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Síndromes Hipereosinofílicosasociados a anormalidades del PDGFRA, PDGFRB, o FGFR1
Dra. Natalia Aránguiz G.Becada Hematología
Pontificia Universidad Católica de Chile
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Generalidades• Síndrome hipereosinofílico diagnóstico difícil en
hematología.
• Dificultad histórica en separar causas “reactivas” con las “clonales”.
• Dificultad en establecer clonalidad: diagnóstico de exclusión.
• Importante por daño ante órgano blanco.
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Regulación de producción de eosinófilos
La producción de eosinófilos requiere 3 citoquinas:-IL5-IL3-GMCSF
• Células comprometidas a eosinófilos: mayor afinidad receptores IL5
• Linfoma o Leucemia al producir altas cantidades IL5 aumenta su secreción
• Población monoclonal de población T tienen marcadores aberrantes en superficie (cutáneos)
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Generalidades
Maneras “Clásicas” de demostrar clonalidad:• FISH• Análisis citogenético de eosinófilos purificados• Inactivación de un cromosoma X en mujeres
(mayoría en hombres)
⇒ Brito-Babapulle estimó que demostrar otras clonalidades medulares sería suficiente
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Clasificaciones a través de la Historia
• 1968 Hardy y Anderson: Sindromehipereosinofílico.
• 1975 Chusid et al.: 1. >1500 eosinófilos por más de 6 meses2. Sin evidencia de etiología alérgica, parasitaria u otra3. Compromiso de órganos
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Clasificaciones a través de la Historia
2001 WHO:1. Excluya causas reactivas: alergias, parásitos, enfermedad
pulmonar2. Excluya neoplasias con hipereosinofilia secundaria: Linfoma No
Hodgkin T, Linfoma de Hodgkin, Leucemia/linfoma linfoblástico agudo, Mastocitosis.
3. Excluya otras neoplasias con eosinofilia: Leucemia Mieloide Crónica, Leucemia Mieloide Aguda inv(16), t(16;16), Sindromesmielodisplásticos.
4. Excluya población celular T con fenotipo aberrante y producción anormal de citoquinas.
5. Si no hay enfermedad demostrable: diagnostique SindromeHipereosinofílico
6. Si se cumplen criterios 1 a 4, y se demuestra clonalidad mieloide citogenética o por otros medios, o si blastos en sangre, o en médula ósea (<19%) diagnostique Leucemia Eosinofílica Crónica
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Clasificaciones a través de la Historia
• 2003: Cools et al: A tyrosine kinase created by fusion ofthe PDGFRA and FIP1L1 genes as a therapeutic targetof imatinib in idiopathic hypereosinophilic syndrome : Inicio descubrimiento de marcadores y “Era Molecular”.
• Importancia:-Diagnóstico no de exclusión.-Conocimiento fisiopatológico.-Terapias Target-Prevención de secuelas en órgano blanco
N EnglJ Med. 2003;348:1201-1214.
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Clasificación WHO 2008:
• Neoplasias MieloproliferativasLeucemia Mieloide Crónica BCR-ABL1CLeucemia neutrofílica CrónicaPolycitemia VeraMielofibrosis primariaTrombocitemia escencialLeucemia Eosinofílica Crónica no especificadaMastocitosisNeoplasia Mieloproliferativa No clasificable
• Neoplasias Mieloide y Linfoides asociadas con Eosinofilia y anormalidades del PDGFRA, PDGFRB, o FGFR1
Neoplasias mieloides o linfoides asociadas a reordenamiento del PDGFRA
Neoplasias mieloides o linfoides asociadas a reordenamiento del PDGFRB
Neoplasias mieloides o linfoides asociadas a reordenamiento del FGFR1
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Clasificación WHO 2008:
• Neoplasias MieloproliferativasLeucemia Mieloide Crónica BCR-ABL1CLeucemia neutrofílica CrónicaPolycitemia VeraMielofibrosis primariaTrombocitemia escencialLeucemia Eosinofílica Crónica no especificadaMastocitosisNeoplasia Mieloproliferativa No clasificable
• Neoplasias Mieloide y Linfoides asociadas con Eosinofilia y anormalidades del PDGFRA, PDGFRB, o FGFR1
Neoplasias mieloides o linfoides asociadas a reordenamiento del PDGFRA
Neoplasias mieloides o linfoides asociadas a reordenamiento del PDGFRB
Neoplasias mieloides o linfoides asociadas a reordenamiento del FGFR1
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Clasificación WHO 2008
Leukemia (2008) 22, 1999–2010
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Características Generales
• Entidades nuevas, métodos diagnósticos poco asequibles, otras alteraciones tal vez desconocidas: difícil evaluar incidencia.
• Se estima incidencia menor a 1/100.000
• Cools et al. Demostró en 9 de 16 ptes(56%): altamente seleccionado.
