TUBERCULOSIS EN PACIENTES CON INFECCIÓN POR EL VIH
Fernando Lozano
Unidad Clínica de Enfermedades Infecciosas y Microbiología.
Hospital Universitario Virgen de Valme.
Sevilla, España.
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INTRODUCCIÓN
La convergencia de la infección por el VIH y la tuberculosis (TB), las dos
mayores pandemias de la humanidad, ha tenido consecuencias devastadoras.
La infección por el VIH propició un aumento dramático en la incidencia de TB
en numerosas zonas del mundo, en algunas de las cuales es diez veces mayor
en los individuos con infección por el VIH que en la población general (1). En
España, por ejemplo, sendos análisis de la Cohorte de la Red de Investigación
en Sida (CoRIS), estimaron que en los periodos 1997–2003 y 2004–2010, la
incidencia de TB en pacientes con infección por el VIH era de 15,2 y 12,1–
14,3 casos por 1.000 personas-año, respectivamente, lo que suponía una
incidencia 100 veces superior a la de la población general (15 casos por
100.000 personas-año) (2,3). Aunque durante el último decenio se ha logrado
disminuir el número de nuevos casos de TB y de fallecimientos asociados con
la misma en las personas con infección por el VIH, tanto la incidencia de
nuevas infecciones como la carga de mortalidad debida a la TB continúan
siendo muy importantes en ellas, estimándose que 1,1 (13%) de los 9 millones
de personas que desarrollaron TB en 2013 eran VIH-positivas y que 360.000
de ellas murieron por su causa (4).
El hecho de que la TB sea la principal causa de morbilidad y mortalidad
en los pacientes con infección por el VIH se debe a que existe una relación
sinérgica entre ambas enfermedades, que afecta a múltiples facetas
(epidemiológica, patogénica, clínica, diagnóstica, preventiva y terapéutica) de
las mismas (5). Así, la inmunodepresión causada por el VIH favorece
enormemente el desarrollo de TB activa en las personas con infección
tuberculosa latente (ITL), lo cual contribuye a diseminar la enfermedad
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tuberculosa, especialmente entre la población infectada por el VIH, que es
hasta 50 veces más susceptible de padecerla (1). Esta especial susceptibilidad
de los pacientes con sida a padecer TB se debe a que los linfocitos T CD4+
producen γ-interferón, que desempeña un papel central frente a Mycobacterium
tuberculosis, activando los macrófagos para inhibir el crecimiento intracelular
de éste (6). Al haber un menor número de linfocitos CD4+, este mecanismo
defensivo se ve seriamente comprometido. Además, la infección por el VIH
aumenta la tasa de recurrencias de la TB y altera el patrón clínico de la misma,
dificultando su diagnóstico y prevención. Por otro lado, la TB acelera la
progresión de la infección por el VIH, pues provoca la producción de citoquinas
pro-inflamatorias que exacerban la replicación vírica, y dificulta el tratamiento
de la misma puesto que la terapia simultánea de ambas enfermedades implica
importantes interacciones farmacológicas, una elevada frecuencia de efectos
adversos y un cumplimiento muy complicado. Por tanto, es crucial que los
clínicos que atienden a estos pacientes conozcan en detalle las peculiares
características que la TB muestra en ellos, evitando así retrasos diagnósticos
innecesarios que favorecen su contagio y aumentan su morbimortalidad.
Existen tres intervenciones cruciales para reducir la incidencia de TB
asociada a la infección por el VIH: 1ª) la realización de pruebas de detección
del VIH a todos los pacientes con TB; 2ª) el tratamiento antirretroviral (TAR) (7),
sin duda el factor más importante para disminuir la mortalidad de los pacientes
con infección por el VIH y TB; y 3ª) la profilaxis de la TB con isoniazida (INH).
No obstante, según la OMS, en 2013 solo el 48% de los pacientes con TB se
habían realizado la prueba diagnóstica de VIH, solo el 70% de los pacientes
con TB e infección por el VIH recibían TAR, cifra bastante inferior a la meta del
100% fijada para 2015, y solo el 21% de los países proporcionaban profilaxis
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con INH a las personas con VIH (4). Por todo ello, y pese a los avances
logrados durante los últimos años, es necesario intensificar los esfuerzos de
colaboración en TB/VIH para poder alcanzar los objetivos anteriormente
mencionados, particularmente el acceso universal al TAR (4).
CLÍNICA
La TB es considerada una de las enfermedades indicadoras de sida por
los Centers for Diseases Control (CDC) y otras instituciones internacionales. No
obstante, mientras que la mayoría de las demás infecciones oportunistas
aparecen cuando la infección por el VIH ya ha ocasionado una profunda
depleción de linfocitos T CD4+ (menos de células 200 células/μL), la TB puede
hacerlo con cualquier cifra de los mismos, aunque su incidencia es, por el
motivo que se ha explicado anteriormente, más elevada cuanto más
inmunodeprimidos están los pacientes. Es por ello que en el contexto de la
infección por el VIH la presentación clínica de la TB depende principalmente del
grado de inmunodepresión subyacente. Si éste es leve o moderado, las
manifestaciones clínicas de la TB son similares a las que muestra en los
individuos sin infección por el VIH (predominio de la localización pulmonar,
patrón radiológico típico, reactividad frente a la tuberculina, formación de
granulomas, etc.). Por el contrario, cuando la disminución de linfocitos CD4+ es
más intensa, la TB se presenta con un cuadro clínico muy diferente,
caracterizado por la localización extra-pulmonar o diseminada de la misma y
por cursar con manifestaciones clínicas y radiológicas atípicas, negatividad de
la prueba de la tuberculina y ausencia de granulomas, todo lo cual le confiere
una mayor dificultad diagnóstica (6,8) (Tabla 1).
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La presentación clínica de la TB en los pacientes con infección por el VIH depende del grado de inmunodepresión celular subyacente:
• Si la inmunodepresión es leve o moderada, las manifestaciones clínicas, radiológicas e histopatológicas y la reactividad a la tuberculina no difieren de las de la TB de los individuos VIH-negativos.
• Si la inmunodepresión es profunda, la TB se caracteriza por:
− Localización extrapulmonar y diseminación.
− Manifestaciones clínicas atípicas (FOD, etc.).
− Manifestaciones radiológicas atípicas.
− Negatividad de la prueba de la tuberculina.
− Ausencia de granulomas en los especímenes histo-patológicos.
