Síndrome de SjögrenActualització
Hèctor CorominasHospital Moisès Broggi. Consorci Sanitari Integral (CSI)
Síndrome de Sjögren
Henrick Sjögren (1899-1986)
Malaltia autoinmune sistèmica (9d/1h) (0.5-4%)
Sequetat ocular (xeroftamia)Sequetat bucal (xerostomia)
Infiltració de glàndules salivals / llacrimalsper cèl·lules linfoplasmocitaries autoreactives
(epitelitis autoimmune)
Destrucció progressiva de glàndules exocrines
Sospita diagnòstica
Sequetat ocular (xeroftamia)Sequetat bucal (xerostomia)
Artritis no erosiva
Púrpura cutània
Parotidomegàlia
Fenòmen de Raynaud PNP mixta
Malaltia pulmonar FOD
Malaltia periodontal Candidiasi oral
Malalties autoinmunes (AR, LES, ES), HVC, CBP, HIV, Hepatitis autoinmmune, Linfoma B, Gammapatía monoclonal quiescent, Tiroiditis de Hashimoto, crioglobulinèmia, bloqueig cardíac congènit
1)Etiopatogènia i Autoanticossos
2) Set de nous criteris ACR
3)Nous / vells tractaments
4) SSP i afectació pulmonar
1. ETIOPATOGENIA: ALTERACIÓ DE LA RESPOSTA AUTOIMMUNE
Alteració del reconeixement immunitariFactors intrínsics (autoantígens)Extrínsics (infeccions virals)
Alteració de la resposta immunitària adquiridaAlteració del repertori de TCR i linfocits TDisfunció de linfòcits B
Increment de cèl·lules plasmàtiques circulantsRetenció de células B de memòria CD 27Selecció anormal de receptorsPèrdida de selecció dels mecanismes de hipermutació.
Alteració de la regulació de la resposta immune1) Citocines
- Increment d´expressió perifèrica de Th2 (fase inicial)- Predomini de citoquines Th1 (fase tardana)- Haplotio GCC del gen de IL-10- expressió en saliva de citoquines proinflammatories IL-1β,
IL-6, IL-7,IL-17, IL-23
2. Quimiocines- ↑ nivells de BAFF/ Blys- ↑ expressió de quimocines de linfòcits B- ↑ expressió de quimiocines de linfòcits T
Primary Sjögren's syndrome: current and emergent aetiopathogenic concepts.Ramos-Casals M, Font J. Rheumatology (Oxford). 2005 Nov;44(11):1354-67.
• Factors genètics- malaltia poligènica
- Allels d´Haplotips (HLA II): DRw 52 DR 2, DR 3, B 8 més freqüentsen la patogènesi de SSp amb Ro/SS-A y La/SS-B (+)
- La presència de polimorfismes en determinats gensque codifica per IL-10 i TNF predisposa a SS.
- Associació entre el al·lel del Fc regulador de INF amb la predisposición a SSP
• Factors externs virals- Virus Herpes: EBV, HV6, CMV- Virus de hepatitis: HVC, HVB- Parvovirus B19- Enterovirus (Coxsackie)- Retrovirus: VIH, HTLV-1 (virus leucemia humana)
• Autoantígens- Ribonucleoproteines Ro / La- Fodrines- Acuaporines
• Disfunció de linfòcits T- Alteració en el receptor linfocitari T (TCR)
• Disfunció de linfòcits B- Proliferació B policlonal a B oligo/monoclonal- Pot desenvolupar un procés linfoproliferativ B- Formació de centres germinals en glàndules salivals de SS,
es correlaciona amb la inflamació glandular i FR
Immunopathogenesis of primary Sjogren's syndrome: implications for disease management and therapy.Hanse A et al. Curr Opin Rheumatol. 2005 Sep;17(5):558-65. Review.
