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Receptores Nucleares
Harold Christian Garrido Chávez
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CARACTERÍSTICAS ESTRUCTURALES DE LOS
RECEPTORES NUCLEARES
• Estos receptores son estructuras proteicas que poseen varios dominios de interacción receptor-DNA, receptor-ligando, y receptor-receptor.
• La interacción receptor-DNA generalmente ocurre a través de un sitio de posición casi central en la estructura del receptor identificado como «dominio de interacción con el DNA» o DBD (del inglés: DNA Binding Dominium).
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• El que interacciona con sitios específicos del DNA identificados como «elementos de respuesta» o RE .
• La interacción molecular entre los DBD y los RE ocurre a través de los llamados «motivos estructurales» de los DBD , los más comunes son los llamados «dedos de zinc», esto es proyecciones externas de la estructura espacial de los receptores
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• Hacia ambos extremos de la estructura del receptor se encuentran otros sitios específicos.
• El extremo amino terminal se identifica un sitio denominado «activador funcional de la transcripción 1» (AF-1). Este sitio no interacciona con los ligandos.
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• Hacia el extremo carboxilo terminal existen generalmente dos sitios. Más próximo al DBD se encuentra el sitio denominado «domino de unión de ligandos» o (LBD) (de inglés: Ligand Binding Dominium)
• El LBD puede también permitir la interacción del receptor con otros receptores, de igual estructura o distintos. Si la interacción es con un receptor de igual estructura se formará un «homodímero», si es de diferente estructura se formará un «heterodímero»
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• Al extremo carboxilo terminal del receptor se encuentra un segundo activador funcional de la transcripción, o AF-2, cuya actividad es dependiente de la unión del ligando al receptor
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• Los receptores nucleares actúan normalmente asociados a cofactores.
• El conjunto receptor-cofactores actúa como si fuese una sola unidad funcional
• Pueden determinar tres tipos de respuestas generales:
• una remodelación de la cromatina.• actuar como co-activadores.• actuar como como co-represores.
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DOMINIOS DE INTERACCIÓN DEL DNA CON LOS RECEPTORES
NUCLEARES • El dominio del DNA que toma
contacto con el receptor está formado por varias copias de la secuencia del tipo AGGTC, y que se denominan genéricamente como «secuencias de repetición directa» o DRS.
• Las DRS están separadas entre sí por las llamadas «secuencias espaciadoras», las que pueden ser tan cortas como un núcleotido, hasta diez nucleótidos.
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• A estas secuencias repetitivas se unen los diferentes receptores cuando a su vez son activados por sus ligandos y corresponden a los sectores del DNA identificados como RE(s).
• Ejem:– El RE para el receptor X hepático, se le identifica como
LXRE
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• Es el conjunto «elemento de respuesta (RE)-receptor asociado a ligando y el correspondiente ligando» el que finalmente regula la expresión de genes «regulables»
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LOS DIFERENTES TIPOS DE RECEPTORES NUCLEARES
• En tres grandes categorías:– Aquellos que responden a neurotransmisores.– Aquellos que responden a hormonas, ya sea
de estructura aminoacídica o esteroidal.– Aquellos receptores que responden a una
diversidad de moléculas cuya característica es ser «nutrientes» (en esta última categoría se incluyen los receptores nucleares clasificados como «huérfanos).
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Receptores de glucocorticoides
• En ausencia de hormona, el GR se encuentra en el citoplasma, sólo después de la activación por el ligando, el receptor es conducido al núcleo.
• En el citoplasma el receptor se encuentra formando un complejo multiproteico con otros factores de aproximadamente 300-330 KDa.
• El receptor contiene cuatro regiones funcionales: el dominio de unión al DNA (DBD, del inglés DNA binding domain), el dominio de unión a hormona (HBD) y dos dominios de transactivación.
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• Al penetrar el GC al interior celular, en el citoplasma se unen a su receptor específico (GR), se dimerizan, y se traslocan al núcleo donde ejercen su acción sobre el ADN, uniéndose a secuencias específicas de bases, denominadas Elemento de Respuesta a Glucocorticoides (GRE), de esta manera actúan sobre el gen Promotor, e induciendo la síntesis de ARN mensajero. Este sale al citoplasma y es traducido en los ribosomas, formándose proteínas, que secretadas o permaneciendo dentro de la misma célula, constituyendo el brazo efector de la respuesta (8).
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Mecanismo de acción de los glucocorticoides
• Hay tres modelos a través de los cuales los glucocorticoides (GCC) pueden regular la transcripción de un gen:
» Activación a través de la unión del GR a un elemento positivo (GRE).
» Represión a través de la unión del GR a un elemento negativo (nGRE).
» Interferencia en la transcripción a través de la interacción del GRE con otros activadores de la transcripción lo que da lugar a una regulación negativa.
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Receptores de mineralocorticoides
• El MR tiene 116 KDa de peso molecular (PM), en ausencia de la hormona (receptor no activo), está unido a algunas de las proteínas de choque térmico, entre ellas la hsp 90 y la hsp 59. Tras la unión de la hormona al receptor se produce un cambio conformacional que da lugar a la separación de estas proteínas y una activación del receptor.
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• El MR tiene 116 KDa de peso molecular (PM), en ausencia de la hormona (receptor no activo), está unido a algunas de las proteínas de choque térmico, entre ellas la hsp 90 y la hsp 59. Tras la unión de la hormona al receptor se produce un cambio conformacional que da lugar a la separación de estas proteínas y una activación del receptor.
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Otros receptores:
• Receptores de activadores de la proliferación peroxisomal (PPARs).
• Receptores X de ácido retinoico (RXR).
• Receptores para ácido retinoico (RAR) .
• Receptores X hepáticos (LXR)
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Patología de los Receptores
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• Son factores de la trascripción dependientes de ligandos, involucrados en una variedad de eventos como :– El desarrollo– La diferenciación– La homeostasis
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