Download - Terapia blanco en cáncer
Terapia blanco en cáncer
QFB. Abraham Ignacio Montiel González
QBP. Jorge Hernández Bello
IBT. Jesús Alejandro Juárez Osuna
César Borjas Gutiérrez
Terapia en cáncer
La quimioterapia
tradicional citotóxica
actúa básicamente
por medio de la
división celular.
David E. Gerber. 2008;77(3):311-319
Cáncer
Luque y Herraez, 2002
Terapia dirigidas en cáncer
Las terapias blanco en cáncer son medicamentos u
otras sustancias bloquean el crecimiento y la
diseminación del cancer por la interferencia con
moléculas específicas que se relacionan en el
crecimiento y progreso del tumor.
http://www.cancer.gov/cancertopics/factsheet/Therapy/targeted
Tipos de terapia blanco en cáncer:
Moléculas pequeñas como inhibidores de la señal
transducional.
Péptidos basados en la inhibición de la señalización.
Terapéutica dirigida con proteínas.
Terapias basadas en RNA
Terapias basadas en DNA
Nanopartículas como vehículo para la liberación de
medicamentos.
ALevitzki. Molecular Aspects of Medicine 31 287–329.
2010
Moléculas pequeñas como inhibidores de
la señal transducional
Las moléculas
pequeñas pueden ser
diseñados como
moduladores de la
señalización si el
objetivo está bien
definido
bioquímicamente.
Han-Chung Wu et al. Journal of Cancer Molecules. 2006
Péptidos que se basan en la
inhibición de la señalización. Dado que las proteínas están hechas de un
esqueleto peptídico, es lógico para explorar la
posibilidad de generar péptidos que interfieren con
la actividad de la proteína.
ALevitzki. Molecular Aspects of Medicine 31 (2010) 287–329
Terapéutica dirigida con proteínas.
Los anticuerpos se
pueden utilizar cuando
se orienten a un
objetivo
accesible, como un
ligando o un sitio de
unión al ligando.
ALevitzki. Molecular Aspects of Medicine 31 (2010) 287–329
David E. Gerber. 2008;77(3):311-319
Anticuerpos monoclonales
El hibridoma se descubrió en 1975 por Kohler y
Milstein.
Heddy Zola. Encyclopedia of life scienceS. 2010.
Terapias basadas en RNA
Hideki Shimizu et al. 2011. Nature Reviews Nephrology 7, 407-415.
Terapias basadas en DNA
Aoune Barhoumi. 2009 Chem Phys Letters
Nano partículas como vehículo para la
liberación de medicamentos.
Se están haciendo esfuerzos para aprovechar las
nanopartículas para diseñar terapias dirigidas contra
el cáncer.
Hasta ahora, sin embargo, ninguna de
nanopartículas como un agente vectorizado ha
entrado en la clínica.
ALevitzki. Molecular Aspects of Medicine 31 (2010) 287–
329
Tratamiento en enfermedades neoplásicas
Célula
cancerosa
Antígeno
tumoral
Moléculas de
señalización
intracelular
m-RNA
Terapias dirigidas a
ligandos
Inhibidores de
tirosìn cinasa
Agonista
«apoptosis»
Inhibidor de
angiogénesis
Antisentido
Blancos moleculares
Wu et al. J. Cancer Mol. 2(2): 57-66, 2006
Terapias blanco
Anticuerpos monoclonales
Inhibidores de tirosíncinasa
Inhibidores de farnesil transferasa
Inhibidores de angiogénesis
Luis Sierrasesúmaga, Tratados de oncología pediátrica. 1ª ed., 1ª imp.(11/2005)
CETUXIMAB
GEFITINIB
ERLOINIB
Craig Lockhart ,Jordan D. Berlín, Seminars in Oncology ,2005
Inhibidores de la tirosín cinasa
EGFR
Tibes, R., Trent, J., y Kurzrock, R. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2005
Inhibidores de TK aprobados por la FDA
Anticuerpo contra VEGF y VEGFR-2
Terapia antiangiogénica
Luis Sierrasesúmaga, Tratados de oncología pediátrica. 1ª ed., 1ª imp.(11/2005)
Mecanismo de acción antiangiogénico
Jaume Capdevila. Endocrinología y Nutrición 2012
Inhibidores de la farnesil transferasa
Proteínas ras: activan cascada de fosforilación relacionadas con supervivencia celular.
Genes ras alterados en cáncer (15-25%) LMA.
Se activa por adición de un grupo farnesilo por la enzima farnesil transferasa.
IFT inhiben la farnesilación y la actividad de ras.
