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TEMA 3.- AbsorciónEntrada de los XBs a los organismos
(semejanza con el proceso de)
FASES de la INTERACCIÓN XBs y Organismos:
1.- Exposición2.- Absorción3.- Distribución4.- Metabolismo5.- Eliminación
FARMACOCINÉTICA
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XENOBIOTICO-CINÉTICAAbsorción de XBs
Es el estudio del curso temporal del xenobiótico(tóxico) en el organismo desde que se absorbe, hasta que se elimina.
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Exposición• Manera cómo el organismo se pone
en contacto con los tóxicos.• Vías de entrada: inhalatoria, cutánea,
digestiva , placentaria, leche materna y parenteral.
Absorción de XBs
AmbientalesProfesionales
MedicamentosasAlimentarias
Domésticas, infantiles
Exposiciones Accidentales:
Son vías para el PROCESO DE ABSORCIÓN
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Alimentariaspor:
Alimento tóxico:
Pescado, vegetales.
Envase : Plomo, plástico
Contaminación biológica:
Contaminación química Plaguicidas
HormonasDiversos
AditivosAutorizadosFraudulentosAccidentales
Accidentales
Intoxicación : botulismo, aflatoxinas.Toxiinfección:estafilococos, salmonelas, E. Coli.
Exposición por alimentosAbsorción de XBs
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Mecanismos de transporte através de membranas biológicas
• 1- Difusión pasiva: a favor de gradiente de concentración.
• 2- Filtración por los poros de la membrana. Difus. facilitada
• 3- Transporte activo (energía) .
• 4- Endocitosis
pasivo facilitado activo
Absorción de XBs
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1- DIFUSIÓN PASIVA
CARACTERISTICAS:
1. A favor de un gradiente de concentración.
2. Sustancias con elevada solubilidad en lípidos.
3. Sustancias con poco grado de ionización.
4. Sustancias de pequeño tamaño y pm 100 – 200 (4 amstrong).
Cadena de ácidos grasos hidrofóbica
lípidos
proteínasPoro acuoso
Absorción de XBs
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1- Difusión pasiva
• Es el mecanismo de transporte más importante en la absorción de los tóxicos.
• La velocidad de difusión se basa en la ley de
Fick: Vd= KA (C1-C2)/d
K: ctte de difusión
A: superficie de la membrana disponible para el intercambio
C1 y C2: concentraciones a uno y otro lado de la membrana. d: grosor
Peso o tamaño molecularFormaGrado de ionizaciónLiposolubilidad
pasivo facilitado activo
Absorción de XBs
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2- Difusión facilitada
CARACTERISTICAS
1. Se realiza a favor de un gradiente de concentración.
2. Necesita de un “portador”.
3. No necesita de energía.
pasivo facilitado activo
Absorción de XBs
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3- Transporte activo
CARACTERISTICAS:
1. FLUJO DE SUSTANCIAS EN CONTRA DE GRADIENTE DE CONCENTRACIÓN.
2. REQUIEREN DE “CARRIER”
3. SE NECESITA ENERGÍA. (ATP)
Portador Portador
Tóxico
TóxicoComplejoportador-drogas
Célula epitelial intestinal
Absorción de XBs
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4- Endocitosis
CARACTERISTICAS:
1. EXISTEN DOS FORMAS: LA FAGOCITOSIS Y LA PINOCITOSIS.
2. SE TRATA DE UN PROCESO ACTIVO.
Ejs.: vitaminas A,D,E
Absorción de XBs
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Absorción
• Es el ingreso del xenobiótico en la sangre, atravesando las distintas barreras biológicas. Estudia el paso de los XBs a través de las membranas biológicas hasta llegar a la circulación.
Condiciones que exige el paso de los XBs a través de una membrana biológica:
• Pequeño radio atómico o molecular.• Alto coeficiente de partición lípido/agua de
la forma no ionizada.• El XB debe estar en la forma no ionizada o
molecular .