Tuberculosis pulmonar
Puede presentarse de forma aislada (con menor frecuencia), junto a la
afectación de otros órganos o formando parte de una TB diseminada (6). Como
se ha mencionado anteriormente, la presentación clínica de la TB pulmonar
varía considerablemente en función del estado inmunológico del paciente (6,8).
Pacientes con inmunodepresión leve o moderada
En ellos suele aparecer de forma aislada y con manifestaciones clínicas
y radiológicas idénticas a las que presentan los individuos adultos sin infección
por el VIH. Éstas incluyen: síntomas generales (fiebre, sudoración nocturna,
astenia, anorexia y pérdida de peso), síntomas bronco-pulmonares (tos,
expectoración y, a veces, hemoptisis o dolor torácico) y el patrón radiológico
típico de la TB post-primaria (infiltrados, generalmente cavitados, en los
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segmentos apicales de los lóbulos superiores) (9) (Figuras 1A y 1B). Por tanto,
en estos pacientes el diagnóstico no suele entrañar dificultades, pues, aparte
de que las mencionadas anomalías radiológicas son muy sugestivas de TB
pulmonar, la prueba de la tuberculina y la baciloscopia de esputo, en especial si
existen cavidades en los lóbulos superiores, suelen ser positivas (6,8).
Pacientes con inmunodepresión importante
En contraste, los individuos con cifras de linfocitos CD4+ inferiores a 200
células/µL a menudo no presentan los síntomas respiratorios anteriormente
mencionados ni muestran infiltrados o cavidades en los lóbulos superiores. Por
el contrario, suelen tener adenopatías hiliares o mediastínicas (como ocurre en
la TB primaria de los individuos inmunocompetentes) (Figura 2), un patrón
miliar o un derrame pleural (6,8). En los pacientes con una inmunodepresión
más profunda, la TB pulmonar puede presentarse también con un infiltrado
intersticial difuso o localizado en los lóbulos inferiores (lo que induce a
sospechar la existencia de otras infecciones oportunistas o de una neumonía
bacteriana), con nódulos pulmonares, o, incluso, con cierta frecuencia, una
radiografía absolutamente normal (6,8,9).
La tomografía computadorizada (TC) de tórax muestra hallazgos
similares a los que se observan en la radiografía simple y resulta
especialmente valiosa en el estudio de las adenopatías hiliares y mediastínicas,
ya que las de etiología tuberculosa, dada la necrosis caseosa característica de
la TB, suelen tener la zona central más atenuada que la periférica (Figura 3),
hecho que rara vez ocurre en las de otras causas como la infección por
Mycobacterium Avium complex (MAC), los linfomas o las infecciones
bacterianas o fúngicas, etc. (6,8,9).
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En los pacientes con TB e infección por el VIH muy avanzada la prueba
de la tuberculina suele ser negativa, pues la reactividad frente a la misma, que
no es más que la manifestación cutánea de una reacción de hipersensibilidad
retardada, depende del estado de la inmunidad celular. Dado que los linfocitos
CD4+ son también necesarios para la formación de granulomas, éstos suelen
estar ausentes en los exámenes histopatológicos de los pacientes con TB y
sida (6) (Tabla 1).
Por todo ello, en el diagnóstico diferencial de la TB pulmonar de estos
pacientes hay que considerar a las micobacteriosis atípicas, como las
causadas por MAC y otras micobacterias atípicas (Tabla 2) (6).
En los pacientes con infección por VIH y menos de 200 linfocitos CD4+/μL, la TB pulmonar se caracteriza radiológicamente por no mostrar los típicos infiltrados cavitados en los segmentos apicales de los LL. SS. y presentarse con:
• Adenopatías hiliares o mediastínicas, que, como consecuencia de la caseosis, muestran en la TC de tórax una zona central más atenuada.
• Un infiltrado intersticial difuso o localizado en LL. II.
• Un derrame pleural.
• Una radiografía totalmente normal.
Tuberculosis extra-pulmonar
La infección por el VIH es el principal factor de riesgo para la aparición
de TB extra-pulmonar o diseminada, definida esta última como la localización
simultánea de TB en dos o más órganos, la presencia de un patrón miliar o el
aislamiento de M. tuberculosis en los hemocultivos. Así, en los pacientes
infectados por el VIH la frecuencia de TB extra-pulmonar es del 40-80% y la del
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aislamiento de M. tuberculosis en sangre, circunstancia muy rara en pacientes
sin infección por el VIH, del 20-40% del total de los casos de TB (6,8,10,11).
Las manifestaciones clínicas de la TB extra-pulmonar y diseminada
suelen incluir casi siempre fiebre y síntomas constitucionales (astenia, anorexia
y pérdida de peso), a las que se unen signos y síntomas específicos de cada
localización particular. La TB extra-pulmonar de los pacientes con infección por
el VIH difiere de la de los individuos VIH-negativos por la elevada frecuencia
con que afecta a ciertos órganos o sistemas, como: sangre, ganglios linfáticos,
hígado, bazo y sistema nervioso central (SNC), así como por las peculiares
características con que afecta a algunos de dichos órganos (6,10).
Adenitis
Los ganglios linfáticos periféricos, en especial los de las cadenas
cervicales y supraclaviculares constituyen la localización extra-pulmonar más
frecuente de la TB (6,10,11). Además, es bastante común que estas
adenopatías periféricas coexistan con otras localizadas en el interior del tórax o
del abdomen, las cuales son extraordinariamente frecuentes en los pacientes
con inmunodepresión más profunda (6,10,11). A esta especial predisposición
de M. tuberculosis por los ganglios linfáticos en los pacientes con infección por
el VIH contribuye la menor presencia de linfocitos CD4+ y la concentración
elevada de interleucina 10 que hay en ellos (12). Las adenopatías tuberculosas
periféricas suelen ser grandes y dolorosas (Figura 4) y, en comparación con
las de los pacientes sin infección por el VIH, se caracterizan por la mayor
frecuencia con que coexisten con TB en otras localizaciones (Figura 5), cursan
con síntomas generales y se caseifican y fistulizan (6,11). Aunque la infección
por MAC también puede originar adenopatías, éstas no suelen ser dolorosas ni
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tan grandes como las de la TB (6). El diagnóstico suele hacerse por
visualización de BAAR en el examen microscópico o por aislamiento de M.
tuberculosis en el aspirado obtenido de la punción con aguja fina. En caso
contrario, es preciso realizar una biopsia ganglionar con escisión quirúrgica de
uno de los ganglios afectados.