* Cèl·lules de l´epiteli glandular apoptòtiquess que generen nouss autoantígens en individus, genèticament predisposatss indueixen a la lesió tisul·llar per un mecanisme autoimmune
Disregulació de cèl·lules B Risc de linfoma
FR independents de LNH: augment de glándula salival, púrpura, nivells baixos de C3/C4, crioglobulinèmia, durada de la malaltia, augment de β2 microglobulinaLimfopènia, gammapatia policlonal
Baldini C. J Rheumatolo 2012; 188:7-804
Autoantigens a Síndrome de Sjögren que s´alteran durant l´apotosi
Autoantígen Descripció Malaltia Alteració específica del´apoptosi
SSA/Ro Ribonucleoproteina Sjögren (SS) Colocalizació amb antígens virales
SSB/La Ribonucleoproteina SS Proteolisi de caspasaProteolisi de Granzima B
Defosforilació
Ki-67 Proteina associada a proliferació cel·lular
SS Proteolisi de caspasaProteolisi de Granzima B
M3M Receptor muscarínic de acetilcolina tipo 3
SS Proteolisi de Granzima B
NuMA Proteina de l´aparell mitòtic
SS Proteolisi de caspasaProteolisi de Granzima B
UBF/NOR-90 Autoantígen associado al nucleol
SS Proteolisi de caspasa
• L´autoantígen Ro/SSA és un complex RNP que conté RNA i dues proteïnes: Ro 52 kD i Ro 60 kD
• L´antígen La consisteix en una proteïna de 48 kD
• 50-70% de SS amb anti-Ro/SSA sol o junt a anti-La/SSB (+) en 30-60%
• Positivitat anti-La/SSB aillat és rara
•
• SS amb anti Ro (45%) / anti-La presenten una malaltia més precoç que seronegatius.
• Presenten més manifestacions glandulares i extraglandulars.
• Fins a un 65% malalts amb anti-Ro (+) presenten afectació orgànica
• Nivells elevats de Ro/La se correlacionen amb: hipergammaglobulinèmia, β2 microglobulina, nivells sèrics de BAFF/Blys
• Els títols i nivells de anti-Ro No canvien amb el tractament
Síndrome de SjögrenAc anti Ro 52/60
Ac anti La
Ac anti α-Fodrina
Ac anti Receptor tipus 3 muscarínic (M3RP)
Ac anti-NuMA1 i anti-NuMA2 (anti-HsEg5)
Ac anti NOR-90
Ac anti Anhidrasa carbònica
Anticossos contra autoantígens com: α-fodrina
autoantígens de cèl·lules ailadespoly(ADP)ribosa polymerasa (PARP)
NuMAGolginsNOR-90
Es troben en subpoblacions de SS sense cap especificitat cal aclarir la seva utilitat real.
Sjögren's syndrome--study of autoantigens and autoantibodies. Routsias JG. Clin Rev Allergy Immunol. 2007 Jun;32(3):238-51.
CONCLUSIÓ 1. L´etiologia i patogènesi del SS no està aclarida
2. Exocrinopatia imflammatoria mediada inmunològicament
3. Infiltració linfoplasmocitària i periductal del teixit salivar
4. La resposta autoimmune en SS es produeix per proteïnes cel·lularsque actuen com autoantígens, després de l´apoptosi del epiteli cel·lular
5. Disregulació hormonal, alteració en la homeostasi glandular, descensde cel T reguladores, disregulació de cél·lules dendrítiquesplasmocitoides indueixen la formació de cèl·lules autorecatives
6. Aquestes produeixen Autoanticossos que lesionen l´epiteli percitotoxicitat
1)Etiopatogènia i Autoanticossos
2) Set de nous criteris ACR
3)Nous / vells tractaments
4) SSP i afectació pulmonar
1965: QCS, xerostomia, malaltia autoinmune
1970 Moutsopoulus:SS primari
SS secundari Daniels: focus >50c en 4mm2
1986 Fox/San Diego: combinació clínico + laboratori (ANA, FR, Ro/La)
Biòpsia (+)Copenhagen: Biòpsia No imprescindible
Anticossos No imprescindibles
LABERINT DE CRITERIS DE CLASIFICACIÓ
Fox RI. Lancet. 2005 Jul 23-29;366(9482):321-31. ReviewKassan SS et al. Arch Intern Med. 2004 Jun 28;164(12):1275-84. Review.Ramos-Casals M ett al Ann Rheum Dis. 2005 Mar;64(3):347-54. Review.
