DIPLOMA DE ESTUDIOS
AVANZADOS EN QUÍMICAORGÁNICA
El 24 de noviembre de 2CX)3 el
alumnado del Programa de Doctoradode Química Orgánica realizc) la exposición pública de los contenidos de lasMemorias Docente e Investigadorapara la obtención del Diploma de Estudios Avanzados en Química Orgánica,frente a un tiibunal compuesto por losProfesores Dra. Paloma Ballesteros
García, Dra. Alejandra Pastoriza Martínez y Dr. Enrique Teso Vi lar.
D^ Marina Benito Vicente sobre
"Estudio de ¡a dependencia del pHen los procesos de magnetización".
Directores: Dra. Paloma Balleste
ros García y Dr. Sebastián CerdánGarcía-Esteller (CSIC).
Tutora: Dra. Paloma Ballesteros
García.
D". Cristina Díaz Morillo sobre
"Síntesis estereocontrolada de deri
vados disustituidos de alcanfor y/encona".
Directores: Dra. Amelia García
Fraile y Dr. Enrique Teso Vilar.Tutora: Dra. Amelia García Fraile.
D®. María García Amo sobre
"Desarrollo de nuevos compuestos
derivados de aminoácidos no natu
rales que facilitan la absorción gastrointestinal de fármacos".
Directora y Tutora: Dra. PalomaBallesteros García.
D. Femando Herranz Rabanal
sobre "Determinación de constantes
de asociación anfitrión-huesped".Directoras: Dra. Rosa M."* Clara-
munt Vallespí y Dra. M." DoloresSanta María Gutiérrez.
Tutora: Dra. Rosa M." Claramunt
Vallespí.
D^ María del Carmen Sanmar
tín Grijalba sobre "Diseño molecular, síntesis química y evaluaciónbiológica preliminar de nuevos derivados de benceno sulfonamida comopotenciales inhibidores de iireasa".
Director: Dr. Juan Antonio PalopCubillo (Universidad de Navarra).
Tutora: Dra. Mana Dolores Santa
María Gutiérrez.
D% Alejandra Sierra Lópezsobre "Intercambio de los hidrógenos en el (2-''C) glutamato duranteel metabolistno del (2-'^C) acetato
en cerebro de rata adulta detectado
por ''C-RMN".Directores: Dra. Paloma Balleste
ros García y Dr. Sebastián CerdánGarcía-Esteller (CSIC).
Tutora: Dra. Paloma Ballesteros
García.
Rosa M." Claramunt Vallespí
Dpio. (le Química Orgánica y Biología
RESÚMENES DE TESIS DOaORALES
Indicamos, en primer lugar, la relación de Tesis Doctorales leídas desde
el último número y, a continuación,adjuntamos los resúmenes de las quehan llegado a la Redacción de larevista antes de cerrar el presentenúmero. En todos los casos han sido
ordenadas por fecha de lectura.
Sección de Físicas
• D. José Manuel Díaz Martínez:
"Identificación, modelado y controlde la dinámica vertical de un buquede alta velocidad".
Director: Dr. Joaquín ArandaAlmansa.
Calificación: Sobresaliente cum
laude.
Fecha de lectura: 2 de diciem
bre de 2002.
• D." Elena Gaudioso Vázquez:"Contribuciones al modelado del
iisiiarioen entornos adaptativos de
aprendizaje y colaboración a través
de Internet mediante técnicas de
aprendizaje automáñco ".
Director: Dr. Jesús González
Boticario.
Calificación: Sobresaliente cum
laude.
Fecha de lectura: 19 de febrero
de 2003.
• D. Severino Fernández Galán:
"Redes bayerianas temporales: Aplicaciones médicas e industriales".
Directores: Dr. Francisco Javier
Diez Vegas y Dr. José Mira Mira.Calificación: Sobresaliente cum
laude por unanimidad.Fecha de lectura: 21 de febrero
de 2003.
• D." Carmen Lacave Rodero:
"Explicación en redes bayerianascausales. Aplicaciones médicas".
Director: Dr. Francisco Javier
Diez Vegas.Calificación: Sobresaliente cum
laude.
Fecha de lectura: 21 de febrero
de 2003.
• D. Félix de la Paz López: "UnaArquitectura que integra el modelado endógeno del medio y la navegación para un robot genérico deruedas".
Dhiectores: Dr. José Mira Mira yDr. José Ramón Álvarez Sánchez.
Calificación: Sobresaliente cuín
laude por unanimidad.Fecha de lectura: 3 de marzo de
2003.
• D. Enrique J. Carmona Suárez:
"Modelado e Implementación de unsistema híbrido de ayuda al diagnóstico de glaucoma".
Director: Dr. José Mira Mira.
Calificación: Sobresaliente cum
laude por unanimidad.Fecha de lectura; 4 de marzo de
2003.
• D. Mariano Rincón Zamorano:
"Interpretación de imágenes basadaen modelos de conocimiento: Aplicación a la identificación de ¡a cabeza del nervio óptico en Diager".Director; Dr. José Mira Mira.
Calificación: Sobresaliente cum
laude por unanimidad.Fecha de lectuilv: 7 de marzo de
2003.
Sección de
Matemáticas
• D. Roberto Canogar Mckenzie:"Diseños tipo partición".
NUESTRA FACULTAD
Director; Dr. Alberto Borobia
Vizraanos.
Calificación: Sobresaliente cum
laude por unanimidad.
Fecha de lectura: 17 de enero de
2003.
• D. Jorge Martín Arevalillo: "Aproximaciones Saddlepoint para el cual-
ríl de la disTribiición de un estadísti
co".
Director: Dr. Alfonso García
Pérez.
Calificación: Sobresaliente cuni
laude.
Fecha de lectura: 23 de octubre
de 2003.
• D. José Luis Estévez Balea: "El
grupo de difeonwrfismos de unasuperficie no orientable".Director: Dr. Antonio F. Costa
González.
Calificación: Sobresaliente cum
laude por unanimidad.Ff:cha de lectura: 24 de octubre
de 2003.
Sección de Químicas
• D. Ignacio Daniel Coria Maclas:"Estudio comparativo de la retención del S02 en diferentes óxidos
de metales de transición soportadosen alúmina ".
Directores: Dr. Antonio Guerrero
Ruiz (UNED) y Dra. InmaculadaRodríguez Ramos (CSIC).Calificación: Sobresaliente cum
laude.
Fecha de lectura: 13 de diciem
bre de 2002.
• D. Sergio Rubén de Miguel:"Desarrollo de catalizadores
bimetálicos para deshidrogena-ción de butano".
Directores: Dr. Antonio Guerrero
Ruiz (UNED) y Dr. Osvaldo Scelsa(INCAPE).
Calificación: Sobresaliente cum
laude.
Fecha de lectura: 28 de febrero
de 2003.
• D.® Luisa Alonso Costoya: "Nue
vos sorhentes regenerlbles a latatemperatura para la limpieza degases procedentes del carbón".
Directores: Dr. José M." Palacios
Latasa y Dra. Vicenta MuñozAndrés.
Calificación: Sobresaliente cum
laude por unanimidad.Fecha de lectura: 27 de marzo
de 2003.
• D.''M." Ángeles García Fernández:"Diseño de sólidos orgánicos
medainte enlaces de hidrógeno".
Directoras: Dra. Rosa M.*"* Clara-
muni Vallespi y Dra. ConcepciónLópez García.Calific.ación: Sobresaliente cum
laude por unanimidad.Fecha de lectura: 25 de abril de
2003.
• D." Esther Porra de Francisco:
"Modelo defarmacóforo para el reco
nocimiento de antagonistas por elreceptor serotonine'rgico 5-HT. Dise
ño y .síntesis de nuevos Ugandos".Directoras: Dra. M."* Luz López
Rodríguez y Dra. M." José MorcilloOrtega.Calificación: Sobresaliente cum
laude por unanimidad.Fecha de leci ura: 12 de mayo de
2003.
• D." Elena Soriano Santamaría:
"Química Computacional de Agentes de Contraste para ResonanciaMagnética Biomédica ".
Directora: Dra. Paloma Balles
teros García.
Calificación: Sobresaliente cum
laude por unanimidad.
Fecha de lectura: 25 de junio de2003.
