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GMP y VALIADACIÓN DE PROCESOS
OMS DOCUMENTO 32: 5.2 Los procesos de importancia crítica deben validarse
prospectiva y retrospectivamente. 5.3 Siempre que se adopte una fórmula o método de
preparación, se deben tomar medidas para demostrar que son adecuados para el proceso habitualmente empleado. Debe demostrase que el proceso definido, utilizando los materiales y equipos especificados, da como resultado un producto que uniformemente posee la calidad exigida.
5.4 Se debe validar toda modificación importante del proceso de fabricación, incluyendo cualquier cambio en equipos o materiales que puedan influir en la calidad del producto y/o reproducibilidad del proceso
GPG
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PROPOSITO DE UNA VALIDACIÓN DE PROCESO
Confirmar solidez, coherencia, persistencia, reproducibilidad, de las operaciones unitarias y de los procesos de manufactura.
Demostrar uniformidad dentro del lote y entre los diferentes lotes.
Demostrar que las características de diseño descritas en las especificaciones del producto se cumplen dentro de las tolerancias requeridas por las GMP.
GPG
Validación de Procesos
Es la generación de Es la generación de evidencia evidencia
documentada documentada
que demuestra con que demuestra con alto grado de alto grado de seguridadseguridad, ,
que un proceso produce que un proceso produce consistentementeconsistentemente
un producto que cumple con las un producto que cumple con las especificaciones predeterminadas y en especificaciones predeterminadas y en consecuencia, con las características de consecuencia, con las características de
calidad definidas para el mismocalidad definidas para el mismo
FDAFDA
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Validación de Procesos
Evidencia documentada Evidencia documentada consiste en protocolos y registro de las pruebas consiste en protocolos y registro de las pruebas
efectuadas, de los datos recogidos, con especial efectuadas, de los datos recogidos, con especial referencia a las fases y a las variables críticas del referencia a las fases y a las variables críticas del proceso que se deberán mantener bajo control.proceso que se deberán mantener bajo control.
Alto grado de seguridad:Alto grado de seguridad: debe permitir demostrar con un alto grado de debe permitir demostrar con un alto grado de
seguridad, la fiabilidad y reproducibilidad del seguridad, la fiabilidad y reproducibilidad del proceso.proceso.
Consistentemente:Consistentemente: Se demuestra consistencia cuando la Se demuestra consistencia cuando la
elaboración de por lo menos tres lotes elaboración de por lo menos tres lotes consecutivos de tamaño industrial cumplen con consecutivos de tamaño industrial cumplen con las especificacioneslas especificaciones
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Validación de Procesos
Es la evidencia estadística deEs la evidencia estadística de
la aptitud de los materiales, la aptitud de los materiales, del adecuado funcionamiento de los equipos, del adecuado funcionamiento de los equipos, de la confiabilidad de los sistemas, de la confiabilidad de los sistemas, de la adecuación de las instalaciones,de la adecuación de las instalaciones, de la competencia del personal de la competencia del personal
para poder obtener alto grado de seguridad que para poder obtener alto grado de seguridad que se cumplan los atributos de calidad deseadosse cumplan los atributos de calidad deseados
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Producción y Validación de Procesos
P ro spe c tiva
a la rg o p la zo
C o n curre n te
in m ed ia to
H a c ia e l fu tu ro
R e tro sp e c tiva
H a cia e l p asa do
R e va lid a c ión
O ca sio n a l
V a lida c ión
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Qué validamos prioritariamente
I.- I.- Productos nuevosProductos nuevos
II.- II.- Productos no validadosProductos no validados
a. de alto riesgo / complejidad productivaa. de alto riesgo / complejidad productiva
b. de mayor volumenb. de mayor volumen
III.- III.- Productos validadosProductos validados
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Componentes del programa de validación
Diseño de producciónCalificación de equipamientoCalificación de instalacionesCalibración de instrumentosValidación de métodos de análisisValidación de métodos de limpiezaProcedimientos operativosEntrenamiento del personal
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OPTIMIZACIÓN Y VALIDACIÓN
No se debe confundir validación con la optimización del proceso de producción.