Tuberculosis abdominal
No sólo es muy frecuente sino también muy característica, pues
presenta diversas peculiaridades que la diferencian de la que tienen los
individuos sin infección por el VIH, como la elevada frecuencia de adenopatías
y lesiones focales en distintos órganos, especialmente en el hígado y el bazo, y
la escasez de afectación peritoneal o mesentérica así como de ascitis e
ictericia (6,10,11). Además, generalmente ocurre en el contexto de una TB
diseminada, lo cual también es inusual en ausencia de infección por el VIH. Las
adenopatías abdominales (mesentéricas y retro-peritoneales), al igual que las
torácicas, con las que coexisten en muchas ocasiones, suelen ser de gran
tamaño y se manifiestan en la TC con una zona central de menor densidad que
traduce la existencia de necrosis caseosa (6,11,13). (Figura 6).
También es muy típica la existencia de lesiones focales hepáticas y
esplénicas (6,10,11,14). En el bazo pueden observarse múltiples abscesos de
pequeño tamaño mediante ultrasonografía o TC (Figura 7). El rendimiento
diagnóstico de la primera de dichas técnicas de imagen para visualizar estas
lesiones mejora considerablemente si se usa un transductor de 7,5 MHz en vez
del convencional de 3,5 MHz (15) (Figura 8). En el hígado se observan
también micro-abscesos o nódulos hiperecóicos en la ultrasonografía así como
pequeñas lesiones hiperdensas en la TC. El diagnóstico se realiza por
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baciloscopia y/o cultivo de los aspirados de las adenopatías o los abscesos
viscerales obtenidos mediante punción con aguja fina. La biopsia hepática
suele tener un alto rendimiento diagnóstico en estos casos. La afectación
pancreática es mucho más rara, y similar a la de los individuos inmuno-
competentes, presentándose con un cuadro clínico de fiebre, dolor abdominal y
abscesos o lesiones quísticas en la TC.
Tuberculosis meníngea y del sistema nervioso central
La incidencia de TB del SNC en los pacientes con infección por el VIH es
cinco veces mayor que en la población general, llegando a constituir hasta el 5-
10% de los casos totales de TB en ellos (6). Su forma más común es la
meningitis tuberculosa, la cual no difiere sustancialmente de la que sufren los
pacientes sin infección por el VIH en lo que respecta a la clínica, características
del líquido cefalorraquídeo (LCR) y anomalías en la TC craneal (16,17). La TB
meníngea suele ocurrir en pacientes con inmunodeficiencia avanzada, la
mayoría de las ocasiones junto a otras localizaciones extra-meníngeas de TB,
tanto pulmonares como no. En más de tres cuartas partes de los casos cursa
con fiebre, cefalea y alteraciones del estado mental (6,16,17). El examen del
LCR suele mostrar pleocitosis de predominio mononuclear, hipoglucorraquia y
aumento de la concentración de proteínas (6,17), pero puede faltar la
pleocitosis e, incluso, ser totalmente normal hasta en más del 40% de los
pacientes (16). Por regla general, la tinción de Ziehl-Nielsen no pone de
manifiesto la presencia de bacilos ácido-alcohol resistentes (BAAR), pero el
cultivo de micobacterias resulta positivo casi siempre (17). También en más de
tres cuartas partes de los casos, proporción mucho mayor que la de la
población general, se observan anomalías en la TC craneal, como: realce de
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las meninges y cisternas, hidrocefalia comunicante, infartos isquémicos,
tuberculomas, etc. (17,18). En su diagnóstico diferencial hay que incluir a todas
las meningitis linfocitarias que aparecen en los individuos no infectados por el
VIH, junto a la meningitis criptocócica y, en áreas endémicas o en viajeros
procedentes de ellas, otras meningitis fúngicas, como las debidas a
histoplasmosis, coccidioidomicosis y penicilinosis. A este respecto, la detección
combinada de liberación de γ-interferon (IGRA) en la sangre y el LCR, cuya
especificidad es del 100% (ver más adelante en el apartado de “Diagnóstico”),
puede contribuir a la realización del mismo (19). La mortalidad de la TB
meníngea en los pacientes infectados por el VIH es elevada (6,16,17) y en
algunos estudios mayor que la observada en los individuos inmuno-
competentes.
A la meningitis le siguen en frecuencia otras manifestaciones del SNC,
tales como tuberculomas y abscesos cerebrales, que ocurren en el 4% de los
pacientes coinfectados por VIH y M. tuberculosis (15). Los tuberculomas son
lesiones nodulares o anulares, únicas o múltiples, generalmente de tamaño
inferior a 1 cm de diámetro, que apenas causan efecto masa o edema
circundante (19) (Figuras 9 y 10). Habitualmente cursan con fiebre, confusión,
cefalea y, en menor medida, convulsiones. En contraposición, los abscesos,
que captan el contraste en forma de anillo y siempre provocan efecto masa y
edema cerebral, suelen ser solitarios, multilobulados y de mayor tamaño que
los tuberculomas (18) (Figura 11). La mayoría de los pacientes que presentan
estas lesiones cerebrales tienen también una TB en otra localización,
especialmente pulmonar (6,18). El LCR muestra las características bioquímicas
de una meningitis linfocitaria. Aunque en bastantes ocasiones el diagnóstico se
sospecha por la asociación de las mencionadas anomalías con una TB
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pulmonar o extra-pulmonar, en otras requiere la realización de una biopsia
cerebral estereo-atáxica, la cual casi siempre pone de manifiesto la existencia
de BAAR en aquéllas. En el diagnóstico diferencial de dichas lesiones hay que
considerar, entre otros procesos: toxoplasmosis cerebral, abscesos piógenos,
nocardiosis y linfomas, tanto primarios del SNC como metastásicos (18). Más
rara vez, tanto en el contexto de una TB diseminada como de una meningitis
tuberculosa, se observan tuberculomas en la médula espinal.
Otras localizaciones
Son más raras, aunque, pese a ello, algunas como la pericárdica y la
cutánea, son mucho más frecuentes que en los pacientes no infectados por el
VIH (6,11). La TB cutánea suele ocurrir durante una diseminación hematógena
y presentarse como múltiples y pequeñas pápulas rojizas “en cabeza de alfiler”,
que evolucionan a pústulas y costras, semejando una foliculitis (TB cutánea
miliar aguda) También se han descrito abscesos subcutáneos y de partes
blandas. La TB osteoarticular es más rara (11), aunque se han comunicado
casos de espondilitis (“mal de Pott”), cuyas manifestaciones clínicas y
evolución no se diferencian en nada de las de los individuos inmuno-
competentes. La TB renal, de vías urinarias y próstata tampoco es
especialmente frecuente en estos pacientes y otras localizaciones son
anecdóticas (11).
