HEMOCROMATOSIS
HEMOCROMATOSIS HEDERITARIA
Ricardo Molina GassetServicio de Análisis ClínicosEnero 2012
Contenido de Fe
3-4 g total
Hemoglobina------------------------------------------------------------2,5 g
Otras Proteínas
(Musculo, otros tejidos (enzimas y citocromos)-----------------0,4 g
Almacenado hígado, macrofagos y médula ósea--------------0,9 g
Unido a transferrina----------------------------------------------------0,007 g
HEMOCROMATOSIS
65%10%
25%
Eritrocitos
Celulas musculares y otros tejidos
Higado, Macrofagos y Médula osea
Funciones del Hierro
Unión con Oxígeno en la Hemoglobina y Mioglobina transporte y almacenamiento
Sitio catalítico enzimas (citocromos y peroxidasas, ciclooxigenasa, etc)
HEMOCROMATOSIS
HEMOCROMATOSIS
Formas de Hierro en el organismo:
Hierro hemínico: el que está unido al grupo hemo; se utiliza para la formación de Hemoglobina
Depósitos de reserva:
Ferritina: se acumula sobre todo en células del hígado y del músculo y macrófagos de MO y bazo
Hemosiderina es otro complejo de almacenaje de hierro. Es un compuesto insoluble con mayor contenido en hierro que la ferritina pero de recambio metabólico mucho más lento.
Fe plasmático o sideremia
HEMOCROMATOSIS
HEMOCROMATOSIS
Transporte Fe en el enterocito
HEMOCROMATOSIS
Hephaestina
Duodenoduodeno
jejuno
íleo
Hemoproteina transportadora
Hemoxigenasa
*La absorción de hierro puede ser ajustada dentro de ciertos límites para cubrir los requerimientos de este metal.
*De este modo, condiciones como la deficiencia de hierro, la anemia, la hipoxia, la menstruación, o cualquier accidente que provoque pérdida de sangre, conllevan un aumento en la absorción y capacidad de transporte.
HEMOCROMATOSIS
HEMOCROMATOSIS
HOMEOSTASIS DEL HIERRO: Teoria Interacción IRP-IRE
IRP 1 y 2
ENTEROCITO
TfR1/TfR2
Fe
IRP 1 y 2 IRE(RNAm)
RNAm de cadena L y H de ferritina (rol central en almacenamiento);RNAm de sintetasa del ALA eritroide (rol central en consumo de Fe);RNAm del receptor de transferrina (rol central en ingreso de Fe a la célula)RNAm del DMT1RNAm la Ferroportina
HEMOCROMATOSIS
Factores que modifican la interacción IRP-IRE:
1. Contenido celular de hierro
2. Radicales libres producidos por células inmunes activadas:
óxido nítrico
peróxido de hidrógeno
3. Citoquinas:
Mecanismo indirecto: producción radicales libres
Mecanismo directo
HOMEOSTASIS DEL HIERRO: Teoria Interacción IRP-IRE
HEMOCROMATOSIS
Deficiencia de hierro:
Estimula la señalización
de IRP a IRE• Bloquea expresión de
ferritina y d-ALA• Aumenta expresión de
receptor de transferrina.• Aumenta expresión de
DMT1• Aumenta expresión de
Ferroportina
Aumento de Fe:
Reduce la señalización
IRP a IRE• Estimula síntesis de
ferritina y d-ALA• Degradación de RNAm
del receptor de transferrina, DMT1 Y Ferroportina
HOMEOSTASIS DEL HIERRO: Teoria Interacción IRP-IRE
HEMOCROMATOSIS
HOMEOSTASIS DEL HIERRO: Teoria de la Hepcidina
CONTROL
Incremento de reservas hepáticas de Fe
Aumento de complejos de Fe de bajo Pm
Aumento de su expresión en procesos inflamatorios
Disminución de la absorción intestinal de Fe
Bloqueo de los depósitos de Fe en las células del SMF
Vía HFE + IRP 1 / 2
Hepcidina
HÍGADO
Vía IL-6
¿?
PREVENCIÓN DE LA SOBRECARGA FERRICA EN EL ORGANISMO
Bloquea la captación celular de Fe
Vía HFE
HEMOCROMATOSIS
HEMOCROMATOSISRegulación de Hepcidina por disponibilidad de Fe sistémico
HEMOCROMATOSIS
Regulación de Hepcidina por señales eritropoyeticas
HEMOCROMATOSIS
Regulación de Hepcidina por estímulo inflamatorio
Gen/proteínaGen/proteína Localización del Localización del gengen
Principal sitio de expresiónPrincipal sitio de expresión Función en el metabolismo del hierroFunción en el metabolismo del hierro
SLC11A2 / SLC11A2 / DMT1DMT1
12q1312q13 EnterocitosEnterocitos Transportador de hierro y otros metales Transportador de hierro y otros metales divalentesdivalentes
SCL40A1 / SCL40A1 / FerroportinaFerroportina
2q322q32 Placenta, intestino, hígado, Placenta, intestino, hígado, bazo, músculobazo, músculo
Exportador de hierro que participa en Exportador de hierro que participa en adquisición de hierro del medio y reciclaje adquisición de hierro del medio y reciclaje de las reservas corporalesde las reservas corporales
Heph / Heph / HefastinaHefastina
Xq11-q12Xq11-q12 IntestinoIntestino Flujo de hierro del enterocitoFlujo de hierro del enterocito
HAMP / HAMP / HepcidinaHepcidina
19q1319q13 HígadoHígado Hormona reguladora del hierroHormona reguladora del hierro
HFE/HFEHFE/HFE 6p21.36p21.3 Hepatocitos y macrófagosHepatocitos y macrófagos Modula la homeostasia del hierro Modula la homeostasia del hierro corporal. Media la incorporación celular corporal. Media la incorporación celular del hierro unido a la transferrina. Modula del hierro unido a la transferrina. Modula la expresión de la hepcidina.la expresión de la hepcidina.
