active bleeding)
Vasoactive drugs + EBL+ antibioticsRandomization 24 h after admission
Continue on standard therapy for 5 days followed by secondary prophylaxis with
BB+/-‐IsMn + EBL(n=31)
PTFE-‐TIPS (10mm)
(n=32)(within 24h:19; 48h:10; 72h:3)
PTFE-‐TIPS as rescue Treatment
181260 24
100
80
60
40
20
0Free of failure to
control AVB
or
prevent rebleeding
months
Drugs + EBL
p<0.0001
Early PTFE-‐TIPS97%
50%
Early PTFE-‐TIPS vs. Drug+EBLComposite endpoint: failure to control AVB or to prevent rebleeding
Early PTFE-‐TIPS vs. Drug+EBL
Overall Survival
100
80
60
40
20
0
Survival
p<0.001(log Rank)
Early PTFE-‐TIPS
Drugs + EBL
86%
60%
96%
67%
6-‐week1-‐year
181260 24months
*7 patients in the STD group were treated with TIPS as rescue therapy: 4 (57%) died early after (all Child C)
Early PTFE-‐TIPS vs. Drug+EBL
181260 24
100
80
60
40
20
0
Free of E
ncephalopathy
P=0.13
months
Early PTFE-‐TIPS
Drugs + EBL
72%
60%
Hepatic Encephalopathy
Garcia-‐Pagan JC et al. 2013
Estudio Observacional Post-‐RCT en los mismos centros que participaraon en el RCT. Inclusión de 75 pacientes (45 early-‐TIPS and 30 Drug+EBL)
0 6 12 18 24
Bleeding
0 6 12 18 24
Mortality
HE
Preemptive TIPS / Early TIPS
• El uso de “early TIPS” no se aplica en la practica clínica habitual probablemente debido a:– Numero pequeño de pacientes incluidos en los estudios previos
– El riesgo real de los pacientes CP-‐B +SA ha sido cuestionado
– Miedo a la aparición de EH
– No disponibilidad en todos los centros
Bañares R et al. Am J Gastroenterol. 1998; Escorsell A et al. Hepatology. 2002; Papatheodoridis GV et al. Hepatology. 1999;
Augustin S et al. Am J Gastroenterol. 2011
Multicenter International Observational Study
671 pacientes con alto riesgo incluidos en 34 centros
Manejo según las guías clínicas actuales
Criterio para colocar TIPS preventivo basado en la política habitual de cada centro
Seguimiento: 1 año/ muerte/ trasplante hepático
Objetivo primarioObjetivo compuesto de fracaso + recidivaMortalidad
Objetivo secundarioDesarrollo de ascitis & encefalopatía hepática
Hernández-‐Gea et al. AASLD 2016
1. Hepatic Hemodynamic Laboratory, Liver Unit, Hospital Clinic.Universidad de Barcelona. IDIBAPS. Barclona. Spain
2. CIBERehd, Spain3. Regional Institute of Gastroenterology and Hepatology, Hepatology
and Iuliu Hatieganu University of Medicine and Pharmacy, 3rd Medical Clinic, Cluj-‐Napoca, Romania
4. Clinical Management Unit of Digestive Diseases. University Hospital Virgen del Rocio, Sevilla, Spain
5. Gastroenterology Unit. Ospedale A Cardarelli, Naples, Italy6. Servei de Patologia Digestiva, Hospital de la Santa Creu i Sant Pau.
Barcelona. Spain7. Groupement Hospitalier Pitié-‐Salpêtrière-‐Charles Foix, Paris, France8. Servicio Aparato Digestivo Instituto de Investigación Sanitaria
Gregorio Marañón. Hospital Universitario Gregorio Marañón.Madrid9. Department of Gastroenterology, Hospital Universitario Ramón y
CajaI. Ramón y Cajal de Investigación Sanitaria, University of Alcal10. Liver Unit, Hospital Universitari Vall d’Hebron, Vall d’Hebron Institute
of Research, Universitat Autònoma de Barcelona. Spain11. Department of Hepato-‐Gastroenterology, Purpan Hospital, CHU
Toulouse, France; INSERM U858, University of Toulouse, France.12. Department of Internal Medicine I, University of Bonn, Germany.13. Liver Unit. Hospital U. Puerta de Hierro. Universidad Autònoma de
Madrid, Spain14. Department of Liver and Biliopancreatic Disorders, University of
Leuven, Belgium.15. Hospital General Universitario Alicante, Spain16. Gastroenterology Department, Hepatology Unit, Hospital Universitari
de Bellvitge, IDIBELL, Universitat de Barcelona.Spain17. Gastroenterology and Hepatology Department, Centro Hospitalar São
João, Porto, Portugal.18. Gastrounit, Medical Division, University Hospital of Hvidovre. Faculty
of Health and Medical Sciences, University Copenhagen. Denmark19. Serviço de Gastrenterologia e Hepatologia, Hospital de Santa Maria -‐
