Ana de Juan Ferré
Oncología Médica,
H. U. Marqués de Valdecilla
Tumores Ginecológicos
Cáncer de Cérvix: Alternativas Tratamiento
Cáncer Cérvix Avanzado
Guión
1. Introducción
2. Opciones Terapéuticas
– Cirugía, Radioterapia
– Quimioterapia
Monoterapia frente Combinaciones
Combinaciones con y sin platino
– Más allá de la Quimioterapia
Bevacizumab y otros antiangiogénicos
Inmunoterapia
3. Conclusiones
Cáncer de Cérvix
Incidencia
Schiffman M, et al. N Engl J Med 2005; 353(20): 2101-4
Cáncer de Cérvix
Introducción
2º cáncer en la mujer a nivel mundial
6º tumor más frecuente en España
Edad media: 48 años (47% antes de los 35 años)
80-90% epidermoides (exocérvix), resto adenocarcinomas (endocérvix)
2/3 in situ
Citología descenso de la mortalidad desde 1940 (>70%)
Agente etiológico virus papiloma humano (VPH), transmisión sexual (ETS)
VPH 16 y 18 Responsables del 70% de los cánceres de cérvix
Cáncer de Cérvix
Introducción
Siegel R, el al. Ca Cancer J Clin 2016
SG a 5 años
EEUU 2005-2011
Debut
EEUU 2005-2011
Cáncer de Cérvix
Enfermedad Avanzada
Enfermedad Avanzada (Debut M1, Recurrencia o Persistencia)
Problemas
Radioterapia previa Pobre vascularización
Reserva medular
Resistencia
Obstrucción ureteral
Quimio-radioterapia previa Resistencia a platino??
Pocas pacientes
viven más de un año
Calidad de vida!!
15-30% en etapas I-II
50-60% en etapas III
Cáncer de Cérvix
Enfermedad Avanzada
Tratamiento Local
Radioterapia Cirugía
Recaída central
Tras Radioterapia
ILE > 6 meses
T < 3 cm
Recaída central
Tras cirugía
Tras RT si territorio no irradiado
T < 3 cm
Considerar QT-RT
Cáncer Cérvix Avanzado
CIS 50 mg/m2
Dosis mayores de CDDP asociadas a más toxicidad
No diferencias en SLP ni SG
GOG 43, Bonomi P. J Clin Oncol 1985
Esquemas cada 3 semamas Respuestas
Cisplatino 50 mg/m2 31/150 (21%)
Cisplatino 100 mg/m2 52/166 (31%)
Cisplatino 20 mg/m2/día día 1º5º 32/128 (25%)
1. Omura GA et al. J Clin Oncol 1997
2. Moore DH et al. J Clin Oncol 2004
3. Long HJ et al. J Clin Oncol 2005
Estudio n Respuestas SLP,
meses SG, meses
GOG 1101
CDDP
CDDP-IFX
140
151
19%
31%
3,2
4,6
8
8,3
GOG 1692
CDDP
CDDP-Pac
134
130
19%
36%
2,8
4,8
8,9
9,9
GOG 1793
CDDP
CDDP-Topo
145
148
13%
27%
2,9
4,6
6,5
9,4
27% QT-RT
57% QT-RT
Cáncer Cérvix Avanzado
Combo con Cisplatino
Cáncer Cérvix Avanzado
GOG 204
Cisplatino y Paclitaxel
Cisplatino y Topotecan
Cisplatino y Vinorelbina
Cisplatino Gemcitabina
n= 513 de mayo 2003 a abril 2007
Objetivo primario: SG
Objetivos Secundarios: SLP, respuestas, toxicidad y QOL
GOG 204, Monk BJ, et al. J Clin Oncol 2009 Phase III Trial of Four Cisplatin-Containing Doublet Combinations in Stage IVb, Recurrent
or Persistent Cervical Carcinoma: A Gynecologic Oncology Group Study
Edad media: 45-50 años
Tiempo recaída 14-18,6 m
PS=0 49-55%
QT-RT previa 64-73%
Epidermoide 74-79%
G3 43-47%
Cáncer Cérvix Avanzado
GOG 204
Superviencia Global Superviencia Libre Progresión
Diferente perfil de toxicidad
Mayor beneficio sin QT-RT previa y con ILP prolongado
Paclitaxel 175 mg/m2 día 1º en 3 h
Carboplatino AUC 5 día 1º
cada 3 s 6 ciclos
Paclitaxel 135 mg/m2 día 1º en 24 h
Cisplatino 50 mg/m2 día 2º
cada 3 s 6 ciclos
CC IVb, Recaída
No candidata
Cirugía/RT
30 centros; Estudio de no Inferioridad
Estratificación
Enf. medible fuera del campo irradiado (Sí/No)
PS 0-1 ó 2