Absorción de XBs
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Absorción
•Propiedades fisicoquímicas de los xenobióticos
•Mecanismos transporte membranas
PasivoActivo Facilitado
Endocitocis
•Grado de ionización•pKa•Coeficiente de partición•Solubilidad•Tamaño•Lipofilicidad
Absorción de XBs
Toxicocinética
Exposición
FACTORESque afectan a la ABSORCIÓN
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1.Tamaño y forma de la molécula
La permeabilidad de la membrana parece ser inversamente proporcional al tamaño molecular
FACTORES ESTRUCTURALESque afectan a la ABSORCIÓN
> dificultad < dificultad
Moléculas esféricas > facilidad
Absorción de XBs
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Ecuación de Henderson Hasselbach
pKa – pH= log FNI / FI (para ácidos)
pKa – pH= log FI / FNI (para bases)
FNI: forma no ionizadaFI: forma ionizada
COMPUESTOS H+, a pH<6 alta AbsorciónCOMPUESTOS OH-, a pH>6 alta Absorción
2. Grado de ionización
Absorción de XBs
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3. Coeficiente de reparto -Kow- (Liposolubilidad)
• Depende del coeficiente de partición(lípido / agua) Kow=B/A
B= x(mg)/ml= C en cloroformo,octanol
A= x(mg)/ml = C en agua
Barbitúrico Coeficiente de partición
Porcentaje de absorción
Barbital 0.7 12
Fenobarbital 4.8 20
Ciclobarbital 13.9 24
Pentobarbital 28.0 30
Secobarbital 50.7 40
Absorción de XBs
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3 < log K ow < 6
Elementos estructurales que aumentanlas propiedades hidrofílicas :
y con menor intensidad los grupos:-COOCH3; -CONH2; -OCH3
La presencia de grupos:-OH; -COOH; -NH2; -SO2NH2;
El coeficiente de reparto (Kow)afecta a la ABSORCIÓN
Absorción de XBs
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Elementos estructurales que aumentanlas propiedades lipofílicas(y disminuyen las hidrofóbicas):
Extensión del grupo alquilo- CH3 < CH3- CH2- < ... < CH3 - (CH2) n
Presencia del grupo fenilaromático ynaftilo ligados a las cadenas alifáticasy aromáticas.
A mayor Lipofília (alto Kow)mayor Absorción
Absorción de XBs
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CINÉTICA de XBs en sangre
conc
entr
ació
n pl
asm
átic
a (µ
g/m
l)
tiempo (horas)
Fases del proceso
cinético
absorción Biotransformacióny excreción
equilibrio
Absorción de XBs
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• Es el mecanismo de transporte más importante en la absorción de los tóxicos. La velocidad de difusión pasiva se basa en la ley de Fick:
• Vd= KA (C1-C2)/dK: ctte de difusiónA: superficie de la membrana disponible para el intercambioC1 y C2: concentraciones a uno y otro lado de la membrana.d: grosorSupuesto concreto ���� A.∆∆∆∆C/d = cte
ABSORCIÓN DE XENOBIÓTICOSpor difusión pasiva
Absorción de XBs
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BIODISPONIBILIDADExtensión de la absorción (F)
conc
entr
ació
n pl
asm
átic
a(µ
g/m
l)
tiempo (horas)
Cantidad = ∫∫∫∫d(Cp)/dtt = 0
t = ∞∞∞∞
t = 0 t = ∞∞∞∞
Area bajo la curva,
disponibilidad delXB en Circulación
Se expresa en %de la dosis
Absorción de XBs
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Influencia de los valores de K y de F en el comportamiento tóxico
(terapeútico) de un XB
Similar F Similar K
K : velocidad de absorciónF: extensión de la absorción o biodisponibilidad
Absorción de XBs
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Absorción de XBS (fármacos) a través de la piel
monofásica bifásica multifásica
Representaciones lineales:Log de la cantidad remanente /
/ frente al tiempo de absorción
T1/2 vida media de absorcióntiempo de entrada del 50%
Absorción de XBs
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Donde:C*: es la concentración en el estado estacionario;D: es la dosis;F: la biodisponibilidad o fracción de la dosis absor bida;Ts: es el tiempo de residencia en el organismo yt: es el intervalo entre dosis y momento de estudio .