Maria Cristina Abuhaie et al. European Journal of Medicinal Chemistry ,2013.
Vías de señalización: Implicación de Ras
Leevers SJ, Paterson HF & Marshall CJ. Nature, 1994.
Inhibición de la farnesil transferasa
Ras Ras
Ras
FT
FTI
Farnesilación
R M O’Regan and F R Khuri. Endocrine-Related Cancer, 2004.
Todos: Sufijo mab.
Omab = origen murino exclusivo
Ximab = quiméricos murino-humano.
Zumab= humanos.
Anticuerpos monoclonales
Luis Sierrasesúmaga, Tratados de oncología pediátrica. 1ª ed., 1ª imp.(11/2005)
Mecanismo de acción: mAb
BW Park et al., Nature Biotechnology ,2000.
Tazi I, Nafil H, mahmal. J Can Res Ther 2011.
Mecanismo de acción: clasificación
Hiroshi Yasui et al. Cancer Sci. 2012
Mecanismo de acción: Rituximab
Anticuerpos monoclonales
Jesús flores. Farmacología humana. 4ta. Edición.
Terapia blanco en alteraciones específicas
IBT Alejandro Juárez
Primer blanco de terapia dirigida en cáncer
• Cáncer de mama
– Receptor de estrógeno
Se considera un método efectivo para el tratamiento
Se interfiere con la capacidad del estrógeno paraestimular el crecimiento de las células cancerosasde seno que tienen dichos receptores.
Treating breast cancer in the 21st century: emerging biological therapies. Tinoco G, Warsch S, Glück S, Avancha K, Montero AJ. J Cancer. 2013;4(2):117-32. doi: 10.7150/jca.4925. Epub 2013 Jan 11.
• Moduladores selectivos de receptores de estrógeno:tamoxifeno y el toremifeno
(Fareston®)
Estrógeno
Tamoxifeno
RE
Treating breast cancer in the 21st century: emerging biological therapies. Tinoco G, Warsch S, Glück S, Avancha K, Montero AJ. J Cancer. 2013;4(2):117-32. doi: 10.7150/jca.4925. Epub 2013 Jan 11.
• Destructores de receptores de estrógeno: fulvestrant (Faslodex®)
Estrógeno
Fulvestrant
RE
Treating breast cancer in the 21st century: emerging biological therapies. Tinoco G, Warsch S, Glück S, Avancha K, Montero AJ. J Cancer. 2013;4(2):117-32. doi: 10.7150/jca.4925. Epub 2013 Jan 11.
• Inhibidores de aromatasa: anastrozol (Arimidex®), exemestano (Aromasin®) y
letrozol (Femara®).
Treating breast cancer in the 21st century: emerging biological therapies. Tinoco G, Warsch S, Glück S, Avancha K, Montero AJ. J Cancer. 2013;4(2):117-32. doi: 10.7150/jca.4925. Epub 2013 Jan 11.
Inhibidores de señales de transducción
• El trastuzumab (Herceptina®)
Aprobado para el tratamiento de ciertos tipos decáncer de seno así como algunos tipos deadenocarcinoma gástrico.
La terapia es un anticuerpo monoclonal que se uneal receptor 2 del factor de crecimiento epidérmicohumano (HER-2).
Treating breast cancer in the 21st century: emerging biological therapies. Tinoco G, Warsch S, GlückS, Avancha K, Montero AJ. J Cancer. 2013;4(2):117-32. doi: 10.7150/jca.4925. Epub 2013 Jan 11.
• HER-2 se expresa en altas concentraciones enalgunos tipos de cáncer de seno y también en otrostipos de cáncer.
• Impide que el HER-2 envíe señales que promuevancrecimiento e induce a el sistema inmunitario paraque combata a las células que expresen altasconcentraciones de HER-2.
Treating breast cancer in the 21st century: emerging biological therapies. Tinoco G, Warsch S, GlückS, Avancha K, Montero AJ. J Cancer. 2013;4(2):117-32. doi: 10.7150/jca.4925. Epub 2013 Jan 11.
http://www.bccancer.bc.ca/HPI/Nursing/Education/breastcancer/treatmentoptions/systemic.htm
• El pertuzumab (Perjeta™) – Aprobado para usarse en combinación con trastuzumab y
docetaxel para tratar el cáncer metastático de seno que expresa HER-2 y que no ha sido tratado con quimioterapia o con una terapia dirigida al HER-2.
• El pertuzumab es un anticuerpo monoclonal que se une al HER-2 en una región distinta del trastuzumab.