• D." Beatriz Lora Maroto: "La
transposición de wagner-meerwein
en derivados de alcanfor y fencona.Aplicación en la síntesis de agentesde transferencia de quiralidad".Directores: Dra. Amelia García
Fraile (UNED), Dr. Antonio García
Martínez (UCM) y Dr. Santiago de
la Moya Cerero (UCM).Calificación: Sobresaliente cum
laude por unanimidad.Fecha de lectura: 6 de noviem
bre de 2003.
• D." Miriam Cerro Alarcón:
"Diseño de catalizadores metáli
cos soportados en materiales car
bonosos, basados en Ru, Co y Ni.
y su aplicación en la hidrogena-ción estereoselectiva de Paraceta-
mol".
Directores: Dr. Antonio Guerrero
Ruiz y Dra. Inmaculada RodríguezRamos (CSIC).
Calificación: Sobresaliente cum
laude por unanimidad.Fecha de lectura: 18 de diciem
bre de 2003.
Sección de Matemáticas
Aproximaciones Saddlepoint para el cuantil de ladistribución de un estadístico
.Jorge Martín ArevaliHo. AutorAlfonso García Pérez. Director
Depiiriatnentü do Estadística. Investigación Operativa y Cálcalo NuméricoFecha de lectura; 23 de octubre de 2003
Las herramientas más utilizadas
en Estadística son los estadísticos ysu distribución en el muestreo. Ante
la imposibilidad de conocer, enmuchos casos, dicha distribución, la
Estadística basa sus inferencias en
resultados asintóticos expresados entérminos de cierto tipo de convergencia: la convergencia en distribución.
Bajo determinadas hipótesis,gran cantidad de estadísticos convergen en distribución a una normalestándar; esto nos permite aproximar los cuantiles de la distribución
del estadístico por los de la normal:
z =0-'(l-a)
100cias@uned
Numerosos ejemplos numéricosmuestran que la aproximación normal es inexacta cuando el tamaño
muestral n es pequeño o tratamos deaproximar la distribución en un puntoalejado del centro de la misma; estadeficiencia repercute en la aproximación del cuantil de la distribución.
Para solventar esta problemática,la Estadística ha propuesto comoalternativa el uso de aproximacionesde segundo orden, las cuales comprenden los desarrollos Edgeworthy las aproximaciones saddlepoint.La inversión de los primeros conduce a los conocidos desarrollos de
Cornish-Fisher que son aproximaciones de segundo orden del cuantilde la distribución del estadístico
basados en los cumulantes de la dis
tribución de éste.
Apenas existen referencias en la literatura sobre la inversión de los
segundos. Éste es el objeto de lamemoria de investigación: obteneraproximaciones del cuantil de la distribución de un estadístico mediante
la inversión de las distintas fórmulas
saddlepoint de aproximación de suprobabilidad cola, bajo ciertas hipótesis H acerca de la función generatrizde cumulantes y los cumulantes de ladistribución del estadístico. Las
aproximaciones obtenidas las denominaremos aproximaciones saddlepointdel cuantil de la distribución.
Los logros fundamentales del trabajo de investigación se resumen enlos siguientes puntos:
• Se prueba la validez de las distintas aproximaciones saddlepoint dela probabilidad cola — Lugannani-Rice (1980), Robinson (1982) y lafórmula r* de Jensen (1992)— enel marco de las hipótesis Hestablecidas, mediante el estudio
de la relación que éstas guardancon sus homólogos los desarrollosEdgeworth.
• Se presenta una técnica que permite llevar a cabo la inversión de
las anteriores fórmulas saddle
point; la inversión conduce avarias aproximaciones del cuantilde la distribución del estadístico.
• Se determina, en términos del
tamaño muestra!, el orden del error
de las aproximaciones obtenidas.
mostrando que el procedimientode inversión ha conducido a un
orden de error de 0(/r').
Se comparan teóricamente lasaproximaciones resultantes conlos desarrollos de Cornish-Fisher
de segundo orden.Se presentan varios ejemplos, enel marco de las hipótesis Hestablecidas, que ilustran la bondad de las aproximacionesobtenidas y que permiten llevar a
Sección de Químicas
cabo comparaciones numéricasentre éstas y otras conocidascomo la normal o el desarrollo de
Cornish-Fisher de segundo orden.
La memoria termina dando cuenta
de las conclusiones a las que ha llegado el autor y presentando varios problemas que han quedado abiertos,algunos de ellos motivados por el trabajo desarrollado y otros sobre temascolaterales, que pueden ser el objetode futuras líneas de investigación.
Diseño de sólidos orgánicos medíante enlaces dehidrógeno (Doctorado europeo)
M.' Ángeles García Fernández. AutoraRosa María Ciaramunt Vallespíy Concepción López García. Directoras
Departamento de Química Orgánica y BiologíaFecha de lectura: 25 de abril de 2003
"A hydrogen bond is likeihe attracüon ofa humm m' g bird
ío a Jlower, strong and directional.and also lovely "
Margarel C. Etier
Uno de los campos emergentes enla química de finales del siglo XX esel del reconocimiento molecular. En
una primera aproximación estecampo se subdivide en dos grandesáreas: la disolución y el estado sólido.' Este trabajo de investigaciónpertenece al segundo grupo.La unión de los átomos para for
mar moléculas es uno de los problemas fundamentales en química,pero hoy en día está creciendo elinterés por saber cómo se unen lasmoléculas para formar agregadossupramoleculares, en particularcristales. Es necesario tener el con
trol de este paso para después diseñar cristales con determinadas propiedades (ópticas, magnéticas,electrónicas, catalíticas,...) buscando una funcionalidad específica.-
Predecir el empaquetamiento delas moléculas en un cristal es difícil
por varias razones: /) Son muchaslas disposiciones posibles de lasmoléculas en el espacio y no existe
ningún algoritmo que permita revisar todas las alternativas de un
modo eficaz; ii) Las moléculasorgánicas se empaquetan en diferentes posiciones cristalinas queson prácticamente isoenergétícas,son polimorfos;^ iii) Los grupospolares contribuyen a la complejidad introduciendo las fuerzas elec
trostáticas a larga distancia quecompiten con las fuerzas de van derWaals; ¡v) La cristalización puededar cristales con estructuras deter
minadas mejor por aspectos cinéticos que termodinámicos.
Una estrategia que permite minimizar la complejidad de! problemaconsiste en diseñar las moléculas
para que sean capaces de unirse a
través de interacciones moleculares
no covalentes. Por muchas razones,
el enlace de hidrógeno es un buenconector intermolecular capaz decontrolar la organización de lasmoléculas orgánicas en los sólidos."'
Este trabajo de investigación seha centrado en el estudio de siste
mas aromáticos nitrogenados, losazoles, en estado sólido; con objetode establecer que tipo de supramo-léculas se forman mediante enlaces
NUESTRA FACULTAD
de hidrógeno. El fin último es comprender las preferencias de formación de enlaces de hidrógeno y establecer reglas predictivas.En primer lugar se ha establecido
que los derivados 3(5)-bromo-l ,2,4-triazol (1) y 3(5)-cIoro-l,2,4-lriazoI(2) existen, tanto en disolución
como en estado sólido, en forma del
tautómero 3-bromo-1H-1,2.4-triazol(la) y 3-c!oro-l//-l .2,4-triazol (2a),lo que ha sido demostrado medianteel uso de la RMN CPMAS y difracción de rayos X. Asimismo, iosresultados de los cálculos teóricos
B3LYP/6-31G* acerca de la estabi
lidad de las diferentes formas tautó-
meras están de acuerdo con los
resultados experimentales.-^
En estado sólido, ambos com
puestos forman catémeros de ordendos que se disponen en cadenasparalelas y no existe transferenciaprotónica iniermolecuiar.Las estructuras en estado sólido
del 3,5-dibromo-1H-1,2,4-triazol
(10) y del 3,5-dicloro-l//-1.2.4-tria-zol (11) son pseudoisomorfas, y sepresentan como trímeros cíclicosunidos mediante enlaces de hidróge
no entre el protón unido al N1 de unamolécula y e! N2 de la siguiente,siendo los ángulos endocíclicos indicativos de desorden protónico. Experimentos de '"N RMN CPMAS a
temperatura variable, muestran queocurre una triple transferencia protónica degenerada o cuasi-degeneradamediante efecto túnel, siendo las
cinéticas en ambos casos similares.'*
y
Figura i. Estructura ttiohcular y empaquetamiento cristalinodel 3-broino- ¡ .2,4-triazol (la).
Y f.
