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Fisiopatología de la Epilepsia
Walter De la Cruz, MDMédico Neurólogo, Departamento de Epilepsia, Instituto Nacional de Ciencias Neurológicas
Profesor de Farmacología, Universidad Peruana Cayetano Heredia
Lima, Enero del 2016.
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Lo que cubriré en la exposición:
Evidencias actuales sobre:
1. Etiología de la epilepsia: con énfasis en los riesgos relativos.
2. Epileptogénesis: una breve descripción del proceso.
3. Mecanismos de epilepsia: una descripción de los mecanismos con ejemplos.
4. Prevención de epileptogénesis: basado en el modelo de estado epiléptico.5. Mecanismos de epilepsia refractaria: Una breve descripción de los mecanismos.
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Lo que no cubriré en la exposición:
Evaluación clínica de la epilepsia
Pruebas de diagnóstico
Tratamiento farmacológico y no farmacológico de la epilepsia
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30%Drug-Resistant
Epilepsy
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Epilepsia
“Epilepsia es un desorden del cerebro caracterizado por una
predisposición permanente a la aparición de crisis epilépticas y por
las consecuencias neurobiológicas, cognitivas, psicológicas y
sociales de esta condición. La definición de epilepsia requiere de la
ocurrencia de al menos una crisis epiléptica”
Fisher RS, et al. Epilepsia 2005;46:470-2.
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La epilepsia es una enfermedad cerebral que se define por cualquiera de las
siguientes circunstancias:
1. Al menos dos crisis epilépticas no provocadas (o reflejas) con >24 h de
separación
2. Una crisis no provocada (o refleja) y una probabilidad de presentar nuevas crisis
durante los 10 años siguientes similar al riesgo general de recurrencia (al menos
el 60 %) tras la aparición de dos crisis no provocadas
3. Diagnóstico de un síndrome epiléptico
Fisher RS, et al. Epilepsia 2014;55:475-82
EpilepsiaDefinición operacional
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Crisis epiléptica (CE)
Una crisis epiléptica es la ocurrencia transitoria de signos y/o
síntomas debido a una actividad neuronal anormal excesiva y
simultánea en el cerebro.
Fisher RS, et al. Epilepsia 2005;46:470-2.
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Clasificación de las crisis epilépticas
ILAE Commission. Epilepsia 1981;22:489-501.
Crisis epilépticas
Parciales (Focales) Generalizadas
Simples
Complejas
Secundariamente
generalizadas
Tónico - clónicas
Ausencias
Clónicas
Tónicas
Atónicas
Mioclónicas
Crisis no clasificada
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Clasificación de las epilepsias y síndromes epilépticos
Generalizada Parcial (Focal)
Idiopática
(Causa genética)
• Epilepsia ausencia infantil
• Epilepsia ausencia juvenil
•Epilepsia mioclónica juvenil
• Epilepsia con CTCG del despertar
• Otros
• Epilepsia benigna de la infancia con
puntas centro-temporales
•Epilepsia de la infancia con puntas
occipitales
• Epilepsia primaria de la lectura
Sintomático
(Causa conocida)
Criptogénico
(Causa desconocida)
• Síndrome de West
• Síndrome de Lennox-Gastaut
• Otros
• Epilepsia del lóbulo temporal
• Epilepsia del lóbulo frontal
• Otros
ILAE Commision. Epilepsia 1989; 30:389-99.
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Fisiopatología de la Epilepsia
Variedad de etiologías
Múltiples mecanismos celulares y moleculares
Genéticos (idiopáticos)
Por lesiones estructurales genéticamente programadas
Por lesiones estructurales adquiridas (sintomáticos)
Probablemente sintomáticos (criptogénicos)
Scharfman HE. Curr Neurol Neurosci Rep 2007;7:348-54.
Múltiples epilepsias
Mecanismos comunes
La hiperexcitabilidad regional
Aumento de la excitación
Disminución de la inhibición
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Etiología de la epilepsia
Epilepsia
Monogénico
(canalopatías)
Poligénico
(Herencia compleja)
I d i o p á t i c o
S
i n t o m á t i c o
Gen 1
Gen 2
Gen 3
Gen N-1
Gen N
Trauma cerebral
Crisis epilépticas
previas
Infecciones del SNC
Tumores
Trastornos del
desarrollo
Ictus
Injuria perinatal
M u t a c i o n e s y v a r i a n t e s e p i l e p t o g é n i c a s
F a c t o r e
s e p i l e p t o g é n i c o s a d q u i r i d o s
Adaptado de: Margineanu DG. Epilepsy Research 2012;98:104-15.
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Proporción de casos incidentes de epilepsia según etiología en Rochester,
Minnesota, EE.UU., 1935-1984
Hauser W, et al. Epilepsia 1993; 34:453-68.