• Actúa con otros receptores: factor de crecimiento epidérmico (EGFR), para enviar señales que promuevan crecimiento.
Drugs of the future. Pertuzumab Langdon, S.P., Mullen, P., Faratian, D., Harrison, D.J., Cameron, D.A., Hasmann, M.
Drugs of the future. Pertuzumab Langdon, S.P., Mullen, P., Faratian, D., Harrison, D.J., Cameron, D.A., Hasmann, M.
• El lapatinib (Tykerb®) fue aprobado por la FDApara el tratamiento de ciertos tipos de cáncerde seno avanzado o metastático.
• El fármaco de molécula pequeña inhibe variastirosinas cinasas, incluso la actividad de latirosina cinasa del HER-2.
Higa GM & Abraham J (September 2007). Lapatinib in the treatment of breast cancer. Expert Review of Anticancer Therapy (Future Drugs) 7 (9): pp. 1183–92. doi:10.1586/14737140.7.9.1183. PMID 17892419
Higa GM & Abraham J (September 2007). Lapatinib in the treatment of breast cancer. Expert Review of Anticancer Therapy (Future Drugs) 7 (9): pp. 1183–92. doi:10.1586/14737140.7.9.1183. PMID 17892419
Journal of Cancer 2013, Vol. 4
http://www.jcancer.org
122
Figure 1. Therapies targeting HER signaling
Targeting DNA repair pathways: PARP1 Inhibitors
The poly (adenosine diphosphate [ADP])–ribose) polymerases (PARPs) are a family of enzymes in-volved in DNA repair, gene transcription, chromatin
architecture, and apoptosis in normal human cells (95-97). The most abundant is PARP1, a key player in single-stranded DNA base-excision repair (95-100). PARP inhibition leads to the accumulation of single strand DNA breaks and subsequent double strand breaks at replication forks that ultimately induce apoptosis and cell death (100-102).
In normal cells, these breaks are repaired via the homologous recombination double-stranded DNA
repair pathway. The tumor-suppressor proteins BRCA1 and BRCA2 are key components of the DNA repair pathway in humans (95,100). Normal cells, with intact homologous recombination, are able to tolerate the PARP inhibitors. However, in tumor cells
lacking homologous recombination (i.e. BRCA1/2), PARP inhibition leads to cell death (101,102). This
phenomenon has been described as synthetic lethali-ty.
Farmer et al, demonstrated in vitro that PARP inhibitors are active only in the presence of BRCA mutations (103). The majority of woman with BRCA1 mutations develop triple negative breast cancer (102,103). This fact highlights the importance of the study of PARP inhibitors because currently there are no biological or targeted therapies approved for the treatment of BRCA-associated TNBC, which is an
aggressive subtype of breast cancer with a poor prognosis after relapse (102). Iniparib, olaparib, and veliparib are the most investigated PARP inhibiting agents to date.
Until recently, iniparib was considered to be an irreversible inhibitor of PARP 1. However, Liu et al. showed that the primary mechanism of action of
iniparib was not via the inhibition of PARP activity. Apparently, the cysteine-containing proteins in tumor
cells are modified non-selectively by iniparib (104). O’Shaughnessy et al. conducted a phase II random-ized study to compare the efficacy and safety of gem-citabine and carboplatin with or without iniparib. One hundred and twenty three patients with tri-
ple-negative MBC were included. The addition of iniparib prolonged the median progression-free sur-
Higa GM & Abraham J (September 2007). Lapatinib in the treatment of breast cancer. Expert Review of Anticancer Therapy (Future Drugs) 7 (9): pp. 1183–92. doi:10.1586/14737140.7.9.1183. PMID 17892419
Cáncer de pulmón
• El gefitinib (Iressa®) fue aprobado para eltratamiento de pacientes con cáncer avanzadode pulmón de células no pequeñas.
• Inhibe la actividad de tirosina cinasa delreceptor del factor de crecimiento epidérmico.
Gefitinib Mohamed Muhsin, Joanne Graham & Peter Kirkpatrick Nature Reviews Drug Discovery 2, 515-516 (July2003) doi:10.1038/nrd1136
Gefitinib Mohamed Muhsin, Joanne Graham & Peter Kirkpatrick Nature Reviews Drug Discovery 2, 515-516 (July2003) doi:10.1038/nrd1136
• El erlotinib (Tarceva®) fue aprobado para eltratamiento del cáncer metastático de pulmónde células no pequeñas y del cáncer depáncreas no resecable por cirugía o que hayametastatizado.
• Inhibidor de tirosina cinasa.