1993 : Vitali C (Europeus Preliminars)ANA, FR, antiRo/SS-A, La/SS-B
* 11 propostes des de 1965
CRITERIS CLASSIFICATORIS AMERICANO-EUROPEUS 2002
1. SINTOMAS ORALES (una respuesta positiva)- Sensación de boca seca > 3 meses- Parotidomegalia recurrente- Ingesta constante de líquidos
2. SINTOMAS OCULARES (una respuesta positiva)- Sensación de ojos secos > 3 meses- Sensación de arenilla ocular- Uso de lágrimas artificiales > 3 veces/dia
3. SIGNOS OCULARES (una prueba positiva)- Test de Schirmer < o igual a 5mm a los 5 m- Puntuación 4 o + en tinción rosa de Bengala (Escala Bijsterveld)
4. ALTERACIÓN DE GLÁNDULA SALIVARES (una prueba positiva)- Gammagrafía parotídea déficit difuso de captación (III-IV)- Sialografía con alteraciones difusas ductales y acinares- Flujo salival sin estimular de 1.5ml o menos en 15´
5. HISTOPATOLOGÍA- Biospia de glándula salival (Escala de Chisholm y Mason)
6. INMUNOLOGÍA (una prueba positiva)- Anti Ro / SS-A- Anti La / SS-B
Necesari cumplir 4/ 6 criteris incloent el 5 ó 6.Si es cumpleixen 3 se considera SS probable
Classification criteria for Sjogren's syndrome: a revised version of the European criteria proposed by theAmerican-European Consensus Group. Vitali C et al. Ann Rheum Dis. 2002 Jun;61(6):554-8. Review.
Interelació entre el OSS, focus>a 1 de glàndula salival menor i antiRo i/o anti La positiu, FR i ANA >1/320 (1507 individus)
Proposta de criteris de classificació per Síndrome de Sjögren
Individus amb signes/símptomes susceptibles de SS, que presenten 2 de 3 Paràmetres objectius:
1. antiSSA/Ro positiu en sèrum i/o antiSSB/La o FR positiu i ANA ≥ 1/320
2. Biòpsia de glàndula salival amb sialoadenitis focal limfocítica amb score ≥1 focus/4mm2
3. Queratoconjuntivitis seca amb OSS ≥ 3 (assumint que no rep llàgrimes per glaucoma, no cirurgia corneal, o cosmètica durant els últims 5 anys.
** S´exclouen malalts amb història de RT coll i cap, HVC, HIV, sarcoidosi, Amiloidosi, malaltia injert contra l´hoste, malaltia IgG4
Shiboski et al. Arthritis Care Res 2012
OSS (métode quantitatiu reproduïble): suma 0-6 tinció amb fluoresceina de la còrniai tinció amb lissamina verda per avaluar la conjuntiva bulbar
1)Etiopatogènia i Autoanticossos
2) Set de nous criteris ACR
3)Nous / vells tractaments
4) SSP i afectació pulmonar
TRACTAMENT DE L´AFECTACIÓ GLANDULAR
• Tractament simptomàtic• Aliments ácidos no ensucrats: ⇑ secreció salival• Llàgrimes artificials 4-6 cops/dia • Preparats més espessos (nit)
Clorhidrat de Pilocarpina: - Alcaloide natural amb funció parasimpaticomimètica- Funció sobre receptores muscarínics M3>M2 de las glàndulas exocrines. Inicio ús 1990.- Dosi individual i variable: 5mg/8h en 1 mes.
Ramos-Casals M et al.Rheumatology (Oxford). 2005 Nov;44(11):1354-67. ReviewRosas J et al. Rheumatology (Oxford). 2002 Jun;41(6):670-5.Brito-Zeron P at al. Med Clin (Barc). 2006 Apr 29;126(16):637.
Clorhidrato de Pilocarpina: -Millora funcional 75% xerostomia, 50% xeroftalmia.
- Efectes adversos colinèrgics (35%): nèusees, cefalea,
sudoració, gastrointestinals, mareig, poliúria.
(Antídot: atropina sc)
- Taxa de abandonament del tractament 20%.-
- Noves dosi: 2.5mg/7.5mg
Cevimelina:- Agonista muscarínic M3. Menor afinitat M2
- Dosi 30mg/8h. Menor sudoració i > nàusees que Pilocarpina
- No comercializat a Europa
Hansen A et al. Curr Opin Rheumatol. 2005 Sep;17(5):558-65. Review.Fox et al. Expert Opin Investig Drugs. 2003 Feb;12(2):247-54. Review.