Centro Hospitalar Lisboa Norte. Portugal
20. Gastroenterology Department, Hospital del Mar. Universitat Autònoma de Barcelona, Spain.
21. Department of Gastroenterology, Hospital Central de Asturias, Oviedo, Spain.
22. Department of Internal Medicine III, Division of Gastroenterology and Hepatology, Medical University of Vienna, Vienna, Austria
23. Department of Gastroenterology, University Hospital San Cecilio, Granada, Spain
24. Department of Hepatology and Gastroenterology, Aarhus University Hospital, Aarhus, Denmark
25. Gastroenterology Department, University Hospital of the Canary Islands, La Laguna, Tenerife, Spain.
26. Unit of Gastroenterology and Digestive Endoscopy, Arcispedale Santa Maria Nuova-‐IRCCS, Reggio Emilia, Italy.
27. Gastroenterology Unit, Department of Clinical and Biomedical Sciences, Luigi Sacco University Hospital, University of Milan
28. Multivisceral Transplant Unit, Gastroenterology, Department of Surgery, Oncology and Gastroenterology, University Hospital of Padua, Italy
29. Cirrhosis Care Clinic, Division of Gastroenterology (Liver Unit), CEGIIR, University of Alberta, Edmonton, Canada.
30. Unidad de Hepatología, Hospital Universitario de Valme, Sevilla, 31. First Department of Internal Medicine, Martin Luther University
Halle-‐Wittenberg, Halle (Saale), Germany.32. Hepatology Unit, Digestive Disease Department Hospital de Sabadell,
Universitat Autónoma de Barcelona; Sabadell, Spain33. Hospital Universitari Germans Trias i Pujol, Universita t Autònoma
Barcelona, Badalona, Spain.34. Division of Gastroenterology and Hepatology, IRCCS Ca' Granda
Maggiore Hospital Foundation, University of Milan, Italy35. Biostatistics and Data Management Core Facility, IDIBAPS. Hospital
Clinic .Universitat Autònoma de Barcelona, Barcelona, Spain36. Department of Gastroenterology and Hepatology, Odense University
Hospital, Odense, Denmark.
Multicenter International Observational Study
927 CP-‐C & CP-‐B+AB patients admitted
66 Early TIPS 605 Drug + Endoscopy
256 were excludedAge>75 yearsChild-‐Pugh>13
Creatinine >3mg/dlOclusive PVT
HCC out of Milan
Multicenter International Observational Study
Child-‐Pugh B + Active Bleeding
Child-‐Pugh C
SS
When considering death or OLT as competing risk events, the PS-‐adjusted risk of achieving the composite endpoint
was markedly reduced in the p-‐TIPS group
Cumulative incidence of failure
to co
ntrol bleeding o
r rebleeding
Drug+Endo
p-‐TIPS
Time to failure or rebleeding (days)
Time to failure or rebleeding (days)
Time to failure or rebleeding (days)
Drug+Endo
p-‐TIPS
Drug+Endo
p-‐TIPS
P=0.002
P=0.002
NE
HR 0,17 [0,055 to 0,53]
HR 0,251 [0,08 to 0,785]
Drug+Endo
p-‐TIPS
Patient at risk (n)
Drug+Endo
p-‐TIPS
Patient at risk (n)
Drug+Endo
p-‐TIPS
Patient at risk (n)
Objetivo compuesto de fracaso y recidiva
Child
-‐Pugh B + A
ctive B
leeding
Child
-‐Pugh C
Multicenter International Observational Study
Ascitis
Child
-‐Pugh C
Child
-‐Pugh B + A
ctive B
leeding
Cumulative incidence of
developm
ent/worsening of ascite
s
Drug+Endo
p-‐TIPS
Time to ascites (days)
Time to ascites (days)
Time to ascites (days)
Drug+Endo
p-‐TIPS
Drug+Endo
p-‐TIPS
P<0.001
P<0.001
NE
HR 0,161 [0,073 to 0,353]
HR 0,227 [0,105 to 0,494]
Drug+Endo
p-‐TIPS
Patient at risk (n)
Drug+Endo
p-‐TIPS
Patient at risk (n)
Drug+Endo
p-‐TIPS
Patient at risk (n)
Survival
P=0.0141
P=0.9348
P=0.0023
Drug+Endo
p-‐TIPS
Time to death (days)