Erlotinib hydrochloride Jonathan Dowell, John D. Minna & Peter Kirkpatrick Nature Reviews Drug Discovery 4, 13-14 (January 2005) doi:10.1038/nrd1612
Erlotinib hydrochloride Jonathan Dowell, John D. Minna & Peter Kirkpatrick Nature Reviews Drug Discovery 4, 13-14 (January 2005) doi:10.1038/nrd1612
• El crizotinib (Xalkori®) fue aprobado paratratar ciertos pacientes con cáncer de pulmónavanzado localmente o metastatizado decélulas no pequeñas.
• Este fármaco de molécula pequeña inhibe laactividad de la tirosina cinasa de una proteínade fusión llamada EML4-ALK.
ALK translocation and crizotinib in non-small cell lung cancer: An evolving paradigm in oncology drug developmentGiorgio Scagliottia, Rolf A. Stahelb, Rafael Rosellc, Nick Thatcherd, Jean-Charles Soriae
ALK translocation and crizotinib in non-small cell lung cancer: An evolving paradigm in oncology drug developmentGiorgio Scagliottia, Rolf A. Stahelb, Rafael Rosellc, Nick Thatcherd, Jean-Charles Soriae
Cáncer de riñon
• El temsirolimus (Torisel®) fue aprobado paratratar a pacientes con carcinoma avanzado decélulas renales.
• Inhibidor específico de una serina-treoninacinasa llamada mTOR, la cual se activa en lascélulas de tumores y estimula el crecimiento yproliferación de estas.
Temsirolimus Brian Rini, Santwana Kar & Peter Kirkpatrick Nature Reviews Drug Discovery 6, 599-600 (August 2007) doi:10.1038/nrd2382
Temsirolimus Brian Rini, Santwana Kar & Peter Kirkpatrick Nature Reviews Drug Discovery 6, 599-600 (August 2007) doi:10.1038/nrd2382
• El everolimus (Afinitor®) fue aprobado paratratar a pacientes con cáncer avanzado deriñón cuya enfermedad ha progresadodespués del tratamiento con otras terapias.
• Este fármaco de molécula pequeña se une auna proteína llamada inmunofilina FKBP-12 yforma un complejo que a su vez se une a lacinasa mTOR y la inhibe.
Everolimus Michael B. Atkins, Uma Yasothan & Peter Kirkpatrick Nature Reviews Drug Discovery 8, 535-536 (July2009) doi:10.1038/nrd2924
Everolimus Michael B. Atkins, Uma Yasothan & Peter Kirkpatrick Nature Reviews Drug Discovery 8, 535-536 (July2009) doi:10.1038/nrd2924
Illustrating the Role of Targeted Therapy in Non-Small Cell Lung Carcinoma: Two Case Scenarios CME David S. Ettinger, MD Faculty and Disclosures CME Released: 05/31/2012
Terapia blanco en enfermedades hematológicas
César Borjas Gutiérrez
Biología Celular
Biología del Cáncer
Desarrollo de tratamiento molecular dirigido
Las Bases Farmacológicas de la Terapéutica G&G, 12ª Ed. 2012, p: 1731-53.
El descubrimiento y desarrollo de pequeñas moléculas dirigidas contra el cáncer ha revolucionado en la última década.
Se ha pasado de la quimioterapia citotóxicahacia una estrategia de medicina más personalizada
Fármacos molecularmente dirigidos. Vulnerabilidades de células cancerosas
Mol Oncol. 2012 April; 6(2): 155–176. doi: 10.1016/j.molonc.2012.02.004
Antígeno CD 20 (B1 o MS4A1)
(MEMBRANE-SPANNING 4 DOMAINS, SUBFAMILY A)
Gen MS4A1 (11q12-
q13)
16 kb, contiene 8 exones
OMIM 112210
•Objetivo: Determinar valor pronostico de Rituximab en Linfoma no Hodgkinsubtipos centro germinal y célula B activada.
•Pacientes y métodos: 243 pacientes. 131 tratados con Rituximab +quimioterapia estándar, 112 solo con quimioterapia estándar. Similarescaracterísticas clínicas en ambos grupos.
