Tratamiento del cáncer de cérvix 2016
Amalia Gómez Bernal
Complejo Asistencial Universitario de Salamanca
Las tasas de cáncer de cérvix han disminuido en países desarrollados debido Los cribados y los tests de Virus del Papiloma
Debido a la vacuna se espera un descenso progresivo
Datos estadísticos
• INCIDENCIA
Es el 3º tumor más frecuente en las mujeres en el mundo y el 7º del total
El 85% aparecen en lo países en desarrollo. Es el tumor más frecuente en África
• MORTALIDAD
El 7.5 % de muertes de todos los tumores en mujeres
En las regiones en desarrollo fallecerán 9 de cada 10 casos
Tratamiento estándar
Los estadios localizados (I-IIA) se tratan con Cirugía y Radioterapia con altas tasas de curación.
Los estadios localmente avanzados (IIb-IVa) se tratan con Radioterapia y Quimioterapia concomitante con tasas moderadas de curación.
Los estadios recurrentes o metastásicos necesitan formas sistémicas de tratamiento, con un 25% de respuestas y una SV media de 12 meses
1. Quimioterapia
2. Antiangiogénicos
1. Bevacizumab
2. Cediranic
3. Pazopanib
4. Sunitinib
3. Anti EGFR
1. Cetuximab
2. Erlotinib
3. Gefitinib
4. Lapatinib
4. Inhinidores m-TOR
5. Inmunoterapia
Índice
1. Quimioterapia
2. Antiangiogénicos
1. Bevacizumab
2. Cediranic
3. Pazopanib
4. Sunitinib
3. Anti EGFR
1. Cetuximab
2. Erlotinib
3. Gefitinib
4. Lapatinib
4. Inhinidores m-TOR
5. Inmunoterapia
Índice
La combinación es superior a cisplatino en monoterapia respecto a Respuestas, ILP y calidad de vida
No hay mejoría en la supervivencia
1º estudio que demuestra aumento de SV con combinación
Activo en tratados y no tratados previamente
No existe diferencia en las respuestas entre los 4 grupos Cisplatino + Gemcitabina es el más tóxico El más recomendado es el Cisplatino + Paclitaxel
1. Quimioterapia
2. Antiangiogénicos
1. Bevacizumab
2. Cediranic
3. Pazopanib
4. Sunitinib
3. Anti EGFR
1. Cetuximab
2. Erlotinib
3. Gefitinib
4. Lapatinib
4. Inhinidores m-TOR
5. Inmunoterapia
Índice
Toussaint-Smith E Oncogene 2004;23(17):2988
Bachtiari B Clin Cancer Res 2003;9(6):2234
Cáncer de cérvix
HPV Hipoxia aumentada
VEGF aumentado
Oncoproteína E6 HIF-1α
• Los niveles de proteínas intratumorales de VEGF están incrementados en los pacientes con cáncer de cérvix comparados con el tejido normal de cérvix (1)
• Niveles intratumorales de VEGF aumentados están correlacionados con (1): – Estadio mayor – Mayor riesgo de Invasión Vásculo-Linfática – Riesgo aumentado de ganglios metastásicos
• La expresión elevada de VEGF es un factor pronóstico independiente para peor SVLP y SVG (2)
(1) Cheng et al. Obstet Gynecol 2000;96:721-6 (2) Loncaster et al. Br J Cancer 2000;83(5):620-5
VEGF en cáncer de cérvix
Antiangiogénicos: Bevacizumab
• Antiduerpo monoclonal recombinante humanizado frente a VEGF
• Reconoce todas las isoformas
• Vida media estimada de 20 días (11-50 días)
• Actividad en cáncer de colon, mama, pulmón y ovario
Presta L. Cancer Res 1997;57:4593-4599
• 6 pacientes con cáncer de cérvix recurrente
• Todos habían recibido QT previas en recaída (2-4 líneas)
Combinación de FU + Bevacizumab 5 pacientes Capecitabina + Bevacizumab 1 paciente
4 escamosos
1 adenocarcinoma
1 Indiferenciado
RC RP EE B. Clínico
1 (17%) 1 (17%) 2 (33%) 67% TTP m 4.3 meses
SV m 5 meses
Toxicidad aceptable
1º estudio con Bevacizumab
Bevacizumab 15 mg/kg c 21 días, monoterapia
• 46 pacientes con cáncer de cérvix persistente/recurrente
• (83% con RT previa y 1-2 lineas de QT)
• Toxicidad moderada: HTA 15.2%, TVP 5 y TEP 1 , gastrointestinal 4, 1 fístula, GU en 4.