N EnglJ Med. 2003;348:1201-1214
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Características Generales
• Tirosinkinasas (TKs) que al ser activadas gatillan una serie de pasos intracelulares que llevan a un aumento en la sobrevida de la célula.
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Eosinofilias asociadas a reordenamiento del PDGFRA
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Eosinofilias asociadas a reordenamiento del PDGFRA
• Primera entidad descrita, mayor número de casos, más conocida.
• Asociada con gran número alteraciones cromosómicas.
Leukemia (2008) 22, 1999–2010
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Eosinofilias asociadas a reordenamiento del PDGFRA
Entidad más frecuente y descrita: FIP1L1-PDGFRA.
• Estudio italiano: 163 ptes eosinofilia: 16%. Otros 3 a 20%
• Característica “única”: deleción críptica
Leukemia (2008) 22, 1999–2010
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Eosinofilias asociadas a reordenamiento del PDGFRA
NEJM 348;13 2003
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Leukemia (2008) 22, 1999–2010
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Eosinofilias asociadas a reordenamiento del PDGFRA
FIP1L1-PDGFRA• Estructura y mecanismo de acción similar
a otras TK.
• FIP1L1 actúa como promotor y estabilizador de la TK
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FIP1L1-PDGFRA
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Eosinofilias asociadas a reordenamiento del PDGFRA
FIP1L1-PDGFRA• Mecanismo primario en el cual afecta eosinófilos
es desconocido: aumenta su sobrevida al activar varias señales dowstream (PI3K/AKT, STAT5 etc.)
• Inserción de gen en ratones no suficiente para desarrollo de enfermedad, pero sí al agregar IL5, o al alterar su receptor: Rol IL5
Leukemia 2007; 21: 2428–2432.
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Eosinofilias asociadas a reordenamiento del PDGFRA
FIP1L1-PDGFRA. Diagnóstico:
• Importante: tanto en ésta como en otras alteraciones cromosómicas siemprepedir, además, cariotipo.
• Asociación con 4q12• Diagnóstico con FISH o RT PCR
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Leukemia (2004) 18, 734–742
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Eosinofilias asociadas a reordenamiento del PDGFRA
PDGFRA-FLIP1L1. Manifestaciones:• Órganos más frecuentes: corazón
58%, piel 56%, neurológico 54%, pulmonar 49%, esplénico (43%), 20 a 30% ocular y GI
• MO hipercelular con aumento mastocitos y/o fibrosis
• Aumento niveles de triptasa• Pobre pronóstico pre glivec.• Aparición concomitante con
mastocitosis sistémica, LMA (M0,M2,M4) y Linfoma No Hodgkin T
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Eosinofilias asociadas a reordenamiento del PDGFRA
Otros genes de Fusión descritos:
• BCR-PDGFRA: t(4:22)• ETV6-PDGFRA: t(4:12)• STRN-PDGFRA t(2;4)
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Gen de Fusión
Aberración cromosómica
Número de casos
Referencia
FIP1L1-PDGFRA
Del(4) >100 Cools et al., Griffin et al. Y otros
BCR-PDGFRA t(4;22) 5 Trempat et al. Baxter et al.
KIF5B-PDGFRA
Cariotipo complejo, cromosomas 3,4, 10
1 Score et al.
CDK5RAP2-PDGFRA
ins(9;4) 1 Walz et al.
ETV6-PDGFRA t (4;12) 1 Curtis et al.
STRN-PDGFRA
t (2;4) 1 Curtis et al.
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British Journal of Haematology, 138, 77–81. 2007
![Page 30: Sindrome Hipereosinofilicos Dra Natalia Aranguiz](https://reader031.vdocuments.co/reader031/viewer/2022013108/5571f39149795947648e3f93/html5/thumbnails/30.jpg)
British Journal of Haematology, 138, 77–81. 2007
![Page 31: Sindrome Hipereosinofilicos Dra Natalia Aranguiz](https://reader031.vdocuments.co/reader031/viewer/2022013108/5571f39149795947648e3f93/html5/thumbnails/31.jpg)
Eosinofilias asociadas a reordenamiento del PDGFRB
![Page 32: Sindrome Hipereosinofilicos Dra Natalia Aranguiz](https://reader031.vdocuments.co/reader031/viewer/2022013108/5571f39149795947648e3f93/html5/thumbnails/32.jpg)
Eosinofilias asociadas a reordenamiento del PDGFRB
• Primero descrito 1994 Golub et al. PDGFRB-ETV6 en pte con LMMC y t(5;12) (no todos, hay otras)
• Frecuente en SindromesMieloproliferativo/mielodisplásticos con eosinofilia
• 25 de 56.000 ptes en Mayo Clinic (0,04%)• Muy poco frecuentes, pero importante
sospecharlo ante alteración cromosómica específica: respuesta a imatinib