-"v
Figura 2. Estructura molecular y3-cloro-1.2.4-
En el caso del 3(5)-(l '-adamantil)-
4-bromopirazol (16) en estado crista-Uno, dicho compuesto forma tetrámeros constituidos por cuatrounidades del tautómero 5-(r-ada-
mantil)-4-bromo-l//-pirazol (16b)unidas por enlace de hidrógeno, confirmando que los grupos voluminososen pirazoles ocupan preferentementela posición 5."Se han aislado los tautómeros 3-
fen¡l-l//-pirazol (18a) y 5-fenil-lH-pirazol (18b) en estado sólido, yestablecido las rulas de interconver-
• empaquetamiento cristalino del-tríazol (2a).
sión entre ambos desmótropos. Ladiferencia energética, determinadamediante cálculos teóricos
B3LYP/6-3IG**. es tan solo de
1.26 kJ mol-1 en favor del tautóme
ro 18a. aunque en estado sólido seha confirmado que el tautómero másestable es el 18b.''
El 3-fenilindazol presenta dospolimorfos que corresponden a laforma 3-fenil-lH-indazoI (19a). Enambas estructuras, determinadas
por análisis de difracción de rayosX, las moléculas están unidas
Figura 3. Estructura secundaria de 3,5-dÍcloro- IH- ¡.2.4-triazol (11) que muestra el esque
ma de numeración de los átomos y la disposición de las molécidas en trímeros sobre el eje c.
100cias@uned
^7^
^y f■" /-y ^
Figura 4. Estructura molecular del 5-( 1 '-adamontil)-4-hromo-¡H-pirazo¡ (16b).
Figura 5. Estructura del tetrámero de 16b mostrando los enlacesde hidrógeno.
y // y y
X y X y"Figura 6. Empaquetamiento molecular del 5-fenil-lH-pirazol
(18b) formando catémeros de orden 2. Figura 7. Estructura molecular del polimorfo 19a.LMP.
18a (65%) 18b (35%)19b «0.1%)19a (>99.9%)
Éter depetróleo
CH,CI,a4«CoEtOH
Éter depetróleo
Benceno/
ciclohexano
18a60,5 °C
18b75,1 "C
19a.LMP106,7 "C(mayoritarlo)
19a.HMP115.3 "C(minoritario)
19a.HMP115.3°C
Figura 8. 3(5)-Fenilpirazol (18)a) Evolución espontánea a temperatura ambiente o
bajo molienda: b) fundiendo.
Figura 9. 3-Feriilindazol (19)
Figura 9. 3-Fenilindazot (19)
NUESTRA FACULTAD
mediante enlaces de hidrógeno formando trímeros. En fase gas(B3LYP/6-31G**) el tautómero
encontrado experimentalmente, 3-fenil-lW-indazol (19a), es más estable en 19.25 kJ mol' que el 3-fenil-2//-indazol (195)."
En las Figuras 8 y 9 se resume todala información sobre el comportamiento del 3(5)-femlpirazol (18) y 3-fenilindazol (19), respectivamente.En los últimos capítulos de este tra
bajo se ha abordado el estudio teóricoy experimental de los efectos producidos en los desplazamientos químicosde 'H, "C y "N de azoles, debidos a laprotonación y efectos de disolvente.Los desplazamientos absolutos calculados en el nivel GIAO/B3LYP/6-311
6-3IIG** reflejan correctamente losefectos más importantes tales como laprotonación y la formación de hemi-sales."
Los resultados obtenidos en el uso
de los pirazoles como sondas moleculares para estudiar las propiedadesde los cristales y su incoiporación enla cavidad de la zeolita ZSM-5 han
sido muy prometedores y han abierto un método de análisis sencillo, preciso y muy útil que nos permitirá evaluar los sitios ácidos de las zeolitas e
investigar los cambios en las propiedades de los compuestos absorbidos.
El trabajo de Tesis Doctoral realizado puede ser considerado un tetraedro cuyos vértices son la químicalieterocíclica, la cristalografía, laRMN y la química teórica. En elespacio interior así definido se sitúan los problemas que hemos estudiado: enlaces de hidrógeno, transferencia de protón, tautomería,polimorfismo y desmotropía. Setrata de un trabajo de química orgánica física sobre la estructura y dinámica de cristales de heterociclos.
BIBLIOGRAFÍA
[I] G.R. Desiraju, Crystal Enginecring:
The Design ojOrganic Solids. Else-
vier 1989.
12] A.I. Kitaigorodski. MolecularCrystals aticl Moleciile.s. Academic
Press, NY 1973.
131 J. Bernstein, Polymorphism and the
¡nvestigations of Síructure-Pro-
perty Relaiions in Organic Solids,
Oxford University Prcss 1991.|4] K. Whitcseii. Strategies for the
Design and Assemhly ofHydrogen-Bonded Aggregates in the Solid
Staie, John Wüey & Sons, Chi-
chesier 1999,
15] R.M. Claramuni, C. López. M.A.García, M.D. Otero, M.R. Torres.
E. Pinilla, S.H. Alarcón. I. Alkorta
and J. Elguero, Ncw J. Chem.,
2001. 25. 1061-1068.
|6] M.A. García. C. López. O. Peiers.
R.M. Claramunt. O. Klein. D.
Schagen, H.-H. Limbach. C. Foces-
Foces and J. Elguero. Magn.
Reson. Cbcm.. 2000. 36'. 604-614.
[71 R.M. Claramunt, C. López. M.A.
García, M. Pierrot. M. Giorgi and J.
Elguero. ./. Chem. Snc.. Perkin
TraiLS. 2. 2000. 25. 2049-2053.
|81 M.A. Gai-cía, C. López. R.M. Clara
munt. A. Kenz, M. Pieirot and J.
Elguero. Hclv. Chim. Acta. 2002, 85,
2763-2776.
[9] R.M. Claramunt. C. López, M.A.
García. G. S. Denisov, 1. Alkorta
and J. Elguero. New J. Chem.. 2003.
27. 734-742.
El Tribunal de esta Tesis Doctoral
estaba compuesto por los profesores:
Dr. J. Elguero Bertolini (Presidente)del CSIC, Dr. M. Pierrot (Vocal 1°)de la Universidad d'Aix-Marseille
III (Francia), Dr. J. Plumet Ortega(Vocal 2") de la UCM, Dr. C. Jaime
Cardiel (Vocal 3") de la UAB y laDra. Dionisia Sanz del Castillo
(Secretaria) de la UNED. La nueva
doctora obtuvo la calificación de
Sobresaliente "citm Laude" por unanimidad.
La realización de la Tesis fue
posible gracias a la concesión deuna Beca Predoctoral de la UNED ya la financiación económica del
MCyT (BQU200-0252).
1^. ̂
La Dra. M" Angeles García Fernández{.segunda por la derecha) con los miembros
del Tribunal.
Química Computacional de Agentes de Contrastepara Resonancia Magnética Biomédica
Elena Soriano Santamaría. Autora
Paloma Ballesteros García. Directora
Departamento de Química Orgánica y BiologíaSección de Sínte.si.s Orgánica c Imagen Molecular por Resonancia Magnética
Fecha ilc lectura; 25 de junio de 200.3
INTRODUCCION
El permanente desarrollo de laresonancia magnética nuclear (RMN)en las últimas décadas ha convertido
a esta técnica en una herramienta de
enorme importancia en diversas áreascientífica, como la Química, Física,Biología o Medicina.
Paúl C. Lauterbur, último Premio
Nobel en Medicina junto a PeterMansfield. fue pionero en la utilización de RMN para producir imágenes mediante el empleo de las reso
nancias del núcleo del hidrógeno, ydesde entonces el avance de esta téc
nica ha sido espectacular. Los métodos de espectroscopia e imagen porresonancia magnética (IRM) permiten obtener gran cantidad de información morfológica y funcional detejidos de forma no invasiva a partirde la medición de parámetros derelajación magnética. El desaiTollo ymejora de la IRM como método dediagnóstico ha Ido paralelo al desarrollo de agentes de contraste pararesonancia magnética, compuesto
químicos que permiten obtener unamejor definición de imágenes y discriminación de propiedades en leji-
100c¡as@uned
dos. Así, el diseño de nuevos agentes
de contraste con propiedades mejoradas constituye un campo de investigación en constante progreso debido a las múltiples posibilidades quepresenta la resonancia magnética.Actualmente, se están desarrollandodiferentes líneas de investigación denuevos agentes para la detennina-ción de variables específicas en procesos fisiológicos y patológicos,como el volumen intra- y exiracelu-lar, flujo sanguíneo, difusión, tensiónde oxígeno, pH intra- y extracelular,concentración de agua, expresióngénica y actividad enzimática.