Objetivo de la optimización de un proceso: Investigar las causas de los fallos en la formulación
en relación con el proceso aplicado Mejorar los aspectos relativos a la calidad final Mejorar los procesos de producción desde el punto
de vista costos y rendimientos Determinar los límites de tolerancia de las variables del proceso más importantes que influyen en el rendimiento de producción
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Control de cambios
Registra el impacto que produce el reemplazo de un equipo, áreas, servicios, o cualquier otra modificación
Analiza las consecuencias de las modificaciones en el control analítico
Ante cualquier desvío, se debe interrumpir total o parcialmente el proceso, el funcionamiento de un
equipo, o de un proceso de limpieza
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Revalidación
Se realiza • Cuando el proceso de validación supera los
cinco años
• Cuando se introducen cambios, como: Modificación de la formulación del producto Sustituciones de piezas críticas en
equipamiento Modificaciones en las instalaciones Cambio de escala productiva (tamaño de lote) Cambios en etapas del proceso Cambios debido a desvíos, rechazos, reclamos12GPG
Proceso Operativo
Proceso acto repetitivo que se realiza en una
elaboración que tiene la capacidad suficiente para ser definido y ajustado a la norma.
Constituido por Fases Operativas y éstas
a su vez en Operaciones
Por tratarse de actos repetitivos, la materialización
de un proceso se denomina
Ciclo del Proceso
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Variables Operativas
Parámetros de funcionamiento de los equipos
Modalidades de ejecución de las operaciones
Condiciones adoptadas en la fase del proceso
Las variables objeto de la validación se seleccionan en base a su valor crítico atendiendo a las características del producto
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Variables Críticas de los Productos
Sólidos:
Uniformidad de contenido
Dureza
Dimensiones
Peso
Tiempo de Disolución.
Valoración Líquidos:
pH
Viscosidad
Densidad
Color
Tamaño de PartículaGPG
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RELACION ENTRE FACTORES CRÍTICOS DE LAS OPERACIONES UNITARIAS Y CARACTERISTICAS
DE CALIDAD DEL PRODUCTO RESULATANTE
OPERACIÓN Factor Crítico Caracterist. de Calidad
Parámetros Proceso
A Medir Producto
Mezclado Tiempo Velocidad Método
Uniformidad de Mezcla
Tiempo RPM. Amperaje
Potencia para determinar uniformidad
Tamizado Tamaño de Malla Carga de la tolva
Tamaño de Gránulo
Controlar Malla Carga de Tolva
Granulometría
Molienda en Molino Coloidal
Tiempo. Distancia entre los elementos que muelen
Uniformidad de las partículas. Calidad física de la Suspensión
Tiempo Velocidad Armado del equipo
Tamaño de Partícula
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Ejemplo: Comprimidos - Compresión directa
Molienda / micronizadoMolienda / micronizado
TamizadoTamizado
Mezclado de polvosMezclado de polvos
CompresiónCompresión
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Etapa I :Molienda/micronizado
AcciónDisminución del tamaño de partícula con activos de reducida hidrosolubilidad, mejora la disolución y aumenta la superficie específica
Puntos Críticos Se empobrece el flujo Aumenta la inestabilidad de activos oxidables Aumenta la inestabilidad de los principios activos termolábiles 18GPG
Etapa I :Molienda/micronizado
El tamaño de partícula condiciona la facilidad de mezclado, los tiempos de disolución, llenado volumétrico la densidad aparente, propiedad crítica para la
dosificación de cápsulas y comprimidos
A menor tamaño de partícula, mayor superficie expuesta, sujeta a la acción de los agentes externos luz , humedad, oxígeno
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Etapa II: Tamizado
Puntos críticos Los materiales sometidos a temperaturas
elevadas durante el proceso pueden presentar Productos de degradación (termolábiles) Polimorfos (activos que modifican su
estructura cristalina) Disminución del tamaño de partícula, con la
consiguiente disminución de flujo Aumento de superficie específica,
comprometiendo la estabilidad
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Etapa III: MezcladoPuntos críticosPuntos críticos En el mezclado de polvos, determinar la homogeneidad de la mezcla obtenida
Cuando el activo es > 50%, esta verificación puede obviarse Las diferencias entre el tamaños de partículas de activo y excipientes, suele producir estratificación de los componentes afectando la uniformidad de contenido en el producto terminado
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Etapa IV: Compresión
Puntos críticos
Los tamaños de partícula determinan la fluidez y la capacidad de compresión.
La forma de la partícula puede mejorar el flujo.