British Journal of Haematology, 133, 468–492. 2006
![Page 33: Sindrome Hipereosinofilicos Dra Natalia Aranguiz](https://reader031.vdocuments.co/reader031/viewer/2022013108/5571f39149795947648e3f93/html5/thumbnails/33.jpg)
![Page 34: Sindrome Hipereosinofilicos Dra Natalia Aranguiz](https://reader031.vdocuments.co/reader031/viewer/2022013108/5571f39149795947648e3f93/html5/thumbnails/34.jpg)
![Page 35: Sindrome Hipereosinofilicos Dra Natalia Aranguiz](https://reader031.vdocuments.co/reader031/viewer/2022013108/5571f39149795947648e3f93/html5/thumbnails/35.jpg)
Eosinofilias asociadas a reordenamiento del FGFR1
![Page 36: Sindrome Hipereosinofilicos Dra Natalia Aranguiz](https://reader031.vdocuments.co/reader031/viewer/2022013108/5571f39149795947648e3f93/html5/thumbnails/36.jpg)
Eosinofilias asociadas a reordenamiento del FGFR1
• Poco frecuentes• Asociado con Linfoma linfoblástico t(8;13),
descrito en 1995: ZNF198-FGFR1• Tanto en neoplasias mieloides como
linfoides• En patologías mieloides su curso es
agresivo: bifásica, crónica corta y leucemia aguda. TMO único tratamiento
British Journal of Haematology, 133, 468–492. 2006
![Page 37: Sindrome Hipereosinofilicos Dra Natalia Aranguiz](https://reader031.vdocuments.co/reader031/viewer/2022013108/5571f39149795947648e3f93/html5/thumbnails/37.jpg)
![Page 38: Sindrome Hipereosinofilicos Dra Natalia Aranguiz](https://reader031.vdocuments.co/reader031/viewer/2022013108/5571f39149795947648e3f93/html5/thumbnails/38.jpg)
![Page 39: Sindrome Hipereosinofilicos Dra Natalia Aranguiz](https://reader031.vdocuments.co/reader031/viewer/2022013108/5571f39149795947648e3f93/html5/thumbnails/39.jpg)
Otras Anormalidades
![Page 40: Sindrome Hipereosinofilicos Dra Natalia Aranguiz](https://reader031.vdocuments.co/reader031/viewer/2022013108/5571f39149795947648e3f93/html5/thumbnails/40.jpg)
Otras Proteínas de Fusión
• PCM1-Jak2: eosinofilias asociadas a leucemias: resulta en la desregulación de la tirosina kinasa JAK2 por oligomerización mediada por PCM1.
• Curso más agresivo que JAK2V617F
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Tratamiento
![Page 42: Sindrome Hipereosinofilicos Dra Natalia Aranguiz](https://reader031.vdocuments.co/reader031/viewer/2022013108/5571f39149795947648e3f93/html5/thumbnails/42.jpg)
Tratamiento
Como otras TK, son sensibles a bloqueadores de recepetores de TK
FIP1L1-PDGFRA es 100 veces más sensible a imatinib que BCR-ABL
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Tratamiento
• Primer reporte Schaller et al. Journal on line el 2001.
• Durante 2002 varios otros reportes 100 a 400 mg por día.
• Cools et al. 2003, 10 de 11 ptes responden a imatinib en esas dosis con media de 4 semanas. Mayoría en remisión a los 5 años.
• Cerca de 200 casos en la literatura • Seguimiento con PCR
Leukemia (2008) 22, 1999–2010
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Tratamiento• Estudio Europeo: n de 376, el 11% FIP1L1-PDGFRA:
tenían % de eosinófilos más altos que los negativos. Todos respuestas hematológicas completas al año.
• Discontinuación de la droga: recaída entre el año y año y medio: retomar vuelven a responder.
• Se ha observado respuestas en otras alteraciones pero pocos casos descritos en la literatura: 26 ptes con FGFR1 y 15 ptes con PDGFRB
Blood 2007; 109: 4635–4640.Haematologica 2007; 92:1173–1179.
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Tratamiento
• Estudios con 100 a 200 mg semanales de “mantención” una vez alcanzada RC
Br J Haematol 2008; 141: 200–204.
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Tratamiento
27 pteshombres FDGFRA_FLip1L1+ 100 mg
Imatinib
9 ptes400mg
16 ptes100mg
1 mes
RHC 1 a 10 meses (3 meses) RT PCR -
Baccarani et al. Haematologica 2007; 92:1173–1179.
Seguimiento por 2 años
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Tratamiento
Resistencia:
• Sólo 4 casos en 5 años• Mutación T6741• Nuevos estudios con nuevos
inhibidores de TK
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Mutación
Amplificar
Activación Downstream
Eflujo F
U proteínas pl
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Conclusiones finales
• Primer aproximación a diagnóstico molecular en eosinofilias
• Descubrimiento de nuevas alteraciones
• Importante para tratamiento futuro
• Sospechar frente a alteración cariotipo específico, si falta de exámenes moleculares