Para un diseño racional de nuevos
compuestos resulta atractivo disponer de técnicas que permitan conocerpropiedades de estas estructurasincluso antes de ser sintetizadas en el
laboratorio. En este sentido, la Quí
mica Computacional ha emergido enlos últimos años como una útil herra
mienta en el diseño y estudio decompuestos químicos, como complemento a la investigación experimental o en problemas donde ésta nopuede emplearse. Facilita la interpretación de fenómenos químicos y biológicos ya que permite llevar a caboanálisis a niveles estructurales, ener
géticos y electrónicos de moléculas ymecanismos de reacción.
Por lodo ello, en esta Tesis se han
utilizado diferentes estrategias com-putacionales y abordado diversosaspectos teóricos relativos a la síntesis y propiedades de nuevas series deagentes de contraste diseñados, sintetizados y evaluados previamentepor nuestro grupo.
RESULTADOS
La primera parte de esta Tesis seha centrado en la investigación de losmecanismos de reacción implicadosen la síntesis de agentes de contrastefuncional de pH y pQi, derivados deácidos (iR-imidazol-l-il)succínicos
(Figural).En primer lugar, la comparación
entre los resultados experimentales acumulados en los últimos
años por nuestro grupo y los obtenidos mediante cálculos teóricos
ha permitido llevar a cabo la eluci-
Figura !.
dación del mecanismo general deadición de tipo Michael de azolesy aminas sobre ésleres fumáricos,y concluir que implica la participación activa de dos moléculas denucleófilo en la etapa limitantedel proceso. Una de ellas activa,por formación de enlace de hidrógeno, al éster a,p-insaturado frente a la adición de la segundamolécula. El estudio de orbitales
moleculares frontera en los reacti
vos indica que la magnitud de esteefecto catalítico depende del restoalquilo presente en la moléculaaceptora, lo cual ha permitidointerpretar y justificar la regiose-lectividad observada en procesosde adición de A-nucleófilos a
ésteres fumáricos asimétricos (R'
^ R% Esquema 1).Sobre la base de este mecanismo
propuesto, se ha deducido que las
.^OR AzolNH A1 + (RNH,)-® I ADICIÓN
1.4-
propiedades de regioselectividad enel proceso de adición de 4(5)-/?-imi-dazol a ésteres a,p-insaiurados sedeben a factores de origen estéricoy electrónico. Los valores de energía libre de activación computadapara la adición de ambos tautóme-ros, en cada caso, se correlacionanpor completo con la regioquímicaobservada experimentalmente.
Por otro lado, se ha determinado
el mecanismo de hidrólisis deésteres (±)-2-(azol-l-iI)succínicosen condiciones neutras y evaluadola influencia del azol y del restoalquilo en la reactividad y regioselectividad. Estos procesos siguenun mecanismo de hidrólisis de tipoBac3, transcurriendo en dos etapas: formación y descomposiciónde un intermedio tetraédrico neu
tro. La estimación de los coefi
cientes de orbital molecular y losmapas de potencial electrostáticoen los sustratos, así como el cóm
puto de valores de energía de activación en disolución para el primer paso (etapa limitante. Figura2) confirman la estrecha dependencia entre el grado de regioselectividad observado en el procesoy el azol presente en la estructura.
Asimismo, se han analizado, tanto
en fase gas como en disolución acuosa, diferentes rutas alternativas porlas que puede transcurrir la segunda
ÍAto] (NHR)
or' + ,
fí>ÍHR)A20lN o
Esquema l.
i" /A
Complejo reactivo Estniciiira de iransicidit Intermedio tetraédrico
Figura 2. Estructuras optimizadas para la primera etapa de hidrólisis en cottdiciones neutras de 2-(imidazol-¡-¡l}succinato de dimetilo.
NUESTRA FACULTAD
etapa del proceso y se ha comprobado que la menor barrera energéticaresulta de la participación de moléculas de agua auxiliares que facilitan, através de un mecanismo catalítico
bifuncional ácido-base, la transferencia intermolecular de protón.Una vez analizados los mecanis
mos de reacción implicados en la síntesis, hemos procedido a la determinación de valores de p/^a para unaserie de 15 ásteres y ácidos (imida-zol-l-il) acéticos y succínicos,mediante diferentes abordajes com-putacionales con el fín de establecertécnicas teóricas efectivas. Este parámetro resulta ftindamental en el caso
de los agentes de contraste funciona!de pH, ya que el valor del pK^ delgrupo que va a actuar como indicadorextrínseco debe situarse en tomo al
valor del pH fisiológico. El cálculo,por estimación de afinidad de protónen fase gas y energías de solvataciónen fase acuosa de formas neutras yprotonadas, mediante diversas combinaciones de métodos semiempíri-cos, ab irütio Hartree-Fock y MP2,
junto con los modelos SM2 y SM5.4,ha dado lugar a valores que muestrandesviaciones RMS entre 1.43 y 3.04unidades respecto de los valores
experimentales. Como alternativa,hemos desarrollado una ecuación
QSPR (Quantitative Structure-Pro-pert)' Relationship) a partir de descriptores mecanocuánticos que nosha permitido calcular valores de pK^con desviaciones medias de 0.09 uni
dades respecto de los experimentales,y predecir de manera precisa y relativamente rápida los valores para unanueva serie de compuestos de formaprevia a su síntesis.La .segunda parte de la Tesis ha
estado dedicada al estudio de agentes de contraste paramagnético, eneste caso complejos moleculares deGd(III). Debido a la naturaleza
paramagnética del metal, provocanun aumento en la velocidad de rela
jación de los protones de las moléculas de agua cercanas a través deinteracciones dipolares. lo queimplica reducciones en los valoresde tiempos de relajación longitudi
nal (Ti) y transversal (T:) y mejoras
en la intensidad de las señales en
IRM. Para minimizar su alta toxici
dad, estos iones deben ser adminis
trados en forma de complejos altamente estables desde el punto devista cinético y termodinámico. Asu vez, resulta preferible que elligando no ocupe por completo laprimera esfera de coordinación del
ión metálico sino que deje algunaposición libre para que sea ocupadapor moléculas de agua para lograrunas propiedades adecuadas de rela-jatividad. En los últimos años, nuestro grupo de Investigación ha sintetizado, caracterizado y evaluado dosseries de ligandos que contienenuna o dos unidades de ácido imino-
diacético y anillo azólico (Figura 3).Debido al elevado número de
electrones que presenta el metal.
predicción de la estabilidad relativa
empleando diversas combinacionesde modelos teóricos ab initio y DFTpara la optimización de geometríasy el cómputo de energía.A partir de estos resultados, se
concluyó que la combinación demétodos Hartree-Fock para la optimización de geometrías y DFT (funcional híbrido mPWlPW91) para elcálculo de energía, junto con el ECPSDD de 53 electrones de core, aporta buenos resultados en términos
estructurales y permite realizar unaestimación de la estabilidad relativa
de los complejos en términos cualitativos (como ejemplo. Figura 4).Además, se han evaluado de
forma teórica parámetros que influyen en las propiedades de relajativL
H2
-N
Figura 3.
Figura 4. Esiructuro opiiinizocla mostrando que cada rama azotil-iminodiacetato de lacomplexona coordina a un ión Gd(ni).
resultaba iniciaimente necesario
evaluar diferentes métodos teóricos
con el fin de seleccionar el más ade
cuado en términos de precisión y derecursos computacionales requeridos. Para ello, se realizó una com
paración entre estructuras experimentales disponibles y modelizadascomputacionalmente. Igualmente,se evaluó la energía de interacciónmetal-ligando como parámetro de
dad de agentes de contraste paramagnético, como el número demoléculas de H2O que forman partede la primera esfera de coordinaciónde los complejos (un factor de graninfluencia en los valores de relajati-vidad transversal), o el radio mole^cular (que está relacionado con tiempo de correlación rotacional, Tr).
Por último, el estudio de la estabili
dad termodinámica de los complejos
100c¡as@unecl
l
formados por las complexonas hetero-ciclicas y otros cationes presentes enmedios biológicos, como Mg-% Ca-"^ yZn-% permite estimar la afinidad relativa o selectividad de cada ligando res
pecto del ion Gd(in). lo que ayuda ainterpretar el grado de interferencia delos diferentes cationes.