Fiebre de origen desconocido
Las peculiares características de la TB en los pacientes con infección
por el VIH, entre las que destaca el predominio de sus formas extrapulmonar y
diseminada y el que la TB pulmonar se presente en ocasiones con radiografías
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de tórax normales y con baciloscopias de esputo negativas favorecen que esta
enfermedad se manifieste en forma de fiebre de origen desconocido FOD, de la
que constituye su causa más frecuente en la mayoría de las zonas geográficas
(ver el capítulo de fiebre y FOD).
• En los pacientes con infección por el VIH, la TB extrapulmonar se caracteriza por la afección predominante y peculiar de ganglios linfáticos, bazo, hígado y sistema nervioso central (SNC).
• Las adenopatías periféricas, especialmente frecuentes en las cadenas cervicales, son grandes y dolorosas y se caseifican y fistulizan al exterior (escrófula).
• En el abdomen la TB se manifiesta por adenopatías mesentéricas y retroperitoneales de gran tamaño e hipodensas en su centro, así como por pequeñas lesiones focales (micro-abscesos) en el hígado y/o el bazo.
• En el SNC la TB se presenta como meningitis, tuberculomas (pequeñas y múltiples lesiones nodulares o anulares) o abscesos (lesiones de mayor tamaño, multilobuladas y, por lo general, únicas).
DIAGNÓSTICO
Diagnóstico de la enfermedad tuberculosa activa
Al igual que en los pacientes sin infección por el VIH, se basa en las
manifestaciones clínicas y radiológicas así como en estudios microbiológicos e
histopatológicos, aunque el único diagnóstico de certeza es el que se basa en
el crecimiento de M. tuberculosis en los cultivos. Las manifestaciones clínicas y
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radiológicas de cada una de las formas clínicas de TB han sido comentadas en
sus apartados correspondientes.
Estudios microbiológicos
Ante la sospecha de TB pulmonar deben recogerse tres muestras de
esputos en días consecutivos para someterlos a exámenes microscópicos y
cultivos en medios específicos de micobacterias. En los pacientes infectados
por el VIH con más de 200 células CD4+/μL el porcentaje de visualizaciones de
BAAR en esputos teñidos por el método de Ziehl-Nielsen es similar al de la
población general mientras que dicho porcentaje es muy inferior en los
pacientes con menos 200 linfocitos CD4+/μL, lo que implica que, en general, la
sensibilidad de la microscopía de esputo sea sensiblemente menor en los
pacientes infectados por el VIH que en los que no lo están, en los cuales es
inferior al 60%. Dicha sensibilidad aumenta un 10% si el examen se hace con
fluorescencia bajo luz ultravioleta y un 10-30% si el esputo se somete a
filtración, centrifugación prolongada, sedimentación en lejía, etc. (16). Así pues,
en los pacientes con infección por el VIH es preciso realizar broncoscopias con
mayor frecuencia para, con los exámenes microscópicos y cultivos de las
secreciones bronquiales y del lavado broncoalveolar obtenidos mediante la
misma, intentar llegar al diagnóstico. La broncoscopia, que puede servir
también para tomar biopsias bronquiales y transbronquiales, debe realizarse
siempre que los exámenes de esputo hayan sido negativos y persista una alta
sospecha de TB pulmonar.
Para el diagnóstico de TB extra-pulmonar debe intentarse, siempre que
sea posible, la obtención de muestras biológicas y/o de biopsias tisulares, en
todas las cuales se realizarán tinciones de Ziehl-Nielsen para investigar la
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presencia de BAAR y cultivos en medios específicos para micobacterias.
Respecto a las biopsias, ya se ha comentado anteriormente que en los
pacientes con inmunodepresión más profunda pueden estar ausentes los
granulomas. En determinadas muestras biológicas extra-pulmonares, tales
como LCR, pericárdico y pleural, en las que los exámenes microscópicos
habitualmente resultan negativos y en las que se requiere un diagnóstico
rápido, puede ser muy útil la detección de M. tuberculosis por amplificación de
ácidos nucléicos del mismo mediante la reacción en cadena de la polimerasa
(PCR), que tiene una especificidad del 98% (20).
Pruebas de la tuberculina y de liberación de interferón-gamma
Sirven para establecer la existencia de infección tuberculosa latente
(ILT) así como para apoyar el diagnóstico de TB activa. Por ello, se recomienda
realizar una de dichas pruebas en todos los pacientes con infección por el VIH
(21-23). La American Thoracic Society (ATS) considera que la prueba de la
tuberculina es positiva en los pacientes con infección por el VIH cuando su
induración es mayor de 5 mm y en la población general sin otros factores de
riesgo cuando es mayor de 15 mm, dado el elevado riesgo que tienen aquéllos
de desarrollar TB activa (21). En España se considera que en los pacientes con
infección por el VIH y en los que presentan otros tipos de inmunodepresión
celular la prueba de la tuberculina es positiva ante una induración de cualquier
tamaño, mientras que en la población general se considera como tal a una
induración igual o mayor de 5 mm (22). No obstante, como se ha señalado
previamente, los pacientes con inmunodeficiencia celular avanzada pueden ser
incapaces de tener una respuesta cutánea de hipersensibilidad retardada frente
a los antígenos de recuerdo (anergia cutánea), entre los que se incluye la
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tuberculina. Por tanto, en los pacientes con infección por el VIH una prueba de
la tuberculina negativa no descarta la existencia de ITL (falsos negativos). Con
el fin de diferenciar a los pacientes que realmente no tienen una ITL de los
falsos negativos se recomendaba hace años efectuar pruebas de anergia
cutánea con diversos antígenos (toxoide tetánico, candidina, parotiditis, etc.),
ya que los individuos anérgicos deben tener todas las citadas pruebas, y no
solo la tuberculina, negativas. No obstante, actualmente no se recomienda la
realización de tales pruebas (23), ya que diversos estudios han mostrado que son
poco fiables y que carecen de utilidad clínica, pues la quimioprofilaxis
antituberculosa no aporta ningún beneficio en dichos pacientes y menos aún si
realizan TAR. Cuando es negativa, la prueba de la tuberculina debe repetirse en
personas de zonas con alto riesgo de transmisión de TB activa (21-23).