TRACTAMENT DE L´AFECTACIÓ EXTRAGLANDULAR
SÍMPTOMA 1ª elecció 2ª línea Comentaris
Artralgies Analgèsics Antimalárics OH-Clo 400mg
Artritis AINE Glucocorticoides Dosi variable
Vasculitis Analgèsios Glucocorticoides, CFS
<0.5mg7Kg/día
Fenòmen de Raynaud
Protecció, mesures físiques
VD orals Si greu: Pg ev. Bosentan
Hepatopatiaautoinmune
Glucocorticoides Azatioprina Dosi fins 2.5mg/Kg/dia
PNP mixta S-M Glucocorticoides Ig ev GCC: Dosi 0.5-1mg/Kg/día
Miositis Glucocorticoides Azatiorprina, MTX GCC: Dosi 0.5-1mg/Kg/día
Neumonitisintersticial
linfocítica
Glucocorticoides CFS en bolus GCC: Dosi 0.5-1mg/Kg/día.Bolus Metilprednis
Glomerulonefritis Glucocorticoides CFS en bolus Ig ev
SNC Glucocorticoides > 1mg/Kg/día
TERAPIES BIOLÒGIQUES EMERGENTS DE LA SÍNDROME DE SJÖGREN PRIMARI
Emerging biological therapies in primary Sjogren's syndrome. Ramos-Casals M et al. Rheumatology (Oxford). 2007 Sep;46(9):1389-96. Epratuzumab (humanised anti-CD22 antibody) in primary Sjogren's syndrome: an open-label phase I/II study.Arthritis Res Ther. 2006;8(4):R129. Steinfeld SD
Teràpies contra cèl·lules B
• RITUXIMAB anti CD20• OCRELIZUMAB antiCD20 humanizado
• EPRATUZUMAB anti CD22• BELIMUMAB
Teràpies contra cèl·lules T
• EFALIZUMAB anti CD11a• ALEFACEPT antiCD2
• ABATACEPT anti CD80/86
Successful treatment of Sjogren's syndrome with rituximab.Touma Z et al. Scand J Rheumatol. 2006 Jul-Aug;35(4):323-5.
Successful treatment of a patient with primary Sjogren's syndrome with Rituximab.Ring T et al. Clin Rheumatol. 2006 Nov;25(6):891-4.
Successful treatment of refractory anterior scleritis in primary Sjogren'ssyndrome with rituximab.
Ahmadi-Simab K et al. Ann Rheum Dis. 2005 Jul;64(7):1087-8.
Changes in salivary gland immunohistology and function after rituximab monotherapy in a patient with Sjogren's syndrome and associated MALTlymphoma.
Pijpe et al. Ann Rheum Dis. 2005 Jun;64(6):958-60.
1)Etiopatogènia i Autoanticossos
2) Set de nous criteris ACR
3)Nous / vells tractaments
4) SSP i afectació pulmonar
Rheu Dis Clin N Am 34 (2008) 907-912
15-20% de MPI tenen un connectivopatia de base.
8% de Sjögren pode tenir MPI
(N:186): Obtenció de teixit glandular 90% amb sialoadenitis, infiltrat grau III-IV
* 15 pacients (8.1%) presenten complicacions durant la intervenció.
(7.5% sagnat, 3.2% lipotimia), 2.7% hematomes,
* 16 pacients (9.7%) complicacions posteriors:
(7.2%dolor, 3.6% inflamació, 3.5 alteració sensibilitat, 1% granuloma).
No infeccions, no dehiscències de sutura
Anem ja cap a casa !!1. Els criteris previs no incorporaven malalts, massa subjectius
2. Els nous incorporen ANA i FR. Major complicació OSS.
3. Escassa actualització en els tractaments: RTX, Belimumab
4. Malaltia no organoespecífica. Avaluació pulmonar.
1. Rendibilitat biòpsia glàndules salivals en mans expertes
2. Síndrome de Sjögren..........
Moltes Gràcies