Los datos obtenidos en esta
Memoria complementan los resultados experimentales previamenteobtenidos dentro de esta linea de
investigación, orientada al diseño denuevos agentes de contraste paraResonancia Magnética Biomédica, ypermiten establecer las bases para
una metodología de estudio efectiva.
AGRADECIMIENTOS
Agradezco al Ministerio de Educación, Cultura y Deporte la conce
sión de la beca FPU que he disfrutado durante la elaboración de esta
Tesis Doctoral. Asimismo, agradez
co a la DGES (Proyecto PB96-0864-
C02-02), Acciones Coordinadas de
Investigación en Ciencias de la Salud
(08.1/0023/97), NIH-USA Grant
(R01CA77575) y Grupo Estratégico
en Biomedicina/Contrato-Programa
UNED-Comunidad de Madrid 2000-
2003, por la financiación de este tra
bajo.
La transposición de Wagner-Meerwein en derivadosde alcanfor y fencona. Aplicación en la síntesis deagentes de transferencia de quiralidad
liciitriz Lora Muroto. Autora
Amelia García Fraile, .Antonio García Martínez* y Santiago de la Moya Cerero*. DirectoresDepartamento de Química Orgánica y Biología
*Dplo. de Química Orgánica I. Facultad de CC. Química.s, Universidad Complutense de MadridFecha de lectura: 6 de noviembre de 2003
La quiralidad, propiedad fundamental de los compuestos orgáni
cos, es un término que se utiliza
para describir la asimetría de las
moléculas que da lugar al tipo de
estereoisomería conocida como iso
mería óptica. La gran mayoría de lasmoléculas que presentan dicho tipo
de isomería poseen en su estructura
carbonos estereogénicos Un carbo
no estereogénico es aquél unido a
cuatro sustituyentes distintos, por
tanto, presenta la característica deoriginar dos isómeros ópticos
(enantiómeros) segiín sea lasecuencia de distribución espacialde los sustituyentes (figura 1).
La inmensa mayoría de los com
puestos orgánicos procedentes defuentes naturales se encuentran,
salvo contadas excepciones, bajo unasola de las dos posibles formas enan-tiómeras. Como los receptores bio
químicos son siempre especies qui-
rales enantioméricamente puras, larespuesta de un determinado compuesto depende de su interacción condichos receptores. Los sistemas biológicos son capaces de discriminar apriori entre los dos enantiómeros deuna molécula, ello permite explicaruna gran cantidad de fenómenos quese observan habitualmente en la vidadiaria como son el aroma de plantas,los sabores de ciertos compuestos ola actividad de un fármaco.' Por
ejemplo, el (-)-mentol presenta eltípico olor mentolado, mientras quesu enantiómero, (+)-mentol, es Ino
doro; la (R)-asparag¡na tiene sabordulce y la (5)-asparagina, sabor salado; el enantiómero (5,5) del captoprilpresenta propiedades antihipertensi-vas, mientras que su enantiómero esinactivo. En otros casos, uno de los
enantiómeros no sólo resulta inactivo
respecto a una actividad biológicadeterminada, sino que sus efectos sontotalmente diferentes. Tal es el caso,
por ejemplo, del etambutol: el isómero (5,5) se ha utilizado en el tratamiento de la tuberculosis, mientras
que su enantiómero causa ceguera.Uno de los casos más dramáticos es
el de la talidomida, que se comercializó en forma racémica (mezcla de
enantiómeros al 50%) como ü'ata-
miento antináusea en los primerosmeses del embarazo y se comprobó,posteriormente, que el enantiómero(5) provocaba serias malformacionesen el feto, lo que condujo a su retirada del mercado.
Todo esto hace que uno de iosmayores retos de la Química Orgánica Sintética actual sea el relacio
nado con la preparación de compuestos enantiopuros. Para laobtención de dicho tipo de compuestos existen dos alternativas. Laprimera consiste en la síntesis de!racémico correspondiente y posterior resolución con un agente quiralenantioméricamente puro. Este procedimiento presenta el inconvenien-
CO2H
hA'OH" CH3
ácido (+)-(SHáctíco
CO2H
HOiXH3C "
ácido O-CH^ctlco
NUESTRA FACULTAD
bícido{2.2.1]heptanoo norbomano
(+)-Alcanfor )-Fencona Sultama
de Oppolzer
Figura 2.
te de que el rendimiento máximo en trarel compuesto (enantiómero) busca- (esído es del 50% y que se necesita un senequivalente de un agente de resolu- emiclon enantiopuro. obtLa segunda alternativa es lo que se tair
conoce como síntesis esiereocontro- este
jada y está basada en el hecho de que qui;cuando en una molécula se crea un des
centro estereogénico, las dos posibles par.configuraciones (/? o S) no se forman tituen la misma proporción si dicho cen- meltro se ha creado en un enlomo quiral. biéi
Así, en la síntesis estereocontrola-
da se requiere la utilización de agen- —tes de transferencia de quiralidad, esdecir, compuestos quirales capaces ^de transmitir la información quiral ala molécula deseada. A su vez, estos
agentes de transferencia de quiralidad pueden dividirse en dos grandesgrupos: a) intermedios quirales quepuedan funcionalizarse convenientemente para llegar a la moléculadeseada, conservando los centros
estereogénicos de partida y h) inductores quirales (auxiliares, catalizadores, ligandos o reactivos) que seancapaces de actuar en una reacciónpara que ésta transcurra de maneraestereocontrolada."
Entre los productos naturales qui-rales de partida más utilizados parala preparación de agentes de transferencia de quiralidad, merece lapena destacar los derivados del bici-clo[2.2.1]heplano o norbomano,como alcanfor ofencono (figura 2),por su fácil accesibilidad (productosnaturales de bajo coste) y su granversatilidad sintética.'
El primer objetivo de este trabajoha sido poner a punto un nuevo pro
cedimiento sintético pai'a la obtención, de manera estereocontrolada, de 3-
derivados C(lO)-sustituidos de alcanfor y fencona, utilizando como herramienta sintética la transposición de '—Wagner-Meerwein (t. W-M), una
tran
3-e
sposición de tipo carbocatiónico"'(esquema 1). Estos compuestos presentan gran interés sintético y, sinembargo, son a menudo difíciles deobtener. Por ejemplo, la conocida sultama de Oppolzer es un derivado deeste tipo, muy utilizado como auxiliarquiral (figura 2). Asimismo, se handesarrollado otras rutas sintéticas
para la preparación de derivados sustituidos en la posición C(7) (puentemetilénico), los cuales presentan tam
bién gran interés' (esquema 2).
Tf20 / baso
.0T(
-->^CH2 UAIH4¿Me *■
El segundo objetivo de esta TesisDoctoral ha sido utilizar algunos delos derivados norbománicos sintetizados para obtener nuevos agentesde transferencia de quiralidad.
Así, por ejemplo, se han preparado una serie de S-aminonorbor-nanoles quirales, con diferente sustitución y configuración relativa enel carbono que porta el resto hidro-xilo, C(2), que se han ensayadocomo ligandos quirales para la adición asimétrica catalizada de dietil-zinc a benzaldehído.^ En los 5-ami-noalcoholes, a diferencia de losp-aminoaicoholes (mucho másestudiados) el quelato de zincforma un anillo de siete miembros,por lo que tanto el grupo R como laconfiguración relativa del carbonoC(2) juegan un papel fundamentala la hora de limitar la libertad con-
.OH^^CH2
¿MeAdición
eiactrófllaLW-M
Derivados de alcanforC(10}-suBtituldos
e = CI, Br, I. OH.SAr. SeAr. CHjNMez
Rio.; 60 - 98%Derivados de fencona
C(10)-sustituldos
Esquenm /.
TfaO/base
Adiciónetectrófila
t. W-M
E = Br. OH.SeAr, CHjNMez
Derivados de fenconaC(7>-suslítuidos
a)TMSCN/Znl2Á®'' bJHCIaq./1t>0®CO
Tf^O/baseXN
¿Me
n(ío-8romoalcanfor
Me
Derivados de eanfenilonaC(1).C(7)-dlsustttuido8
X = COjH, CONH2. CONRs, ele
Esquema 2.
100cias@uned
formacional de dicho quelato, loque se ve reflejado en el excesoenantiomérico y la configuracióndel alcohol mayoritario obtenido.En el esquema 3 se muestra, comoejemplo, el estado de transiciónpropuesto para explicar el resultado obtenido con uno de estos ami-
noalcoholes.