Histología: Epidermoides o no epidermoides
Centro
n 253, de Feb-06 a Nov-09
Seguimiento 17,6 meses
Objetivos
Primario SG
Secundarios: SLP, RR, Tox,
período de NO hospitalización
TC
TP
JGOG 0505 Kitagawa R. J Clin Oncol 2015
Tumor fuera de campo RT 64%; QT previa 48%;
ILP < 6 m 16/10%; 6-12 m 19/16%; > 12 m 17/13%; NA 53/43%
Supervivencia Libre Progresión Supervivencia Global
JGOG 0505 Kitagawa R. J Clin Oncol 2015
Carboplatino – Paclitaxel artralgias, mialgias, neuropatía, menos hospitalizaciones
Cisplatino – Paclitaxel fiebre neutropénica, función renal, náuseas/vómitos
JGOG 0505 Kitagawa R. J Clin Oncol 2015
Análisis por Subgrupos
Si no ha recibido
Cisplatino previo
Mejor Cis-Pac
Cáncer Cérvix Avanzado
Estudios n Toxicidades Eficacia
SCOTCERV Docetaxel 75 mg/m2 día 1º
Gemc. 1000 mg/m2 día 1º y 8º
29 (fuera campo
RT)
21 (en campo RT)
Hemat: neut g3-4 51% Dosis doc 29%, gemc
25%
Suspensión día 8º 41%
RR 21,4%
RR 9,5%
SLP 7,3 m
SLP 7,9 m
Topotecan 1,75 mg/m2/s
Paclitaxel 70 mg/m2/s
G-CSF 15 Hematológica
RR 54%
SLP 3,7 m
SG 8,6 m
Combinaciones sin Platino Symonds RP. Gynecol Oncol 2011
Tiersten AD. Gynecol Oncol 2004
Segundas Líneas
Pemetrexed, docetaxel, capecitabina, adriamicina liposomal, topotecan,
vinorelbina, gemcitabina…
Cáncer Cérvix Avanzado
Guión
1. Introducción
2. Opciones Terapéuticas
– Cirugía, Radioterapia
– Quimioterapia
Monoterapia frente Combinaciones
Combinaciones con y sin platino
– Más allá de la Quimioterapia
Bevacizumab y otros antiangiogénicos
Inmunoterapia
3. Conclusiones
Cervicitis crónica
Carcinoma infiltrante
Carcinoma in situ (CIN)
Displasia
Cáncer de Cérvix
Historia Natural
VEGF
HIF-1α
HPV
E6 y E7
p53, pRb
degrada
Inhibe
Cáncer de Cérvix
GOG 240, Tewari KS. NEJM 2014
Obj. Primario: Si la adición de Beva mejora SG; si un régimen sin platino mejora SG
Obj. Secundarios: SLP, Toxicidades, QOL
Diseño factorial 2x2
Cáncer de Cérvix
GOG 240
Características Sólo QT (n 225) % QT y Beva(n 227), %
Edad media, años 46 (20-83) 48 (22-85)
Histología %
- Escamosa
- adenocarcinoma
68
20
70
19
Etapa %
- Recaída
- Persistencia
- Avanzado
73 10
16
75 16
5
Performance status %
0
1
58
42
58
42
Platino previo % 74 75
Enfermedad Pélvica % 53 54
Cáncer Cérvix Avanzado
GOG 240, Tewari KS. NEJM 2014
SLP
Cis-Pac frente Topo-Pac
SG
Cis-Pac frente Topo-Pac
Tampoco se vieron diferencias en el subgrupo tratado previamente con/sin platino
Tewari KS, et al. N Engl J Med 2014
Supervivencia Global Supervivencia Libre Progresión
Cáncer Cérvix Avanzado
GOG 240, Tewari KS. NEJM 2014
Cáncer Cérvix Avanzado
GOG 240
0 12 24 36 48 60
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0.0
Pro
po
rtio
n S
urv
ivin
g
Months on Study
1 227 142 75 30 6 0
2 225 114 54 17 2 0
Bevacizumab
(n=227)
170 (75)
16.8
HR=0.765 (95% CI, 0.62–0.95)
P=.0068
No Bev
(n=225)
Events, n (%) 178 (79)
Median OS, months 13.3
Tewari et al, Abstract LBA26. Annals of Oncology 2014; 25 (5): 1-41.ESMO 2014
Supervivencia Global, análisis final
Cáncer de Cérvix
GOG 240
Cis-Pac frente Cis-Pac-Beva
Top-Pac frente Top-Pac-Beva
Cáncer de Cérvix
GOG 240 -
Subgrupos
Toxicidades con adición Beva - HTA ≥ g2: 25% frente 2%
- Fístula: GI 3%; GU 3%
- Neutropenia g4: 35% frente 26%
- TEP: 8% frente 1%
Sin diferencias
en Calidad de VIda
Factores Pronósticos Moore DM. Gynecol Oncol 2010
OR IC 95% p