T hematologica G3 en 8
RP EE > 6 m SLP m SG m DR m
10.9% 23.9% 3.4 m 7.9 m 6.21 m
GOG 227
Objetivo 1º SVLP > 6 m, EA Objetivo 2º SV, TR
Estudio GOG 240
Objetivo primario: Supervivencia y Efectos Adversos Objetivos secundarios: SV Libre de Progresión, Tasa de Respuesta
Tewari KS et al. N Engl J Med 2014;370(8):734-743
Resultados según tipo de quimioterapia
SLP m HR SV m HR
Platino-Taxol ± BVZ 7.6 m 1.39
15 m 1.18 Topotecan-Taxol ± BVZ 5.7 m 12.5 m
PFS SV
QT + BVZ versus QT sola
RO SLP m HR SV m HR
QT + BVZ 48% 8.2 m 0.67 17 m 0.71
QT 36% 5.9 m 13.3 m
SV m HR
16.8 m 0.765
13.3 m
ESMO 2014
Platino Topotecan
RO SV m HR
Platino QT + BVZ 50% 17.5 m 0.68
QT 45% 14.3 m
Topotecan QT + BVZ 47% 16.2 m 0.74
QT 27% 12.7 m
Criterios de MOORE Performance Status Enfermedad pélvica Raza Africana/Americana Intervalo libre de enfermedad < 1 año Tratamiento previo con platino
Bajo Riesgo R Intermedio Allto Riesgo
0-1 factor 2-3 factores 4-5 factores
•La asociación de BVZ mejora la supervivencia global (Objetivo principal)
•La combinación de Topotecan-Paclitaxel no supera a la combinación de platino •Los efectos adversos son similares a otros tumores
Conclusiones
Pazopanib Lapatinib HR
SLP m 18.1 sem 17.1 sem 0.66
SG m 50.7 sem 39.1 sem 0.67
Análisis Interino de dos ramas
Objetivo Primario: Supervivencia Libre de Progresión Objetivos Secundarios: Supervivencia global, Beneficio clínico, Tasa de Respuestas, Duración de respuestas, Seguridad y efectos adversos
228 pacientes evaluables
SG m 49.7 sem 44.1 sem 0.96
Antiangiogénicos ITKinasa: Sunitinib
Estudio Fase II, multicéntrico en 19 mujeres, en 2º línea Tratadas previamente con QT y RT
50 mg /día durante 4 semanas con 2 semanas de descanso
N Estabilización DR m
TTP m
19 84% 4.4 m 3.5 m
Toxicidad habitual la mayoría grado 1-2
Destaca 9 pacientes con fístula
No efectivo en monoterapia
1. Quimioterapia
2. Antiangiogénicos
1. Bevacizumab
2. Cediranic
3. Pazopanib
4. Sunitinib
3. Anti EGFR
1. Cetuximab
2. Erlotinib
3. Gefitinib
4. Lapatinib
4. Inhinidores m-TOR
5. Inmunoterapia
Índice
Actividad en cáncer de cérvix
Estudios:
Monoterapia
Con cisplatino
Con Cisplatino+Topotecan
Anti EGFR: Cetuximab
• Objetivo Primario: PFS a 6 meses
• Objetivos secundarios: OS, Duración de Respuesta, Toxicidad
GOG 277E
Estudio Fase II
En monoterapia semanal 250 mg/m2 IV (1º dosis 400 mg/m2)
35 pacientes
SLP > 6 m: 14%
SLPm SV m
1.97 m 6.7 m
Buena tolerancia pero limitada actividad
Cetuximab: 250 mg/m2 semanal, 1º, 8º, 15º Cisplatino: 30 mg/m2, 1º y 8º IV Cada 21 días
69 pac EGFR expresado en el 98% de los analizados
Cetuximab + Platino
RR SLP m SV m
16% 3.91 m 8.77 m
Resultados similares a Cisplatino en monoterapia
Buena tolerancia pero limitada actividad
Cetuximab 400 mg/m2 IV 1º sem, seguido de 250 mg/m2 semanal Cisplatino 50 mg/m2 día 1 cada 21 días Topotecan 0.75 mg/m2 IV 1º, 2º y 3º día cada 21 días
RP EE
6 (32%) 6 (32%)
19 mujeres de 44 planeadas Fase II abierto
Toxicidad excesiva a pesar de la actividad
N RO EE EE > 6 m ILP m SV m
28 0% 16% 4% 1.87 m 4.96 m
Erlotinib 150 mg día, oral
Inactivo en monoterapia
Toxicidad aceptable