Algunos de los derivados nor-bornánicos sintetizados han resul
tado ser interesantes precursorespara la preparación de intermediossintéticos. Así, se ha puesto a punto
un procedimiento sencillo para laobtención, de manera enantiopura,de 10-melilenalcanfor (intermedio
clave en la síntesis del anticancerí
geno taxol desarrollada por Paquet-te ) y, lo que quizá es más interesante, de 10-metilenfencona, quepodría utilizarse para obtener otrostaxoides con propiedades aún inexploradas' (esquema 4).
Por otro lado, la fragmentacióndel biciclo norbornánico de algunosde los derivados preparados ha per-
Me.. ̂ Me
Me o RMgXoRLi
Me,. ^Me
Ugando (R = H. Me. Et, f-Pr, í-Bu, Bn)
PhCHO + Et2Zn
iMe
Estado de transición
Esquema 3.
M6s.^Ma
O CHzCij/^SO^C
95%
Eliminaelán do Cope
DMSO /120 "C
Me2^f lO-meUlena'canlor lO-metiienfencona
b^®oh'o HO i i\
BnO Hit
TaxoiilM modificados en el anillo B
Esquema 4.
Fragmentacióntipo Grob
Fresmentaefóndd Bdckmann
mitido acceder fácilmente a intere
santes ácidos ciclopentánicos, cuyoesqueleto está presente en numerosos productos naturales^"'*'^ (esquema 5). Un ejemplo concreto lo constituye la síntesis de un precursorenantiopuro del antitumora! sarco-micina'' (esquema 6). Adicional-mente, se ha realizado un interesan
te estudio acerca de la influencia
ejercida por el tipo de sustituyentes(R y X) y su posición en el anillo, enel transcurso de la reacción de fragmentación (Beckmann o tipoGrob).^--''
Por último, se ha realizado un
interesante estudio acerca de la
reactividad de nuevos triflatos
cabeza de puente del norbornanocomo los que se muestran en elesquema 7. Las reacciones de los
mismos con diferentes nucleófilos
transcurren con fascinantes trans
posiciones y fragmentaciones delesqueleto norbornánico, dandolugar a otros compuestos conestructuras muy diversas diferente
mente funcionalizados, que pueden tener interés sintético por símismos.''
Esquema 5.
pphj/cci^
O 84%
TfjO/TfBA
Me ^
T«:Hyo7B'c96%
Oj/CHjClj/-76»Cea. cuaniilaUvo
OTf Gl
¿Me
1;X = CH, ♦ 2:X = CH,// 1/2 = 70/30
1;X = CH5 ♦ 2:X = CH2/; 1/2 = 5/95
3:X = 0 ♦ I 4 :X = 0 // 3/4 = 5/95
a)NaOH aq.
C1 9^" ajOj/CHjCl? C1 9*^2^ b)HCIaq.78 °C 92%
precursor desarcomicina
C8. cuantilalivo
Esquema 6.
! '^CH2
Esquema 7.
BIBLIOGRAFIA
[1] a} Eliel. E. L.; Wiicn, S. H. Stere-
ochemistry of Organic Com-
poimds. Jonh Wiley and Sons:
Nueva York, 1994. b) Holmsiedt,
B.; Frank, H.; Testa, B. (Eds.) Clii-
rality aml Biológica! Activity,
Liss: Nueva York. 1990.
[2] Seyden-Penne J. en Chira! AuxUia-
ries and Ligands in Asymmetric
Synthesis. John Wiley and Sons.
New York, 1995.
[3] £¡tj Oppolzer. W. 7í?/ra/ieí//Y7/í 1987.4Í, 1969. b) Ho, T.-L. en Enamio-
selective Svnthesis: Natural Pro
ducís from Chira! Terpenes. John
Wiley and Sons. New York. 1992.c) Money. T. Nat. Prod. Rep. 1985,
2. 253.
[4] a) Lora Maroto. B.: de la Moya
Cerero, S.; García Martínez, A.;
García Fraile. A.; Teso Vilar, E.
Tetrahedron: Asymmetry 2000, //.
3059. h) García Martínez. A.; Teso
Vilar, E.; García Fraile, A.; de la
Moya Cerero, S.; Lora Maroto, B.
Tetrahedron: Asyninietiy 2000, J!,
4437. c) García Martínez. A.; Teso
Vilar. E.; García Fraile, A.; de la
Moya Cerero. S.; Lora Maroto. B.
Tetrahedron Letters 2001, 42, 5017.
d) Giu'cía Martínez. A.; Te.so Vilar,
E.; García Fraile. A.; de la MoyaCerero. S.: Lora Maroto. B. Tetrahe
dron Letters 2001. 42. 6538. e) Gar
cía Martínez, A.; Teso Vilar, E.; Gar
cía Fraile. A.: de la Moya Cerero. S.;
Lora Maroto, B. Tetrahedron Letters
2002, 43, 1183. y) García Martínez,
A.: Teso Vilar. E.; García Fraile, A.;
de la Moya Cerero. S.; Lora Maroto,
B. Tetrahedron: Asymmetry 2001,
/2. 3325. g) de la Moya Cerero, S.;
García Martínez. A.; Teso Vilar, E.;
García Fraile. A.; Lora Maroto, B. J.
Org.Chem. 2003. 68, 1451.
[5] a) García Martínez. A.; Teso Vilar.
E.; García Fraile, A.; de la Moya
Cerero. S.; Lora Maroto, B. Tetra
hedron: Asymmetry 2001, !2, 189.
b) García Martínez, A.; Teso Vilar.
E.; García Fraile. A.: de la Moya
Cerero. S.; Lora Maroto, B. Eur. J.
Org. Chem. 2002, 781. c) García
Martínez, A.; Teso Vilar, E.; García
Fraile, A.; de la Moya Cerero, S.;
Lora Maroto. B. Tetrahedron:
Asymmetry 2002, !3, 1837. d) Gar
cía Martínez. A.; Teso Vilar, E.;
García Fraile, A.; de la Moya Cere
ro. S.; Lora Maroto, B. Tetrahe
dron: Asymmetry 2QQ3, 14. 1607.
[6] a) García Martínez, A.; Teso Vilar,
E.: García Fraile. A.; de la Moya
Cerero, S.; Lora Maroto, B. Tetra
hedron: Asymmetry 2003. ¡4,1959.
b) García Martínez. A.; Teso Vilar,
E.: García Fraile. A.: de la Moya
Cerero. S.; Lora Maroto, B. Tetra
hedron: A.rwííJníTn' 2004, ¡5, 753.
[7] García Martínez. A.; Teso Vilar, E.;
García Fraile, A.: de la Moya Cere
ro, S.; Lora Maroto, B. Tetrahe
dron: Asymmetry 2002, ¡3, 17.
18] García Martínez. A.; Teso Vilar,
E.; García Fraile. A.; de la Moya
Cerero. S.; de Oro Osuna, S.; Lora
Maroto. B. Tetrahedron Letters
2001.42.7795.
19] a) García Martínez, A.; Teso Vilar,
E.; García Fraile, A.; de la Moya
Cerero, S.; Lora Maroto, B.; Díaz
Morillo, C. Tetrahedron Letters
2001, 42. 8293. b) García Marü'-
nez. A.; Teso Vilar. E.; García Frai
le, A.; de la Moya Cerero, S.; Lora
Maroto, B.; Eur. J. Org. Chem.
2002, 3731.
100das@uned
Diseño de catalizadores de Ru, Co y Ni soportadosen materiales carbonosospara su aplicación en lahídrogenacíón estereoselectiva de Paracetamol
Miriam Cerro Aiarcón. Auiora
Antonio Guerrero Ruiz e Inmaculada Rodríguez Ramos. DirectoresDepanamento de Química inorgánica y Química Técnica
Fecha de lectura: 18 de diciembre de 2003
INTRODUCCION
El Ambroxol es un agente bron-cosecretolítico muy importante y deuso extendido en el tratamiento de
afecciones agudas y crónicas de lasvías respiratorias, especialmente dela traquea y los bronquios [1,2]. Dicho medicamento se suele prescribiren caso de enfermedades que incluyen: varios tipos de bronquitis(aguda, crónica, asmatiforme, espas-módica), asma bronquial, bronquiec-tasias, rinitis, sinusitis, otitis media,
neumonía ó bronconeumonía. Es
más, investigaciones recientes hanconfirmado las propiedades analgésicas locales de este compuestopara el tratamiento de dolores cíe garganta [1]. Por otro lado, en unas in
vestigaciones realizadas con ratas,H. Narahara y col. [3] han obtenidoresultados que sugieren que el Ambroxol puede prevenir la carcinogé-nesis gástrica (Helicobacter) asociada al píloro.