Raza negra vs no 0,49 0,28-0,83 0,008
PS 1-2 vs PS 0 0,60 0,38-0,94 0,027
Pelvis vs Otra 0,58 0,38-0,90 0,015
Radiosens. vs no 0,52 0,32-0,85 0,009
Rec. <1 vs >1 año 0,61 0,39-0,95 0,027
SG según Factores de Riesgo
Riesgo Bajo: 0-1; Riesgo Moderado: 2-3; Riesgo Alto: 4-5
Cáncer Cérvix Avanzado
GOG 240
Tewari KS, et al. Clin Cancer Res 2015
Validación Prospectiva de los Factores Pronósticos de Moore
Cáncer Cérvix Avanzado
GOG 240
Impacto del Bevacizumab según Grupos Pronósticos Tewari KS, Clin Cancer Res 2015
Riesgo Bajo
Riesgo
Moderado
Riesgo
Alto
Cáncer Cérvix Avanzado
Otros Antiangiogénicos
Referencia Fármaco Estudio Población Resultados
Monk BJ J Clin Oncol 2010
J Clin Oncol 2011
Pazopanib
Lapatinib
Pazo- Lapa
Fase II
N 228
IVb
Recaída
Combo toxicidad
inaceptable
Pazo mejor RR y SLP
No diferencias en SG
Mackay HJ. Gynecol Oncol
2010
Sunitinib Fase II
IND.184
N 19
Localmente
Avanzado,
M1, recaída
Sin respuestas
EE 84%
Fístula 26%
Symonds RP Lancet Oncol
2015
Carbo-Pac
± Cediranib
Fase II
CIRCCa
N 69
Recaída,
M1
Mejor SLP con
cediranib, carbo y pac
No diferencias en SG
No publicado Brivanib
Fase II
GOG-227G
Recaída
M1
Suspendido
Cáncer Cérvix Avanzado
Futuro
Inmunoterapia
- Vacunas
- Inhibidores
checkpoint
Cáncer Cérvix Avanzado
Vacunas
Eskander RN, et al. Clin Ther 2015
Tipo Vacuna Diana
Vacuna basada en
vectores vivos
atenuados
(bacterias y virus)
ADXS11-001 (bacteria)
TA-HPV (virus)
VPH-16 E7 proteína fusión
VPH-16 E6 y péptido E7
Péptido HLA-A*201 VPH-16 E7 péptido
Proteína SNG-00101 Proteína fusión VPH-16 E7
Ácido Nucleico ZYC101a
VGV-3100a
VPH 16 E7 HLA-A2 péptido
VPH-16 y 18 E6 y E7 diana
plásmido
Vacunas estudiadas en estudios Fase II
Cáncer Cérvix Avanzado
ADXS11 (Ag fusión E7 y LLO)
Eskander RN, et al. Clin Ther 2015
Listeria monocytogenes (Lm)
Infecta macrófagos y
Evade fagosoma gracias
Listeriolisina O (LLO)
Péptidos derivados de Lm
Son presentados por CHM I y II
E inducen respuestas mediadas por CD4 y CD8
Cáncer Cérvix Avanzado
ADXS11 (Ag fusión E7 y LLO)
Autor Estudio Respuestas Toxicidades
Maciag PC. Vaccine 2009
Fase I, n 15 Muy pretratadas
61,5% BC (53,8% EE) Fiebre, emesis, “flu-like”
Basu P. ASCO 2014
Fase II, n 110 Estudio Hindú Recaída y refractaria Vacuna ± CDDP
43% BC (6 RC, 6 RP, 35 EE) DOR 10,5 m SG a 18 m: 28% SG a 12 m: 36%
Fiebre, emesis, “flu-like”
No publicado Fase II Estudio GOG 265 Persitente, recaída
En marcha En marcha
Cáncer Cérvix Avanzado
ADXS11 (Ag fusión E7 y LLO)
Cáncer Cérvix Avanzado Inhibidores de la Inhibición…
Pembrolizumab (Anticuerpo anti-PD-1): KEYNOTE-028 (Fase Ib, n 24)
Frenel JS. ASCO 2016
Características de las pacientes
- RT previa 96%
- Líneas previas
1 38%; 2 25%; 9 38%
- Platino previo 96%
- Beva previo 42%
Respuestas
- RP 17%
- EE 13%
- Progresión 67%
Estudios fase II con Nivolumab e Ipilimumab en marcha
Cáncer Cérvix Avanzado
Guión
1. Introducción
2. Opciones Terapéuticas
– Cirugía, Radioterapia
– Quimioterapia
Monoterapia frente Combinaciones
Combinaciones con y sin platino
– Más allá de la Quimioterapia
Bevacizumab y otros antiangiogénicos
Inmunoterapia
3. Conclusiones
Cáncer Cérvix Avanzado
Conclusiones
Tewari KS, et al. Clin Cancer Res 2015
1. Incorporación del Bevacizumab
2. Criterios clínicos de Moore para selección de tratamientos
3. La inmunoterapia como futuro próximo