Drug+Endo
p-‐TIPS
Drug+Endo
p-‐TIPS
Drug+Endo
p-‐TIPS
Patient at risk (n)
Drug+Endo
p-‐TIPS
Patient at risk (n)
Time to death (days)Drug+Endo
p-‐TIPS
Patient at risk (n)
HR 0,491 [0,278 to 0,867]
HR 0,953 [0,298 to 3,045]
HR 0,363 [0,189 to 0,696]
Time to death (days)
Cumulative incidence of m
ortality
Cumulative incid
ence of m
ortality
Cumulative incid
ence of m
ortality
Multicenter International Observational Study
Child
-‐Pugh B + A
ctive B
leeding
Child
-‐Pugh C
Supervivencia libre de trasplante
P-‐TIPS markedly improved survival in the whole cohort of high-‐risk patients admitted with AVB
Multicenter International Observational Study
Child-‐Pugh B + Active Bleeding
Child-‐Pugh C
All high-‐risk patients
Encefalopatia Hepática
S
Multicenter International Observational Study
Child-‐Pugh B + Active Bleeding
Child-‐Pugh C
All high-‐risk patients
Encefalopatia Hepática
Clara mejoría pronostica con
p-‐TIPS
1 RCT 2 estudios
observacionales
No más riesgo de EHMás de 800 pacientes de
alto riesgo incluidos
¿Los datos respecto al TIPS preventivo son convincentes?
Thabut D et al. 2018
7%
71%
58 centros en Francia 26 académicos
32 no-‐académicos
sólo 8 centros incorporado el Early-‐TIPS en la practica clínica
rutinaria
Thabut D et al. 2018
Razones para no utilizar early TIPS en los pacientes elegiblesNo disponibilidad local (45%)No “creer” en su efecto beneficioso (34%)Otros (21%)
En los 32 centros sin posibilidad de colocar TIPS:Distancia media a centro con disponibilidad TIPS: 43.1 km (max: 107 km)Tiempo medio hasta centro con disponibilidad TIPS: 94 min
Conclusiones• Ante todo paciente con HAV se debe valorar el riesgo de fracaso y recidiva
en el momento del ingreso
• Los pacientes con alto riesgo de fracaso y recidiva pueden ser identificados fácilmente utilizando criterios clínicos (CP-‐B+SA / CP-‐C)
• El uso del TIPS preventivo mejora el pronóstico de los pacientes con alto riesgo
– Reduce el fracaso, recidiva y el desarrollo de ascitis sin aumentar el riesgo de encefalopatía hepática
– En los pacientes Child C el TIPS mejora la supervivencia
• En base a la evidencia disponible el TIPS preventivo debería incorporarse a la práctica clínica habitual
García-‐Pagán JC et al. NEJM 2010; García-‐Pagán JC et al. J Hepatol 2013, Thabut et al. J Hepatol 2018; Hernández Gea V et al. Hepatology 2016 (Abstract)
Barcelona Hepatic Hemodynamic Unit
ICMDM: JC García Pagan, F. Turón, A. Baiges, M. Blé, J. Ferrusquia, M. Magaz
A.CárdenasA.Escorsell, E. Reverter, J. Fernández
C. Fondevila, J. Fuster, JC Garcia-‐ValdecasasRadiology:
A. Garcia-‐Criado, E. Belmonte, A. Darnell, I. Nuñez, M. Burrell, M. BarrufetHematology:
F. Cervantes, A. Alvarez, JC. Reverter
Monescillo et al Hepatology 2004
0%
20%
40%
60%6-‐w
mortality
38%
Treatment failure
50%
1-‐y Mortality
65%65%
Evaluación del riesgo en pacientes con HAV
HVPG > 20 mmHg
Garcia-‐PagánJC et al. NEJM 2010
Child-‐Pugh B + Sangrado activo / Child C <14 puntos
Evaluación del riesgo en pacientes con HAV
181260 24
100
80
60
40
20
0Free of failure
to control AVB
or
prevent rebleeding
months
50%
Evaluación del riesgo en pacientes con HAV
Child-‐Pugh B + Sangrado activo / Child C <14 puntos
Garcia-‐PagánJC et al. NEJM 2010
100
80
60
40
20
0
Survival
60%67%
6-‐week1-‐year
181260 24months
Child-‐Pugh B + Sangrado activo / Child C <14 puntos
Evaluación del riesgo en pacientes con HAV
Garcia-‐PagánJC et al. NEJM 2010