•Resultados: Grupo con Rituximab mayor sobrevida general a 3 años (42%v77%;P<.001). Pacientes tratados con Rituximab ambos subgrupos mayor sobrevidaglobal a 3 años vs subgrupos en grupo control (85% vs 69%; P=.032)
J Clin Oncol .2008;26:4587-4594
Adición de radionúclido a anticuerpos monoclonales: efectos citotóxico adicional dada la radiosensibilidad de los linfomas. RADIOINMUNOTERAPIA
Administración de radionucleidosdirectamente a superficie de células tumorales
90Y-ibritumomab tiuxetan (Zevalin) 131I-Tositumomab (Bexxar)
Cancer Control.2012;19:196-203. Am J Cancer Res 2012;2:676-690
•Objetivo: Analizar la respuesta a radioinmunoterapia en linfoma no hodgkinfolicular
•Material y métodos: Entre 2005-2011, 56 pacientes, 0.3 or 0.4mCi/kg IV de90Y-Ibritumomab tiuxetan. Evaluación de respuesta a las 12 semanas.
•Resultados: M/F 44.6%/55.4%, Enfermedad en recaída: (90%),estadorefractario: 42.84%, Respuesta general: 94.6% (53/56). Respuesta completa:85.7%. Media de sobrevida global: 63.86 meses. No muertes relacionadascon el tratamiento.
•Conclusión: Seguridad y eficacia del radiofármaco. Sugieren su usotemprano.
Journal of Oncology.2012, doi:10.1155/2012/412742
OMIM 159590
CD33 (gp67, o siglec-3)
- CD33 19q13.3,
- Glucoproteína receptor transmembrana
- Molécula de adhesión celular dependiente de ácido sálico
GemtuzumabOzogamicin(Mylotarg).
- FDA aprobado en 2000 para LAM
Cancer 2010;116:3001–5
•Objetivo: Evaluar resultado de anti-CD33 (Gentuzumab Ozogamicina) en LAM de Novo en mayores de 70 años de edad, y determinación de valores pronósticos asociados con anti CD-33.
•Material y métodos: Estudio retrospectivo, 49 pacientes con LAM sin tratamiento previo.
•Resultados: La remisión completa general :14%, con cariotipo riesgo intermedio la remisión completa fue de 30%, y en cariotipo de alto riesgo fue de 00%. Duración de sobrevida global: 3.7 meses, sobrevida libre de fue de 11.8 meses.
•Conclusión: El anti-CD33 debe ser considerado de primera linea en LAM adulto mayor con cariotipo de riesgo intermedio.
Leucemia Aguda Promielocitica(LAM-M3 FAB)
La t(15;17)(q22;q11.2-q12) presente en 90% LAM-M3
Identificada en 1957 por Hillestad1970 Se descubre origen
genéticoEn 1990-91 identifican genes
implicados
Constituye el 5-10% de las LAM
Mediterráneo 15% América latina ~30%
Rev Bras Hematol Hemoter. 2012;34(2):134-9
http://www.iqb.es/hematologia/monografias/leucemiam3/leucemiam3.htm
INHIBIDORES DE TIROSINA CINASA
Blood 2000;96:3343-56.
Cancer J. 2011; 17: 465–476.
Estudio IRIS: 8 años de seguimiento. 304 pacientes con LMC en fase crónica.
Tasa de respuesta citogenética completa a (RCC) 8 años: 83%, el 17% perdió RCC y el 3% progreso a fase acelerada/fase blástica.
Sobrevida libre de evento: 81% y sobrevida libre de transformación es de 92%. A 8 años, la sobrevida global es: 85%.
J Clin Oncol .2010;28:392-397
Objetivo
• Evaluar la respuesta citogenética y molecular en pacientes con LMC de Novo
Material y Métodos
• Pacientes con LMC sin tratamiento previo
• Nilotinib 400 mgs 2 veces al día . Respuesta citogenética y molecular a los 3 meses
Resultados
• 51 pacientes. RCC en 50 (98%) y 39 (76%) alcanzaron (RMM).
• Sobrevida libre de evento proyectada a 24 meses: 90%
conclusión
• Nilotinib es opción efectiva para tratamiento inicial de LMC en fase crónica temprana, produciendo altas tasas de RCC y MMR
Korean Med Sci 2013; 28: 80-86
• Mostrar respuesta de bortezomib + quimioterapia temprana en supervivencia de pacientes con mieloma múltiple
Objetivo
•Evaluación de respuesta a los 4 ciclos
•Criterios de valoración: comparación supervivencia libre de progresión (SLP) y la supervivencia global (SG) entre grupo de buena respuesta (grupo A) y grupo de respuesta pobre (grupo B).
Material y Métodos
•129 pacientes
•La SLP a 3 años grupos A y B fue:55,6% y 18,4%, respectivamente (P <0,001).
•La SG a 3 años grupos A y B fue: 65,3% y 52,9%, respectivamente (P = 0,078).
Resultados
J Korean Med Sci 2013; 28: 80-86
Gracias