NIVELES PLASMÁTICOS de un Fármaco EN EL ESTADO
ESTACIONARIO
El cálculo de la concentración en estado estacionario se hace con la siguiente ecuación:
C* = FD / tTs
Absorción de XBs
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Vías de Absorción de XBs
• Inhalatoria• Digestiva (v.o.)• Cutánea (v.per.)• Placentaria• Leche materna• Vía parenteral
(v.m.; v.i.; v.s., v.p.)
Absorción de XBs
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Absorción cutánea
• Relativamente impermeable a las soluciones acuosas y a la mayoría de los iones.
• Larga distancia: 100 micra . • Diferentes velocidades de
absorción según región anatómica.
Absorción de XBs
V de absorciV de absorci óónn
Escroto >axila >
espalda>abdomen
La piel es una buena barrera = 100 micras = 0.1 mm
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Absorción cutánea
• Tóxicos que pueden absorberse por piel y causar intoxicación aguda:
�Organofosforados�Anilinas�Derivados halogenados de los
hidrocarburos.�Derivados nitrados del benceno�Sales de talio
Absorción de XBs
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Absorción gastrointestinal
• Ruta más frecuente en las intoxicaciones accidentales o con fines suicidas.
• Diversos compartimentos con particulares características histológicas, bioquímicas y físico – químicas.
• El lugar de absorción más importante es el estómago e intestino delgado.
• Gran superficie por el número de microvellosidades (120 m 2).
Absorción de XBs
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Factores físico – químicos que afectan a la absorción
gastrointestinal• pH del medio• pK de la droga• Concentración• Propiedades de solubilidad
• Los XBs aprovechan los sistemas de absorción de los nutrientes
Absorción de XBs
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Otros factores que afectan a la Velocidad de absorción
gastrointestinal
• Velocidad de evacuación gástrica.• Peristaltismo intestinal.• Acción de enzimas digestivas• Presencia de microflora• Presencia de alimentos
• Los compuestos absorbidos por esta vía pasan directamente al hígado y se exponen a su metabolismo
Absorción de XBs
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� Absorción respiratoria: • Rápida y completa• Factores: gran tamaño de la superficie
alveolar, rica red vascular y corta distancia, escaso grosor (1-1.5 micra).
• Suelen ser muy agudas y graves.• Al no pasar el tóxico por el hígado, los
mecanismos de defensa y metabolizaciónno son eficaces.
• No se puede hacer tratamiento neutralizante, o que disminuya la absorción.
• La toxicidad dependerá de: Ctte de Haber, frecuencia y volumen respiratorios del sujeto .
Absorción vía respiratoriaAbsorción de XBs
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Distribución
• Los XBs absorbidos:• Se distribuyen a órganos y tejidos (blanco)• Muchas se unen a la albúmina y otras, las
liposolubles se unen a las alfa – beta lipoproteínas.(almacenamiento plasmático).
• Sólo la fracción libre se une a los receptores.• La velocidad de entrada de las drogas a los
tejidos, depende de la velocidad relativa de la sangre.
• También influye el coeficiente de partición L/A.• El paso de las sustancias hidrosolubles depende
del gradiente de concentración y tamaño de la molécula.
Absorción de XBs
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Absorción , Distribución y otrosAbsorción de XBs
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Acumulación selectivade los tóxicos
Organoclorados y solventes polares
Tejido nervioso y adiposo
Plomo y flúor Huesos
Arsénico Uñas y pelo
Mercurio Riñón
Absorción de XBs
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EJEMPLOS DE FIJACIÓN de XBs a TEJIDOS ESPECÍFICOS
Melanina de ojo Compuestos policíclicosaromáticos
Huesos y dientes Algunos metales y anionesorgánicos: ej. Plomo, fluoruros, estroncio y uranio. Tetraciclina
Absorción de XBs
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ABSORCIÓN-DISTRIDUCIÓN-EXCRECCIÓN
Absorción de XBs