Existen diversas rutas de sínte
sis de la molécula de Ambroxol,
N-(2-amino-3,5-dibromobencil)-trans-4-aminociclohexanol, en las
cuales se parte del intermediotrans-4-aminociclohexanol
[4,5,6,7,8]. En algunos procesos lamolécula trans-4-aminociclohexa-
nol se hace reaccionar directamen
te para obtener Ambroxol [5], obien sirve como intermedio para lasíntesis de otro intermedio
[6,9,10].La síntesis de trans-4-aminoci-
clohexanol se realiza normalmen
te por hidrogenación catalítica selectiva de 4-acetamidofenol (Paracetamol) [9,11,12,13,14,15], como se muestra en la secuencia de
reacción de! Esquema 1. Deacuerdo con los procedimientos,
la molécula de Paracetamol se hi
drogena catalíticamente para darlugar a una mezcla cis/trans de 4-acetamidociclohexanol. La hidró
lisis de esta mezcla da lugar a unamezcla cis/trans de 4-aminociclo-
hexanol. Los isómeros, finalmen
te, son separados por cristalización fraccionada.
Normalmente, la síntesis de un
diastereoisómero trans conlleva la
obtención del diastereoisómero cis.
Sin embargo, la pureza de estoscompuestos es de gran importanciaya que los estándares de los controles de calidad de los ingredientesfarmacéuticos permiten cada vezmenos la presencia de contamina-
Catalizadormetálico
ción un objetivo muy importante.Por tanto, la forma práctica de sintetizar Ambroxol sería usando un ma
terial de partida sin impurezas deisómero cis en la primera etapa desíntesis, es decir, desde la obtencióndel intermedio trans-4-acetamidoci-
clohexanol a partir de Paracetamol.Esto supondría una disminución enel tiempo de trabajo y en los costesderivados de la purificación de intermedios en las siguientes etapas.La estereoselectividad en las re
acciones de hidrogenación de sustratos aromáticos sustituidos, en
cuanto a la relación cis a trans se re
fiere, depende del catalizador metálico, del tipo de soporte del metalactivo, y de las condiciones de reacción. Sin embargo, la informaciónacerca de la composición de los catalizadores así como de las condi
ciones de reacción empleadas en lareacción de hidrogenación del Paracetamol es muy escasa, y solamente se encuentran patentes en las queno se encuentran especificaciones,en cuanto a investigación básica serefiere. Los catalizadores que aparecen en la literatura de las patentes, para la síntesis de trans-4-ace-
O
4-acetamidolsnol
(Paracetamol) 4-acelamiciocicioliexanoI
trans cis
4-aminoertíohexanol
Esquema /. Síntesis de trans-4-aminodclohexanolpor hidrogenación catalítica de 4-aceta-
midofenol (Paraceiamol).
ciones derivadas de intermedios, de
materiales de partida, de productossecundarios, y opcionalmente deisómeros. Dado que el intermediopara la producción de Ambroxol esel isómero trans de la molécula 4-
aminociclohexanol, y dados los requerimientos de calidad mencionados, la formación de isómeros cis yde otros productos secundarios, portanto, no es deseada, siendo su au
sencia entre los productos de reac-
tamidociclohexanol y trans-4-ami-nociclohexanol, están basados enmetales no-nobles como Ni y/o Co[11,12], Ni Raney [13,14,15], y metales nobles como Pd en carbón [9],
óxido de Pt [13], y Rh en AI2O3[13].
OBJETIVOS
El objetivo primero de este trabajode investigación consistió en el dis-
eño de catalizadores heterogéneosmás selectivos y/o baratos para la obtención de trans-4-acetamidociclo-
hexanol por hidrogenación selectivade Paracetamol. Los experimentospreliminares mostraron una mayoractividad catalítica empleando Ruque empleando Pt o Pd. Esto, añadido a los conocimientos de las reac
ciones de hidrogenación de algunosárenos monocíclicos mono- o dis
ustituidos, hizo que el objetivo general planteado al inicio de este trabajo de investigación fuera el estudiocomparativo de diferentes catalizadores basados en rutenio, cobalto
y níquel soportados sobre un grafitode alta superficie y, en algunos casos,en un tamiz molecular microporosode carbón, aplicados a la reacción dehidrogenación de 4-acetamidofenol(Paracetamol). Considerando la importancia del control de la selectividad para producir diastereoisómeros,se prestó especial atención al diseñode los catalizadores. Para ello,
además de las modificaciones in
ducidas por las propiedades de lossoportes o por las intnnsecas de cadametal, se abordó el estudio de catal
izadores bimetálicos. Nuestro
propósito en este sentido fue el decrear superficies de aleacionesmetálicas compuestas por sitios activos de tamaño y propiedades electrónicas controladas.
La elección de soportes carbonosos en vez de oxídicos (los mas frecuentemente empleados en la industria) se hizo en base al conocimiento de que el uso de soportes oxídicosda lugar a fuertes interacciones metal-soporte y, por tanto, a segregación metálica en catalizadores bi
metálicos [16,17], así como a reac
ciones secundarias no deseadas.
METODOLOGÍA
Para el desarrollo de este trabajo
de investigación se abordó la siguiente metodología:
1. Preparación de los catalizadoresmonometálicos (Ru, Co y Ni) so
portados sobre el grafito de altasupei-ficie (H) y sobre el tamizmolecular de carbón (S), y bimetálicos (Ru-Co y Ru-Ni) soporta
dos sobre el grafito de alta superficie. En este último caso, se eli
gieron las relaciones atómicasadecuadas para la formación dealeaciones según los diagramasde fases correspondientes.
2. Caracterización estructural y superficial de los catalizadores, para las dos temperaturas de reducción objeto de estudio, con el finde determinar la estructura ycomposición de los centros activos supei"fíciales. así como paradeterminar la presencia de aleaciones en los catalizadores bime-
acetamidofenol (Paracetamol) parala producción de trans-4-acelamido-
ciclohexanol dependen, en primerlugar, de las propiedades intrínsecasde cada metal. Así, en general, el Rues el metal más activo, la selectivi
dad química (hidrogenación total delanillo aromático vs. hidrogenaciónparcial) es Ru~Ni>Co, y la selectividad diastereomérica (formación del
isómero trans del 4-acetamidociclo-
hexanol vs. isómero cis) es mayorempleando Co. Por otro lado, la selectividad (tanto química como diastereomérica) depende de las especies adsorbidas y de su proporción
Esiiiii'itia 2. Posibles mudos de adsorción de la molécula de Paracetamol:(A) co-planary (B) no plana, respecto de la superficie, dependiendo del
tamaño de ¡os agregados metálicos.
tálicos. Las técnicas físico-químicas empleadas fueron Difracciónde Rayos-X (DRX), Reducción aTemperatura Programada (TPR),Microcalorimetría de Adsorción
de CO. Espectroscopia Foioelec-irónica de Rayo.s-X (XPS), y .seempleó la reacción modelo de hi-drogenolisis de n-butano.
3. Evaluación de los catalizadores en
la reacción de hidrogenación selectiva de Paracetamol para la síntesis del primer intermedio delproceso global de síntesis: síntesisde trans-4-acetamidociclohexanol.
4. Correlación entre las propiedadescatalíticas y la estructura y composición de los centros activossuperficiales.
CONCLUSIONES
Los resultados catalíticos en la hi
drogenación estereoselectiva de 4-
relativa. Así cuando la adsorción del
Paracetamol se produce de un modoco-planar (Esquema 2), respecto dela superficie, se favorece la formación del producto de hidrogenacióntotal del anillo y el isómero cis,mientras que si la adsorción es noplana se favorece la formación deproductos de hidrogenación parcialy. si la hidrogenación prosigue, laformación del isómero trans. La proporción de estas especies adsorbidasdepende del tamaño y densidad electrónica de las partículas metálicas(cuanto mayor sea mayor probabilidad de adsorción no plana del Paracetamol). La caracterización de loscatalizadores por microcalorimetríade adsorción de CO y empleando lareacción modelo de hidrogenolisis eisomerización de n-butano permiterelacionar las propiedades estructurales y electrónicas de las partículasmetálicas con los resultados de se
lectividad en la reacción de hidrogenación de Paracetamol.