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Etiología de la epilepsia según grupos de edad
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Riesgo relativo para desarrollar epilepsia según la etiología
Herman S. Neurology 2002; 59:S21-6.
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A population-based study of seizures after traumatic brain injuries
Cumulative probability of unprovoked seizures in 4541 patients with traumatic brain injuries,
according to the severity of the injury and the incidence of seizures in the general population.
Annegersn J, et al. N Engl J Med 1998;338:20-4.
Severe: LOC >24h, SDH or brain contusionModerate: LOC 30 min to 24h or scull fracture
Mild: LOC < 30 min
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Incidencia de crisis epilépticas y epilepsia post-ictus
Autor (año) Tipo de
estudio
Tipo de
ictus
Pacientes Crisis
temprana
Crisis tardía
( 1 año)
Epilepsia
Gupta et al (1988) R IS 90 ≤ 2 sem; 33% 67% 39%
Kilpatrick et al (1990) P A 1000 ≤ 2 sem; 4,4% - . - - . -
So et al (1996) P IS 535 ≤ 1 sem; 6% 3% 3,3%
Burn et al (1997) P A 675 ≤ 24 h; 2% 5,7% - . -
Bladin et al (2000) P A 1897 ≤ 2 sem; 4,8% 3,8% 2,5%
Labovitz et al (2001) P A 904 ≤ 1 sem; 4,1% - . - - . -
Lamy et al (2003)** P IS 581 ≤ 1 sem; 2,4% 3,4% 2,3%
Lossius et al (2005) P IS 484 ≤ 1 sem; 2,6% 2,5% 3,1%
Tipo de estudio: P: prospectivo, R: retrospectivo. Tipo de ictus: IS: Isquémico, H: hemorrágico, A: ambos.
Camilo and Goldstein. Stroke 2004;35:1769-1775. / Menon and Shorvon. Epilepsy Research 2009;87:1-11.
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Burn J, et al. BMJ 1997;315:1582-1587
Kaplan-Meier estimate of post stroke seizures subdivided by type of stroke
Epileptic seizures after a first stroke: the Oxfordshire community
stroke project
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Kaplan-Meier estimates of post stroke seizures after cerebral infarction,
subdivided by clinical subtype.
Burn J, et al. BMJ 1997;315:1582-1587
Epileptic seizures after a first stroke: the Oxfordshire community
stroke project
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Association between tumour type and seizure frequency
Epilepsy in patients with brain tumours
van Breemen M, et al. Lancet Neurol 2007;6:421-30.
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Epileptogénesis
Epileptogénesis es el proceso por el cual un cerebro previamente normal esalterado funcionalmente para generar actividad eléctrica anormal y producir crisis
epilépticas espontaneas en forma recurrente
– En respuesta a la lesión cerebral
– Después de un periodo de ventana (latencia) específico
Probablemente comienza mucho antes de la aparición de la primera crisis
epiléptica no provocada
– ¿Qué cambios conducen hasta la primera crisis?
También puede incluir procesos que mantienen la hiperexcitabilidad, producen
epilepsia refractaria o contribuyen a las comorbilidades
Pitkänen A, Lukasiuk K. Lancet Neurol 2011;10:173-86.
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Epileptogénesis
Proceso epileptogénico
EdadFactores genéticos
Crisis epilépticas
espontáneas
tardías
Epilepsia
Predisposición a crisis
epilépticas recurrentes
Injuria o evento
precipitante
Crisis epiléptica
sintomática aguda
Periodo latente
?
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Pitkänen A. Epilepsia 2007;48(Suppl. 2):13-20.
Factores contribuyentes del proceso epileptogénico después de una lesión cerebral
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Alteraciones celulares que ocurren durante el proceso epileptogénico
Pitkänen A, Lukasiuk K. Epilepsy & Behavior 2009; 14:16-25.
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+
+
+
+ +
+
- - -
+ + + + +
↓Ca++↓↓Ca++
↑K+ ↑↑K+
Neurona normal Glía Neurona hiperexcitable
Epileptogénesis
Armijo JA, et al. Rev Neurol 2006;43(Supl 1):S17-41.
Cambios sinápticos y del medio interno que ocurren en el proceso epileptogénico
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Línea temporal de la epileptogénesis
Scharfman HE. Curr Neurol Neurosci Rep 2007;7:348-54.
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Neurocisticercosis: Un modelo humano natural de epileptogénesis
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Mecanismos de la Epilepsia
El concepto de "mecanismo de la epilepsia" se refiere a cualquier característica
biológica del cerebro que conduce o apoya a la presencia de crisis epilépticas no
provocadas recurrentes.
Las características biológicas incluyen: alteraciones anatómicas, moleculares o
circuitarías tales como la muerte celular o la desregulación de un canal iónico o de
un receptor de neurotransmisor.
Los mecanismos de epilepsia son los efectores de las crisis, pero son distintos al
proceso epileptogénico anterior.