TFR2/RTf2TFR2/RTf2 7q227q22 Hígado y células Hígado y células monuclearesmonucleares
Sensor de la saturación de transferrinaSensor de la saturación de transferrinaModula la expresión de la hepcidinaModula la expresión de la hepcidina
HJV / HJV / HemojuvelinaHemojuvelina
1q211q21 Hígado, corazón, músculo Hígado, corazón, músculo esqueléticoesquelético
Modula la expresión de la hepcidinaModula la expresión de la hepcidina
HEMOCROMATOSIS
• Hemocromatosis: Grupo de trastornos caracterizados por depósito de hierro en el organismo
• Hemocromatosis hederitaria: Grupo de trastornos genéticos caracterizados por aumento en la absorción intestinal y depósito de hierro en el organismo
• Mayoría: mutación gen HFE80-90% homocigotos paramutación C282Y
HEMOCROMATOSIS
Causas de sobrecarga de hierroHemocromatosis hereditarias
• ASOCIADA AL GEN HFE
• No asociadas al gen HFE
H juvenil (Cromosoma 1q), H asociada receptor transferrina 2, ferroportina 1, mutación en la ferritina H
Sobrecargas de hierro secundarias
• Enfermedades hematológicas
Talasemia mayor, A. sideroblásticas, A.
hemolíticas crónicas, A. aplásicas…
• Sobrecarga parenteral de hierro: transfusiones de
hemoconcentrados, hierro iv, hemodiálisis,
• Enfermedades hepáticas crónicas
Hepatitis B y C, enfermedad hepática
alcohólica, EHNA, PCT
• Miscelánea
– Hemocromatosis neonatal, Atransferrinemia,
– Aceruloplasminemia
HEMOCROMATOSIS
TipoHemocromatosis tipo 1
Gen mutadoHFE: gen que codifica para la proteína que lleva su nombre, reguladora de la absorción de hierro
DescripciónAumentan los niveles de hierro libre y su posterior absorción intestinal
Hemocromatosis tipo 2A o juvenil
HJV: codifica para la hemojuvelina, proteína moduladora de la hepcidina
Depósito de hierro en los tejidos antes de los 30 años en ambos sexos
Hemocromatosis tipo 2B o juvenil
HAMP: gen que codifica para la proteína hepcidina
El déficit de HAMP provoca sobrecarga de hierro
Hemocromatosis tipo 3TfR2: codifica para el receptor 2 de la transferrina
Clínica indistinguible de la hemocromatosis tipo 1
Hemocromatosis tipo 4SLC40A1: gen que codifica para la ferroportina
Herencia autosómica dominante. Clínica similar a hemocromatosis tipo 1
HEMOCROMATOSIS
HEMOCROMATOSIS
Proteína HFE
HEMOCROMATOSIS
Proteína HFEHEMOCROMATOSIS
HEMOCROMATOSISDisminución de Hepcidina por mutación HFE
MUTADO
• Absorción: – Normal: 1mg hierro/d– HH: 3-6 mg/d
0,5g/año
Proteína HFE
HEMOCROMATOSIS
Enfermedad genética más frecuente en OccidentePortadores 10%Prevalencia de HH: 1/200-400 europeos caucásicos
Europa:Norte: 80-90% C282Y-C282YCuenca mediterránea: 50-70% C282Y-C282Y
Mayoría asintomáticos40 – 50 años10 ♂: 1♀
C282Y H63D %
+/+
-/+
-/-
-/-
-/+
-/-
85%
5%
10%
HEMOCROMATOSIS
C282Y (Cys por Tyr). La principal•Afecta al plegamiento de HFE, no se une a b2M y no se expresa en membrana.•Alta penetrancia para homocigotos. Más en > 40 años. Más en hombres. •Incluso para homocigotos C282Y de > 40 años, aunque la sobrecarga férrica es habitual (♀: 80% - ♂: 95%), no lo es la sintomatología (♀:13% - ♂:15%).
Autosómica recesiva 3 mutaciones gen de HFE (brazo corto crom. 6)
HEMOCROMATOSIS
H63D (Hys por Asp)•Se altera la estructura terciaria y, pese a que se expresa en membrana y se une a b2M, no es capaz de bloquear la unión HFE- sTfR.•Solo tienen penetrancia relevante (aunque menor que en el caso anterior) si son heterocigotos mixtos con C282Y. Homocigotos H63D poseen penetrancia baja.