En los últimos años se han desarrollado dos métodos IGRA (Interferon- Gamma
Release Assais): ELISA (QuantiFERON-Gold-in-tube Test®) y ELISPOT (T-
SPOT-TB Test®), que detectan la secreción de interferón-γ por las células
mononucleares de la sangre periférica inducida por antígenos específicos de M.
tuberculosis (20). Dichos métodos son más específicos (98%) y sensibles que la
prueba de la tuberculina para detectar ITL, ya que evitan tanto los falsos positivos
debidos a la BCG y a las micobacterias ambientales como los falsos negativos
provocados por el fenómeno de la anergia cutánea, ya que no se ven afectados
por la depleción de linfocitos CD4+ (20). Sin embargo, sus datos en pacientes
infectados por el VIH son aún limitados, por lo que, pese a haber demostrado una
mayor sensibilidad (78-90%) que la prueba de la tuberculina cuando la cifra de
linfocitos CD4+ es inferior a 300 células/µL, aún no se consideran el estándar de
oro para el diagnóstico de la ILT como en la población general (20,22,24). Los
datos de un meta-análisis reciente muestran que los métodos IGRA tienen una
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capacidad similar a la prueba de la tuberculina para identificar individuos VIH-
positivos con ITL, por lo que sus autores concluyen que la decisión de usar una
u otros debe basarse en protocolos locales y en consideraciones de recursos y
logísticas (25). En España, el panel de expertos de GEIM, SEIMC y SEPAR
aconseja usar ambas pruebas, tuberculina e IGRA, en el cribado de la TB en
personas con infección por el VIH, excepto en las que tienen una cifra de
linfocitos CD4+ inferior a 200 células/µL, en las que recomienda usar sólo un
método IGRA (26).
En los pacientes con infección por el VIH;
• La rentabilidad diagnóstica de la microscopía de esputo es baja, por lo que hay que recurrir con mayor frecuencia a pruebas invasoras para obtención de muestras respiratorias.
• Ante la sospecha de TB extrapulmonar deben obtenerse muestras biológicas y/o biopsias en las que realizar tinciones de Ziehl-Nielsen y cultivos específicos de micobacterias.
• En el LCR y los fluidos serosos es muy útil la realización de una PCR para M. Tuberculosis, pues los cultivos de micobacterias suelen ser sistemáticamente negativos en ellos.
• La prueba de la tuberculina se considera positiva cuando hay una induración cutánea de 5 mm o más.
• Ante una inmunodepresión celular avanzada, una prueba de la tuberculina negativa no descarta la existencia de ITL, ya que tal negatividad puede deberse a anergia (falso negativo).
TRATAMIENTO DE LA TUBERCULOSIS ACTIVA
Sus fundamentos y objetivos son idénticos a los del tratamiento de las
personas no infectadas por el VIH y las pautas estándares tiene la misma eficacia
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que en éstas, por lo que son también las utilizadas. No obstante, conviene
comentar los siguientes aspectos del tratamiento:
1º) Número de fármacos: Como en los pacientes VIH-negativos el
tratamiento de la TB debe efectuarse con fármacos antituberculosos de primera
línea (27,28). La utilización de tres (INH, rifampicina [RFP] y pirazinamida [PZ]) o
cuatro (los tres anteriores más etambutol [ETB] o estreptomicina) de dichos
fármacos se basa en la tasa de resistencia primaria frente a la INH del área
geográfica donde vive el paciente. Así cuando ésta sea inferior al 4% puede
usarse una pauta de tres fármacos y cuando sea igual o mayor al 4% o
desconocida se aconseja una de cuatro fármacos (27,28). La guía de GESIDA
recomienda iniciar el tratamiento de la TB con cuatro fármacos, pudiéndose
suspender la administración de ETB si se demuestra la sensibilidad de la cepa
(28). Además, debe administrarse vitamina B6 a dosis de 25-50 mg/día ó 300
mg/semana. Solo en el caso de que sea absolutamente imprescindible el uso de
inhibidores de la proteasa (IP) en el TAR y, por tanto, sea imposible utilizar RFP,
ésta puede sustituirse por rifabutina, ajustando la dosis en función de sus
concentraciones plasmáticas y supervisando directamente su toma (28). No
existen datos suficientes acerca de la eficacia de rifapentina ni de moxifloxacino,
que ha deparado buenos resultados en tuberculosos sin infección por el VIH.
2º) Duración: Hasta fechas recientes se aconsejaba mantener el
tratamiento antituberculoso durante nueve meses en los pacientes con infección
por el VIH frente a seis meses en los individuos VIH-negativos, pero actualmente,
en base a los resultados de varios estudios y un meta-análisis, que han mostrado
que tanto las tasas de respuesta al tratamiento antituberculoso como las de
recidiva de la TB en los pacientes que realizan TAR son similares con ambas
pautas de tratamiento (27), se recomienda mantenerlo solo seis meses (27,28),
TUBERCULOSIS EN PACIENTES POR INFECCIÓN POR EL VIH Dr. Fernando Lozano Página 19 de 39
excepto en pacientes que: a) mantengan los cultivos positivos tras dos meses de
tratamiento, siempre que se haya descartado resistencia farmacológica; b) no
puedan asegurar la toma de todas las dosis; c) presenten cifras de linfocitos CD4+
inferiores a 100 células/µL; y d) tengan TB con afectación del SNC u ósea
(27,28). En los pacientes que, por cualquier motivo, no puedan tomar INH o RFP,
la duración del tratamiento debe prolongarse de 12 a 18 meses. Por último, en el
caso de TB pericárdica o meníngea deben añadirse corticoides (6,27,28).
3º) Forma de administración: Aunque las directrices de la
ATS/CDC/IDSA recomiendan tanto la pauta de administración diaria como la
intermitente de tres días a la semana (excepto en pacientes con menos de 100
linfocitos CD4+/μL) (27), la guía de GESIDA solo recomienda la administración
diaria, al menos durante la fase de inducción, en todos los pacientes (28),
basándose para ello en que las tasas de recidiva de la TB en los pacientes con
infección por el VIH son más altas en los que realizan pautas intermitentes (29).
Ambas guías recomiendan administrar el tratamiento antituberculoso en
formulaciones que contengan combinaciones a dosis fijas de los fármacos de
primera línea, pues con ello se facilita el cumplimiento y se evitan errores y
monoterapias encubiertas que conllevan al desarrollo de resistencia adquirida
(27,28).