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Mecanismos para la generación de una crisis epilépticas
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Cambio paroxístico de despolarización para la generación de una crisis epiléptica
Badawy RA, et al. J Clin Neurosci 2009;16:355-65.
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Mecanismos de epilepsias generalizadas
- Epilepsia de ausencia infantil -
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Mecanismos de la epilepsia de ausencia infantil
Chang BS, Lowenstein DH. N Engl J Med 2003;349:1257-66.
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Mecanismos de epilepsias generalizadas
- Epilepsia familiar neonatal benigna (BFNC) -
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Mecanismos de las epilepsia generalizadas asociadas con mutaciones de canales
iónicos
Chang BS, Lowenstein DH. N Engl J Med 2003;349:1257-66.
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Mecanismos de las epilepsias parciales
- Epilepsia del lóbulo temporal mesial -
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Mecanismo de la epilepsia focal por esclerosis del hipocampo
Chang BS, Lowenstein DH. N Engl J Med 2003;349:1257-66.
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Ben-Ari Y, Dudek FE. Epilepsy Currents 2010; 10: 118-25.
Mecanismos de la epilepsia focal por esclerosis del hipocampo
Perdida de interneuronas GABAergicas específicas
Normal
Epilepsia
Normal
Epilepsia
Brote axonal y realce de la excitación local
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- Epilepsia por displasia cortical focal (DCF) -
Mecanismos de las epilepsias parciales
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Mecanismo de la epilepsia por DCF
Sisodiya S, et al. Lancet Neurol 2009;8:830-43.
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Prevención de la epileptogénesis
En la actualidad, la forma más eficaces de prevenir la epileptogénesis es el
asesoramiento genético o la prevención de lesiones epileptógenas primarias (por
ejemplo: usar un casco al montar en bicicleta).
En el 2016, la prevención de la epilepsia después de una lesión adquirida sigue
siendo una necesidad médica no cubierta en todo el mundo.
Se están desarrollando modelos de epileptogénesis en condiciones genéticas o
adquiridas en ratones y ratas que seguro darán resultados.
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Puntos de intervención para anti-epileptogénesis
Pitkänen A, Lukasiuk K. Lancet Neurol 2011;10:173-86.
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Esquema de un protocolo para probar fármacos anti-epileptogénicos
Jasper's Basic Mechanisms of the Epilepsies [Internet]. 4th edition. Bethesda (MD); 2012.
Efectos profilácticos de diversas drogas en las consecuencias a largo plazo del estado
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Efectos profilácticos de diversas drogas en las consecuencias a largo plazo del estado
epiléptico (SE) en ratas
Jasper's Basic Mechanisms of the Epilepsies [Internet]. 4th edition. Bethesda (MD); 2012.
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Efectos profilácticos de diversas drogas en las consecuencias a largo plazo del estado
epiléptico (SE) en ratas
Jasper's Basic Mechanisms of the Epilepsies [Internet]. 4th edition. Bethesda (MD); 2012.
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Epilepsia fármaco-resistente
La epilepsia fármaco-resistente se define como el fracaso para
lograr la libertad de crisis epilépticas después del tratamiento
con dos fármacos antiepilépticos tolerados, adecuadamente
elegidos y pautados bien en monoterapia o en combinación.
Kwan P, et al. Epilepsia. 2010;51(6):1069-77.
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Predictores de epilepsia fármaco-resistente
“Patrones” de epilepsia
Remitente
Convulsiones familiares
benignas
Algunos ausencias
No remitente “fármaco-sensible” JME
Fármaco-resistente, pero tratable
Epilepsia focal
Mala respuesta LGS
Características clínicas al inicio:
Edad temprana
¿Inicio con estado epiléptico?
Examen neurológico anormal
Crisis parciales al diagnóstico
Crisis mixtas ~ retraso del desarrollo
Múltiples crisis antes del tratamiento
Crisis agrupadas
Lesionales:
Peor pronóstico: MTS; displasia Mejor pronóstico: Ictus, MAV,
tumor de bajo grado
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Mecanismos biológicos hipotéticos de resistencia a los FAEs
Kwan P et al. N Engl J Med 2011;365:919-26.
1. Sobreexpresión de transportadores
de eflujo
2. Expresión o función alterada de
canales iónicos dependientes de
voltaje
3. Mecanismos que no son atacados
por fármacos antiepilépticos actuales
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Conclusiones
El objetivo de la comprensión de cómo se desarrolla la epilepsia es prevenirlo.
La epileptogénesis es un proceso gradual que desafortunadamente ninguno de los
agentes antiepilépticos disponibles parece prevenir
Es probable que las epilepsias generalizadas y parciales surgen de diferentes
mecanismos.
Mientras que la prevención sigue siendo difícil de alcanzar, nuestros objetivos
clínicos deben seguir siendo el tratamiento y la cura de la epilepsia.