S65C (Ser por Cys). La menos importante•Pese a que se expresa en membrana y se une a b2M, está afectada la zona de unión entre HFE y sTfR. •Solo tienen algo de penetrancia (< 1%) en heterocigosis mixta con C282Y. Se llama, también, mutación benigna. Muy poco prevalente en España .
•El Fe sobrepasa la capacidad de fijación de Tf y Fer, forma complejos de bajo Pm (muy reactivos), que se depositan en los tejidos al incrementarse la captación receptor-independiente.
•Además, en hígado es captado por sTfR tipo 2 que no poseen control de IRE en su síntesis (como los tipo 1), lo que implica una absorción continua del mismo que provoca fibrosis, cirrosis y hepatocarcinoma.
•También se acumula en corazón (cardiomiopatías), páncreas (diabetes), paratiroides (hipoparatiroidismo) e hipófisis (hipopituitarismo).
HEMOCROMATOSIS HEREDITARIA: PRINCIPAL PATOLOGIA
HEMOCROMATOSIS
HEMOCROMATOSIS
Relación Genotipo- Fenotipo HH
HEMOCROMATOSIS
La mayoría de los pacientes con mutaciones de HFE desarrollan sobrecarga de Fe pero no hemocromatosis (10-30%)
TRIADA CARACTERISTICA:
•Cirrosis hepática micronodular (100%). Hepatocarcinoma•Diabetes mellitus (75 - 80%).•Alteración en la pigmentación cutánea (75 - 80%).
Eventualmente hay:Insuficiencia cardíaca (Miocardiopatía Dilatada o Restrictiva)EndocrinopatiaArtropatia
HEMOCROMATOSIS
ORGANOS COMPROMETIDOS:Hígado, Páncreas, Corazón, Bazo.
Manifestaciones Endocrinas de Hemocromatosis
• Diabetes Mellitus• Hipogonadismo Hipogonadotropo• Otros
Osteoporosis Hipotiroidismo Secundario Insuficiencia Adrenal Secundaria Diabetes Insípida Hipertrigliceridemia
HEMOCROMATOSIS
Manifestaciones clínicas influenciadas por :•Edad•Sexo•Ingesta de hierro•Alcohol•Perdida de sangre en menstruación•Embarazo
El abuso de alcohol y la Hepatitis C lo aceleran
HEMOCROMATOSIS
Cribado del gen de la hemocromatosis en el laboratorio
•Campo de aplicación: pacientes de primaria
•Ferritina > 400 en dos análisis
•Reactantes de fase aguda negativos (PCR < 0.5)
•Marcadores Hepatitis negativos
•Enzimas hepaticas no mayores de 200
•Hemoglobina > 12 mujeres o 13 hombres (descartar anemias hemoliticas, sideroblasticas o megaloblasticas)
HEMOCROMATOSIS
HEMOCROMATOSIS
291
248
220
193
0
200
400
600
800
1000
Nº Pacientes
2011
2010
2009
2008
HEMOCROMATOSIS
7446
18
16
7
10
05
1015202530354045505560
Homozigotos C282Y Heterozigotos dobles(C282Y+ H63D)
2011
2010
2009
2008
HEMOCROMATOSIS
92,4
7,6
0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%
100%
Pacientes
POSITIVOS
NEGATIVOS
HEMOCROMATOSIS
93%
2% 5%
Negativos Homozigotos C282Y Heterozigoto doble (C282Y+ H63D)
HEMOCROMATOSISPrevalencia en España de los genotipos HFE
GENOTIPO HFE FRECUENCIA% IC 95%
HOMOCIGOTOS C282Y 0.1 0.0005-0.0014
HETEROCIGOTOS C282Y 4.5 0.033-0.06
HOMOCIGOTOS H63D 4.0 0.03-0.05
HETEROCIGOTOS H63D 31.0 0.28-0.34
C282Y/H63D 1.0 0.005-0.02
Prevalencia de la población estudiada en Alcoy de los genotipos HFE
GENOTIPO HFE FRECUENCIA %
HOMOCIGOTOS C282Y 2.2
HETEROCIGOTOS C282Y 7.5
HOMOCIGOTOS H63D 9.1
HETEROCIGOTOS H63D 28.9
HETEROCIGOTOS S65C 0.8
C282Y/S65C 0.2
C282Y/H63D 5.5
HEMOCROMATOSIS
Tratamiento
Flebotomías •500 mL = 200 – 250 mg hierro semanales•Determinar Hb antes de cada flebotomía (caída Hto no > 20% inicial)•Determinar ferritina cada 10-12 flebotomías•Interrumpir cuando ferritina < 50 ηg/mL. Si ferritina < 25 ηg/mL: deficiencia de hierro•Mantenimiento: ferritina 25 -50 ηg/mL
¿En asintomáticos, a qué edad comenzar?
TERAPIA
HEMOCROMATOSIS