4º) Seguimiento: Es muy importante que, además de revisar al paciente
con frecuencia para investigar el cumplimiento terapéutico y detectar posibles
efectos adversos, se realicen periódicamente controles microbiológicos y
radiográficos. La primera revisión debe efectuarse a las dos semanas del inicio
del tratamiento, continuando luego con una revisión mensual hasta comprobar la
estabilidad clínica del paciente, a partir de lo cual se harán cada dos meses. Se
deben cursar baciloscopias y cultivos de esputo para M. tuberculosis en cada una
TUBERCULOSIS EN PACIENTES POR INFECCIÓN POR EL VIH Dr. Fernando Lozano Página 20 de 39
de las revisiones hasta constatar la negatividad de los mismos en dos muestras
consecutivas o hasta que cese la expectoración del paciente. Igualmente, en
cada revisión debe investigarse la existencia de una eventual toxicidad hepática o
hematológica (28).
Tuberculosis multirresistente (TB-MDR) y con resistencia extensa (TB-XDR)
La TB-MDR, que es la que al menos presenta resistencia a rifampicina e
isoniacida, tiene una alta mortalidad y constituye una epidemia emergente que
afecta a un gran número de países de todas las regiones del mundo (30,31). Los
retrasos en el diagnóstico, los tratamientos inadecuados, la ausencia de medidas
para evitar el contagio, como el aislamiento de los pacientes con TB activa, son
sus principales factores favorecedores (30,31). Sin embargo, no se ha observado
asociación entre la TB-MDR y la infección por el VIH (30). La TB-XDR, que,
además de a RFP e INH, presenta también resistencia a cualquier
fluoroquinolona y al menos a uno de los tres fármacos antituberculosos
inyectables de segunda línea (amikacina, kanamicina y capreomicina) (30), se ha
observado en numerosos países, en algunos de ellos en forma de amplios brotes
nosocomiales (30-32). Puesto que la TB-XDR es una consecuencia del manejo
inadecuado de la TB-MDR y tiene una mortalidad cercana al 100% en los
pacientes infectados por el VIH (30,32), el tratamiento de ésta, que a menudo es
la última posibilidad de curación y supervivencia para el paciente, debe realizarse
siempre por un experto y supervisarse directamente su cumplimiento (27).
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Problemas derivados del tratamiento simultáneo de TB e infección por VIH
Son básicamente tres: las interacciones entre fármacos antituberculosos y
antirretrovirales, la mayor frecuencia y superposición de efectos tóxicos y la
elección del momento más adecuado para iniciar el TAR (33-35).
1º) Interacciones: La RFP, que es un inductor muy potente del sistema
enzimático CYPA3, y la rifabutina que es inductor a la vez que sustrato del
mismo, tienen interacciones farmacológicas relevantes con los IP y los ITINN,
todos los cuales se metabolizan por esta vía. Así, por ejemplo, RFP reduce en un
75-95% las concentraciones plasmáticas de IP. Por ello, junto a RFP no puede
administrarse ningún IP y los ITINN requieren ajustes de dosis (34). Rifabutina es
una alternativa a la RFP para usar junto con los IP, pero para ello hay que ajustar
su dosis y administrarla sólo dos veces por semana, lo cual, junto a que depende
por completo de la toma adecuada de los antirretrovirales para alcanzar
concentraciones terapéuticas y de que aumenta la complejidad del tratamiento
antituberculoso al impedir la utilización de coformulaciones a dosis fijas, la
convierte en un fármaco menos fiable que la RFP (27). Por ello, siempre que sea
posible, es mejor mantener la pauta antituberculosa estándar y usar efavirenz
(EFV), a dosis de 600 mg/día, o, en su defecto, raltegravir (RAL a dosis de 800
mg/12h, aunque se ha demostrado que la dosis estándar de 400 mg/12h también
es eficaz, o nevirapina (NVP) a las dosis habituales (27,36,37). El uso de
maraviroc, a dosis de 600 mg/12 horas, solo se recomienda en situaciones
especiales en las que no se puede utilizar ninguno de los fármacos anteriores. No
deben usarse etravirina, rilpivirina, elvitegravir, ni tampoco el potenciador
cobicistat, que es un potente inhibidor del CYP3A4 (27).
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2º) Toxicidad: Los pacientes con infección por el VIH, y en particular los
que realizan TARGA, presentan efectos adversos de los fármacos
antituberculosos (neuropatía periférica, trastornos digestivos, erupciones
cutáneas, hepatitis, etc.), con mayor frecuencia que los no coinfectados (33,34),
debido a la suma y superposición de los de ambos tratamientos. Aunque el
manejo clínico de los mismos no difiere del de los que presentan los individuos
sin infección por el VIH, un problema adicional es identificar cuál es el fármaco
causante de la toxicidad que presenta el paciente, pues muchos de dichos
efectos pueden ser provocados tanto por los tuberculostáticos como por los
antirretrovirales.
3º) Reacciones paradójicas al tratamiento (RPT): Se denomina así al
empeoramiento clínico o radiológico de las lesiones tuberculosas preexistentes
o al desarrollo de otras nuevas, que ocurren tras la instauración del tratamiento
antituberculoso, pese a la correcta realización del mismo (6,8,33,34,38,39). Las
RPT son más frecuentes en los pacientes con infección por el VIH y muy
especialmente en los muy inmunodeprimidos (menos de 100 linfocitos
CD4+/μL), que generalmente han iniciado el TARGA durante las seis semanas
precedentes (33,34,38,39) y constituyen una manifestación de la reconstitución
inmune inducida por éste. Así pues, existen dos formas de RPT en pacientes
con infección por el VIH: 1ª) la RPT propiamente dicha, que ocurre en
pacientes que no realizan TAR, y 2ª) el síndrome inflamatorio de reconstitución
inmune por TB (SIRI-TB), que acaece tras la instauración del TAR. Con el fin
de facilitar la estandarización del diagnóstico del SIRI-TB y la comparabilidad
de los estudios sobre el mismo, la International Network for the Study of HIV-
associated IRIS ha elaborado un documento de consenso para la definición de
caso de SIRI-TB (40). El espectro clínico de la RPT y del SIRI-TB es
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potencialmente el mismo que el de la TB y sus manifestaciones más frecuentes
son: fiebre, aumento del tamaño o aparición de adenopatías periféricas o
torácicas, empeoramiento de las lesiones pulmonares preexistentes, derrame
pleural, hepatitis, tuberculomas en el SNC, abscesos de partes blandas, etc.