La densidad alta asegura flujo y peso del comprimido resultante adecuados
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Observaciones frecuentes
La necesidad de rediseño del producto
Cambios significativos o modificaciones del equipamiento
Falla en el equipamiento que hace necesario un reprocesamiento
Repetición de productos defectuosos sin analizar la causa raíz
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Observaciones frecuentes
Control de cambios inexistente ó inadecuado
Métodos analíticos sin validar
No se evalúan tendencias
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Observaciones frecuentes
Las instrucciones de producción no proveen suficientes detalles para que el proceso asegure consistencia interlotes
No se dispone de SOP´s para tratamiento de desvíos en:
Producto terminado investigaciones de laboratorio investigaciones de estabilidad
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CAPACIDAD DE PROCESO
Para cuantificar la Capacidad de Proceso se utilizan coeficientes que permiten comparar el rango de especificaciones con la fluctuación natural del proceso.
Uno de ellos es ICp: Es el radio entre la amplitud permitida (distancia entre los límites de especificación) y la amplitud natural
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CAPACIDAD DE PROCESO
El proceso está centrado en los límites de especificación, donde:
LSC es el Límite Superior de Control=
x + 3,09 * σ LIEC es el Límite Inferior de Control=
x - 3,09 * σ
LES y LEI : Limites de especificaciones del producto CP= (LES – LEI) / 6σ Si el proceso tiene capacidad para fabricar el producto,
entonces Cp > 1. En general se exige Cp > 1.30 para mayor seguridad.
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CAPACIDAD DE PROCESO
Cpk: Es el cociente o resultado, entre la amplitud permitida y la amplitud natural, teniendo en cuenta la media del proceso respecto al punto medio de ambas límites de especificación
El proceso no está centrado en los límites de especificación, pero está contenido en ellos
CPK= Min{ (LES - μ)/3σ , (μ - LEI)/3σ } Donde : μ = Promedio
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CAPACIDAD DE PROCESO
Cuando el Cpk es menor que uno, el proceso se conoce como incapaz. Cuando el Cpk es mayor o igual a uno, el proceso se considera capaz de producir un producto dentro de los límites de especificación. En un proceso de Seis Sigma, el Cpk es igual a 2,0..
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Conceptos estadísticos (cont.)
Tim
e
UNSTABLE PROCESSTotal
Variation
Tim
e
STABLE PROCESSTotal
Variation
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Índices de capacidad ICP
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ICP Clase de proceso
Decisión
ICP>1,33 1 Más que adecuado, incluso puede exigirse más en términos de su capacidad.
1<ICP<1,33 2 Adecuado para lo que fue diseñado. Requiere control estrecho si se acerca al valor de 1
0,67<ICP<1 3 No es adecuado para cumplir con el diseño inicial.
ICP<0,67 4 No es adecuado para cumplir con el diseño inicial.
El ICP puede asumir varios Valores que los analistas clasifican entre Valor 1 y valor 4 según sea la habilidad del proceso para cumplir con las especificaciones:
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REQUERIMIENTOS DE UNA VALIDACIÓN DE PROCESOS
Protocolo de Validación:
Debe contener los siguientes elementos:
Título, número y fecha
Objetivo
Responsabilidades.
Descripción del proceso y equipos involucrados
Cualificación de equipamiento y áreas
Instrucciones de Manufactura aprobadas incluyendo detalles de los equipos a usar
Determinación de Factores Críticos.
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REQUERIMIENTOS DE UNA VALIDACIÓN DE PROCESOS
Cantidad de Muestras a ser tomadas, donde, como y cuando.
Limites de aceptación. Especificaciones del proceso y del Producto Terminado. Personal y Responsabilidad. Datos estadísticos y límites Informe
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REPORTE DE VALIDACIÓN
Copia del protocolo de validación aprobado. Copias de los documentos de manufactura de los lotes (batch
record de cada uno). Una descripción de los ensayos realizados con los resultados
esperados. Un resumen con los detalles de los resultados obtenidos desde
el inicio hasta el final del proceso incluyendo resultados fallidos. Resumen de algún trabajo hecho adicionalmente y fuera de
protocolo o alguna desviación del método, la que deberá ser explicada con todos los detalles necesarios para ser entendida e incorporada a la validación.
Revisión y comparación con los resultados esperados Aceptación o rechazo formal del trabajo por el equipo o la
persona designada para esta responsabilidad.
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