= ftuZH
• Ru2Co1H
•' CoSH
0,0 OJ 0.4 0,6 0,8 1.0 1,2
Cubrimiento de 00 (o)
0,0 02 0.4 0.6 OJ 1.0 12
Cubilmiento de CO (o)
Figura 1. Los calores de adsorcidn de CO intermedios, entre los dos extremos monomeiáU-
eos, de las muestras bimetálicas indican la presencia de aleaciones superficiales. Como
ejemplos se muestran las calorimetrías de (A) Ru2Co 1H y (B) Ru2Ni2H para un tratamien
to de reducción o 773 K, acompañadas de las calorimetrías de los catalizadores monometií-
licos correspondientes.
que se deduce de los ensayos de caracterización.
De los ensayos de caracterización se deduce que la combinaciónde Ru y Ni da lugar a la formaciónde aleación superficial Ru-N¡, lacual se encuentra enriquecida en Ni(Figuras IB y 2). Esto tiene comoconsecuencia un aumento significativo en la selectividad (tanto química hacia la formación de los productos de hidrogenación total delanillo aromático, como diastereo-
mérica hacia la formación del isó
mero trans) respecto de los catalizadores monometálicos de Rutenio
y de Níquel. Cabe destacar que elcatalizador bimetálico Ru-Ni redu
cido a 773 K es el que da mayor valor de selectividad diastereomérica
hacia el isómero trans (-65%; rela
ción T/C -1,8) de todos los estu
diados en la Tesis.
AGRADECIMIENTOS
o Ropano
ü Baño
■ Metano
.<r^ <3^.0^- oCP cF"
Figura 2. La distribución de tos pmductos de la lu'drogenolisis ¿leí n-hiitano (principalmente la cantidad de etano) muestra ta presencia de ¿deaciones superficiales Ru-Co )' Ru-NÍ enlos catalizadores bimetálicos correspondientes. El aumento de la cantidad de metano al
avanzar en la serie bimetálica Ru-Co indica, además, un enriquecimiento superficial en Cosegún aumenta el contenido de este metal en la serie. La distribución de propano y metanoen el bimetálico Ru-Ni indica además un enriquecimiento superficial en N¡.
La combinación de Ru y Co, empleando el grafito de alta superficiecomo soporte, dio lugar a la formación de aleaciones superficialesRu-Co (Figuras 1 y 2). Esto se traduce en un aumento en la selectivi
dad, tanto química como diastereomérica (más acusadamente de la re
lación Trans/Cis) sin producir va
riaciones significativas de la actividad. El aumento en la selectividad
hacia la formación del isómero
trans es mayor según aumenta el
contenido en Co en los catalizado
res bimetálicos Ru-Co, lo que seexplica como debido a un enriquecimiento en Co de la superficie según aumenta el contenido en Co, y
La realización de esta Tesis Doc
toral ha sido posible gracias a laconcesión de una Beca Predoctoral
de la UNED y a la financiación económica del MCyT (proyectos MAT1999-1005 y MAT 2002-04189-C02).
BIBLIOGRAFIA
[ 1 ] T. Weiser and N. Wilson. Molecular
Pluinmicology 62 Í2002) 433.[2] B. Yang. D. F. Yao, M. Ohuchi. M.
Ide, M. Yano, Y. Okamura, H, Kido,Eur. Resp. J.: Ojf. J. Eur. Soc. Clin-
ical Resp. Physiology 19 (2002)952.
[3] H. Narahara, M. Tatsuta, H. lishi,
M. Baba, T. Mikuni. N. Uedo, N.
Sakai and H. Yano, Cáncer Letters
168 (2001) 117.
[4] Adolfo Moroni, Magis Fartnaceuti-ci S. R. L.. Brescia. Italy; US Patent
4528393 (1985).
[5] J. Roca-s-Sorolla, I. Valis-Sanahuja,E. Fernández-Guerra, Servicios y
Suministros Farmacéuticos S. A.,
Barcelona, Spain; Span. ES
2002438(1988).
16] J. Kech. Liebigs Ann. Chem. 707,
107(1967).
[7] Servicios y Suministros Farmacéu
ticos S. A., Barcelona. Spain; ES
NUESTRA FACULTAD
549316(1986).
[8] J. Prats-Palacin, J. M. Valles-Pla
na, Laboratorios Lasa S. A.. Spain;£5 544291 (1986).
[9] I. Ratz, P. Benko. D. Bozsing. A. Tun-gler. T. Mathe. G. Kovanyi. J. Petro. I.
Sztruhar. G. Vereczkey. EGIS Gyo-
gyszergyai; Huiigary; Biit. UK Patem
2239242 (1991).
[10]I. Ratz, P. Benko. D. Bozslng, A.
Tungler, T. Mathe. G. Kovanyi. J.
Petro, I. Sztruhar. G. Vereczkey.
EGIS Gyogyszergyar. Hungary:Brit. UK Pal. Appl. GB 2239241
(1991).
(I lJFirm Soc. Chemical Indiislry,Base!. Switzerland: Eur. Pal.
Spedf. GB 454042 (1936).
112]H. Ensslinn, M. Hartmann. L.
Panizzon, Fimt Soc. Chemical In-
dustry. Ba.sel. Switzerland; US
2152960 (1939).
[13jB. Leiimann, Greai Lakes Chemi
cal Konstanz G. m. b. H.. Denmark:
£P 0909753 (1999).
114]R. R. Fraser and R. B. Swingle.Can. J. Cheni. 48 (1970) 2065.
115|J. Yang, y//ig.ví Hiiagong 17 (2000)
100.
116]J. Pliillips, J. Weigle, M. Hersko-witz, S. Kogan. Appl. Cata! A: Gen.
173 (1998) 273.
|]7]S. M. da Silva, J. Phlllips, X Mol
Catal. 94 (1994) 97.
CONGRESOS, SEMINARIOS, REUNIONES CIENTÍFICAS
Conferencia Europeade Aerosoles en el
año 2003
Madrid
31 de agosto-5 de septiembrede 2003
La Conferencia Europea de Aerosoles del año 2003 (European Aero
sol Conference: EAC2003) fue organizada conjuntamente por el Depaita-mento de Física Matemática y Fluidos de la UNED (siendo el Prof. José
L. Castillo el Chairman de la Confe-
lencia) y el Departamento de Combustibles Fósiles del Ciemat (Pedro
L. García-Ybarra, Co-Chairman),
con el apoyo de la European AerosolAssemhly (EAA) y la AsociaciónAlemana de Aerosoles {Gesellschqft
für Aerosolforsdumg, OAeF).Esta conferencia había tenido lu
gar previamente en las siguientesciudades europeas:
• EAC-1995 en Helsinki, Finlandia.
• EAC-1996 en Deift (Holanda).
• EAC-1997 en Hamburgo (Alemania).
• EAC-1998 en Edimburgo (ReinoUnido), coincidiendo con la 5thInternacional Aerosol Conference
• EAC-1999 en Praga (RepúblicaCheca).
• EAC-2000 en Dublín (Irlanda).• EAC-2001 en Leipzig (Alemania).
El año 2002 no hubo reunión eu
ropea, al celebrarse la 6th Interna-
ImMiími
tional Aerosol Conference en Taipei
(Taivvan). La reunión internacionalse celebra cada cuatro años y porcoincidencia de fechas, la europea
ese año no se organizó.El año 2003, la Conferencia Eu
ropea de Aerosoles tuvo lugar enMadrid, del 31 de agosto al 5 deseptiembre, en los locales de laSección de Exposiciones y Congresos de la Facultad de Medicina de
la Universidad Complutense deMadrid, contando con 657 participantes procedentes de Europa,EE.UU. y la región Asia-PaciTico,principalmente.La Conferencia se organizó me
diante:
EAC
2003
• • ̂ . Éürt^eBrftAerdsol Conference^• ■ - .'Svíiugüsl - 5 September*
Madrid, Spain
• 4 Sesiones plenarias.
• 290 presentaciones orales (en 5sesiones paralelas).
• 492 posters.
Las sesiones plenarias fueron impartidas por:
• Prof. D. E. Rosnen Yale Univer-
sity (EE.UU.). "Nano-parlicles:fíame .synthesis, dynamics, trans-port and characterization; recentprogress/prospects".
• Dr. J. K. Jokiniemi (VTT, Finlan
dia), ''Fine parlicles sources fromcombustión".
• Prof. G. Kasper (Universidad deKarlsruhe, Alemania), "Filtration
kinetics of dust loaded media".