(33,34,38,39). Es característico que los pacientes con RPT que previamente
tenían la prueba de la tuberculina negativa presenten una positivización de la
misma y que los cultivos para micobacterias sean negativos, a pesar de que en
las tinciones de Ziehl-Nielsen se visualicen BAAR (33,38). El diagnóstico de
RPT/SIRI-TB, que debe sospecharse ante cualquiera de las mencionadas
manifestaciones en pacientes con profunda inmunodepresión en quienes el
TARGA induce una rápida caída de la carga viral y un incremento de la cifra de
CD4+ (6,34,38,39), es exclusivamente clínico y se realiza por exclusión. Deben
diferenciarse del empeoramiento de la TB debido al desarrollo de resistencia a
los fármacos antituberculosos, de las reacciones de hipersensibilidad frente a
éstos y de las infecciones oportunistas y las neoplasias que pueden causar
cuadros clínicos similares (6,34,38). Ante la aparición de una RPT no debe
interrumpirse el tratamiento antituberculoso ni el TAR, ni tampoco añadirse más
fármacos antituberculosos. En los casos de moderada intensidad pueden
usarse antiinflamatorios no-esteroideos y en los más graves corticoides en
pautas cortas (6,33,34,38,39) o, incluso, talidomida cuando no haya respuesta
a los corticoides.
7º) ¿Cuál es el momento más adecuado para iniciar el TAR?: El tratamiento
de la TB tiene siempre prioridad sobre el TAR (27,34). La realización
simultánea de TAR y tratamiento antituberculoso tiene “pros” y “contras”. Entre
los primeros cabe destacar que en los pacientes muy inmunodeprimidos, si no
se instaura el TAR, el riesgo de eventos oportunistas y de muerte es muy
TUBERCULOSIS EN PACIENTES POR INFECCIÓN POR EL VIH Dr. Fernando Lozano Página 24 de 39
elevado. En el lado opuesto, el TAR aumenta considerablemente las
posibilidades de que se desarrolle toxicidad (con el problema adicional de
identificar el fármaco causante de la misma) y, aún más, de que aparezca una
RPT en el contexto de un SIRI-TB. En los últimos años los resultados de
diversos ensayos clínicos aleatorizados diseñados específicamente para
resolver este dilema han demostrado que iniciar el TAR durante la realización
del tratamiento antituberculoso reduce el riesgo de muerte en los pacientes con
infección por el VIH y que especialmente en los que tienen una cifra de
linfocitos CD4 inferior a 50 células/µL la mortalidad es significativamente menor
si aquél se comienza durante las primeras cuatro semanas de tratamiento
antituberculoso que si se hace más tarde, así como que este inicio precoz del
TAR se asocia con un mayor riesgo de SIRI-TB (41-45). Pero este beneficio del
inicio precoz del TAR sobre la mortalidad no se ha observado en un ensayo
clínico de pacientes con meningitis tuberculosa (46), aunque los resultados de
este estudio efectuado en Vietnam probablemente no sean extrapolables a
otros ámbitos por el contexto (recursos sanitarios limitados) y las circunstancias
(pacientes en situación muy grave y con inicio muy tardío del tratamiento
antituberculoso) en que fue efectuado.
En base a todos estos datos, actualmente se recomienda iniciar siempre
el TAR durante el tratamiento de la TB, si bien el momento de hacerlo varía en
función del grado de inmunodepresión del paciente: a) si la cifra de linfocitos
CD4+ es inferior a 50 células/μL, se recomienda iniciar el TAR dos semanas
después de haber comenzado el tratamiento de la TB, una vez comprobada la
tolerabilidad de éste; b) si la cifra de linfocitos CD4+ es superior a 50/μL se
recomienda empezar el TAR una vez que finalicen las primeras ocho semanas
de la fase de inducciσn del tratamiento antituberculoso (27). Aunque no existen
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datos fehacientes respecto al inicio del TAR en la meningitis tuberculosa, se
recomiendan las mismas reglas anteriores (27). Los pacientes que desarrollen
TB mientras realizan TAR, deben continuar éste, aunque con las
modificaciones oportunas para compatibilizarlo con el de la TB.
Para el tratamiento de la TB-MDR y la TB-XRD en los pacientes con
infección por el VIH, que, debido a su complejidad, requiere ser efectuado o
supervisado por un clínico experto, se remite al lector a la guía de GESIDA-
PNS sobre tratamiento de la tuberculosis en pacientes con infección por VIH y
TB (27).
El tratamiento de la TB en los pacientes con infección por el VIH:
• Consta de los mismos fármacos y el mismo número de ellos que en las personas VIH-negativas.
• Puede tener una duración de 6 meses, excepto en los pacientes con las siguientes circunstancias, en los que se prolongará 9 meses:
− Positividad de los cultivos a los dos meses de tratamiento.
− Imposibilidad de asegurar la toma de todas las dosis.
− Cifra de linfocitos CD4+ inferior a 100 células/µL.
− TB del SNC u ósea.
• Debe administrase diariamente y en coformulaciones a dosis fijas de fármacos, para facilitar su cumplimiento.
• Debe acompañarse de controles microbiológicos y radiológicos.
• Plantea problemas añadidos cuando se administra con antirretrovirales:
− Interacciones relevantes con IP e ITINN.
− Mayor frecuencia de efectos adversos.
− Mayor frecuencia de reacciones paradójicas y SIRI.
• Uno de los objetivos constantes del mismo debe ser evitar el desarrollo de TB multirresistente o con resistencia extensa.
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TRATAMIENTO DE LA INFECCIÓN TUBERCULOSA LATENTE
El tratamiento de la ILT o quimioprofilaxis de la TB está indicado en dos
grupos de pacientes infectados por el VIH: 1º) los que tienen una prueba de la
tuberculina positiva y 2º) los que han estado en estrecho contacto con una
persona bacilífera (21-23). No obstante, puede considerarse también su
realización en los pacientes anérgicos que previamente hayan tenido una prueba
de la tuberculina positiva y en los que hayan estado recluidos durante un tiempo
prolongado en centros penitenciarios sin recibir profilaxis adecuada (21,23). En
cualquier caso, antes de iniciar la quimioprofilaxis es imprescindible descartar la
existencia de TB activa mediante una evaluación clínica y radiográfica. En el caso
de que dicha evaluación genere algún tipo de duda, deben realizarse también
estudios microbiológicos (23). Un estudio realizado en España por la Cohorte
VACH ha mostrado que el tratamiento de la ILT es eficaz para prevenir la
enfermedad tuberculosa en pacientes con infección por el VIH, especialmente
en los que tienen la prueba de la tuberculina positiva, pues la incidencia de TB
en los pacientes tuberculin-positivos que no recibieron tratamiento para la ITL
fue tres veces mayor (6 casos/100 personas-año) que en los que sí lo
realizaron (1,75 cases/100 personas-año)(47). Un meta-análisis de ensayos
clínicos sobre tratamiento de la ILT con INH ha confirmado que esta
intervención es muy eficaz, sobre todo en los pacientes con la prueba de la
tuberculina positiva (48), en los que un estudio brasileño ha reportado que la
quimioprofilaxis con INH reduce el riesgo de desarrollar TB un 83% (0,53 vs.