Anti EGFR: Erlotinib
Gefitinib 500 mg, oral Pacientes en 2º-3º línea de recurrentes o metastásicos
N RO EE TTP m SV m
30 0% 20% 37 días 107 días
Alta EGFR
86.7%
No existe correlación entre la expresión de EGFR y las respuestas
AntiEGFR: Gefitinib
No activo en monoterapia
1. Quimioterapia
2. Antiangiogénicos
1. Bevacizumab
2. Cediranic
3. Pazopanib
4. Sunitinib
3. Anti EGFR
1. Cetuximab
2. Erlotinib
3. Gefitinib
4. Lapatinib
4. Inhinidores m-TOR
5. Inmunoterapia
Índice
Inhibidor M-TOR Temsirolimus
38 pacientes con cáncer de cérvix recurrente, localmente avanzado o metastásico
Temsirolimus 25 mg IV, semanal x 12 semanas
N RC RP EE
33 0 1 (3%)
19 (57.6%) (DRm 6.5 m)
Presenta actividad modesta Nuevos estudios necesarios
PFS m 3.52 m
1. Quimioterapia
2. Antiangiogénicos
1. Bevacizumab
2. Cediranic
3. Pazopanib
4. Sunitinib
3. Anti EGFR
1. Cetuximab
2. Erlotinib
3. Gefitinib
4. Lapatinib
4. Inhinidores m-TOR
5. Inmunoterapia
Índice
ADXS-11-001 inmunotherapy targeting HPV-E7
Estudio Fase II en 110 pacientes indias con cáncer de cérvix recurrente o refractario tratados previamente con QT, RT o ambos
ADXS11 1x109 CFU 3 – 4 dosis con o sin cisplatino
SV 12 m 36% SV 18 m 22%
Efectos adversos G 1-2 46% Efectos adversos G 3 2%
Petit RG. JCO 2013;31 (Suppl) Abst 5529 Basu P. JCO 2014;32(Suppl) Abst 5610
ASCO 2013
ASCO 2014
SV 12 m 36% SV 18 m 28%
Resp global 11%: 6 RC y 6 RP EE > 3 meses: 35 pacientes Beneficio clínico: 43% DR m: 10.5 m
A phase 2 study of live-attenuatted listeria monocytogenes cancer inmunotherapy (AXDS11-001) in persistent or recurrent cervical cancer
Huh WK JCO 2014;32 (Suppl 5). Abst TPS 5617
GOG 0265 Objetivo 1º: Tolerabilidad y seguridad
Objetivo 2ª: PFS, OS y tasa de respuestas
En marcha
Nivel 1: 26 pacientes
3 dosis 69% 2 dosis 15.5% 1 dosis 15.5%
ADXS11-001 1x109 CFU día 1º cada 28 días x 3 dosis
Todos Con 3 dosis
PFS m 3.1 m
OS m 7.7 m 12.1 m
Nivel 2: 65 pacientes
J Clin Oncol 33:1543-1550
Tratamiento
Quimioterapia de acondicionamiento: Ciclofosfamida: 60 mg/m2 IV x 2 días Fludarabina 25 mg/m2 IV x 5 días Infusión de HPV-TIL en única dosis Aldesleukina 720.000 UI/kg IV en bolo, cada 8 h hasta tolerancia (15 dosis máximo)
Ongoing Phase II trial study (NCT01693783), ipilimumab’s safety and efficacy are being tested in patients with metastatic or recurrent cervical cancer.
Objetivo 1º: Efectos de dosis limitante Objetivo 2º: RR, PFS, OS, Efectos adversos
Cisplatino IV, 1º, 8º, 15º, 22º, 29º y 36º Radioterapia 5 días/sem x 6 sem seguido de BQT x 2 sem Ipilimumab IV 1 dosis cada 3 semanas x 4 dosis
En fase de reclutamiento
La inmunoterapia representa la 5º opción terapéutica tras cirugía, radioterapia, quimioterapia, y antiangiogénicos
No está claro aún si , a pesar de que el virus HP es la causa del cáncer de cérvix,
la terapia inmune beneficie a este tumor Tras los primeros resultados prometedores con esta terapia, en la actualidad hay
varios estudios en marcha de inmunoterapia en cáncer de cérvix
Conclusiones de Inmunoterapia
Tratamiento del cáncer de cérvix 2016
Amalia Gómez Bernal
Complejo Asistencial Universitario de Salamanca