6,52 casos por 100 personas-año [hazard ratio ajustado: 0,17; IC 95%: 0,11–
0,25] durante más de 7 años (49). Pese a ello, un estudio de la CORIS ha
mostrado que en España solo se prescribió tratamiento de la ILT a 62,7% de
los pacientes que tenían indicación de hacerlo, de los cuales el 57,4% lo
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completó, el 32% lo abandonó y el 5,7% lo interrumpió por efectos adversos,
todo lo cual, dada la gran eficacia de esta intervención, aboga por la necesidad
de conocer y evitar las barreras que impiden su realización (50). Voces muy
autorizadas propugnan la realización de quimioprofilaxis combinada con INH y
trimetroprin-sulfametoxazol en los pacientes con infección por el VIH de países
con escasos recursos económicos, en los que habitualmente suele iniciarse
tarde el TAR, y reclaman la fabricación de formulaciones que incluyan ambos
fármacos en un solo comprimido (51).
Diversas pautas de quimioprofilaxis, entre las que se incluyen las de
INH, administrada a diario o dos días a la semana durante 6-12 meses, las de
INH con RFP durante tres meses y las de RFP con PZ, administradas a diario o
en día alternos durante dos o tres meses, han resultado eficaces para prevenir
el desarrollo de TB activa en numerosos ensayos clínicos aleatorizados. No
obstante, en la práctica clínica se han comunicado casos de hepatotoxicidad
grave con la pautas de RFP más PZ, motivo por el cual diversas directrices
recomiendan no utilizarlas (21). En la Tabla 3 se muestran las pautas
recomendadas como preferentes y alternativas por las directrices de la
ATS/CDC/IDSA y de GESIDA de profilaxis de infecciones oportunistas (21,23).
Un estudio de cohorte taiwanés ha revelado que el riesgo de recurrencias es
significativamente menor cuando la INH se administra durante 9-12 meses que
cuando este tiempo es menor (52) y otro de la OMS ha reportado que, en
comparación con la pauta de seis meses, en los países con alta prevalencia de
TB y VIH, el mantenimiento de la profilaxis con INH durante al menos 36 meses
reduce significativamente el riesgo de desarrollar TB (53).
En caso de no poder usar INH por resistencia, intolerabilidad o toxicidad, puede
administrarse RFP sola durante cuatro meses (21), que en un meta-análisis de
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estudios efectuados en pacientes no infectados por el VIH se ha asociado a un
menor riesgo de abandono y de hepatotoxicidad (54). Para los casos que han
tenido contacto con pacientes que tienen una TB-MDR no existen
recomendaciones firmemente establecidas, aunque se considera que una
combinación de PZ con ETB u ofloxacino, administrada durante 12 meses, puede
ser eficaz en la mayoría de ellos.
TUBERCULOSIS EN PACIENTES POR INFECCIÓN POR EL VIH Dr. Fernando Lozano Página 29 de 39
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Tabla 1. Características clínicas de la tuberculosis en pacientes con
infección por el VIH según el grado de inmunodepresión (Tomada de
Lozano, F. [8].
Inmunodepresión leve o moderada
Inmunodepresión avanzada
Localización más frecuente Pulmonar Extrapulmonar o diseminada
Presentación clínica Típica Atípica (a menudo FOD)
Presentación radiológica Típica de TB post-primaria Atípica
Reacción a la tuberculina Positiva Más frecuentemente negativa
Evolución clínica/Pronóstico Más favorable Peor
FOD: Fiebre de origen desconocido
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Tabla 2. Diferencias entre las manifestaciones clínicas de la
tuberculosis y las de la enfermedad por Mycobacterium avium
complex en pacientes infectados por el VIH [Tomada de Lozano, F. [8].
Tuberculosis Enfermedad por MAC
Aparición Con cualquier cifra de CD4+ Con menos de 100 CD4+/µL
Afectación torácica Según cifra de CD4+. Adenitis
con necrosis muy común.
Infiltrado intersticial. Adenitis
infrecuente y sin necrosis.
Derrame pleural Relativamente frecuente Raro
Adenitis periférica Frecuente y dolorosa Rara e indolora
Afectación abdominal Abscesos viscerales y
adenopatías con necrosis
Hepatomegalia sin abscesos y
adenopatías sin necrosis
Micobacteriemia Frecuente Muy frecuente
Aislamiento en heces Raro y solo en pacientes
bacilíferos
Frecuente, incluso si no se
observan BAAR en esputo
MAC: Mycobacterium avium complex
BAAR: Bacilos ácido-alcohol resistentes
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Tabla 3. Pautas de quimioprofilaxis antituberculosa recomendadas por las
directrices de ATS/CDC y las de GESIDA (21,23).
ATS/CDC/IDSA (EE. UU.) GESIDA/PNS (España)
Preferidas:
- INH: 300mg/día, 9 meses
Preferidas:
- INH: 300 mg/día, 9 meses
- INH 300 mg/día + RFM 600 mg/día, 3
meses
Alternativas:
- INH: 900 mg: 2 veces por semana, 9
meses
- RFM: 600 mg/día + PZA: 1200 mg/d, 2
meses*
- RFM: 600 mg/día, 4 meses* &
Alternativas:
- INH: 900 mg: 2 veces por semana, 9
meses
- RFM: 600 mg/día, 4 meses* &
INH: Isoniacida. RFM: Rifampicina. PZA: Pirazinamida * El uso conjunto de rifampicina e inhibidores de la proteasa está contraindicado por interacciones farmacológicas relevantes (ver apartado correspondiente y la Tabla 5). En estos casos puede sustituirse por rifabutina, ajustando la dosis de la misma. & Indicada en individuos que han tenido contacto con enfermos de TB resistentes a isoniacida y que no toleran la pirazinamida.