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Paula García CastañónSº de Radiofísica y P. Radiológica
RADIOBIOLOGÍAEFECTOS BIOLÓGICOS DE LAS RADIACIONES IONIZANTES
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• Las radiaciones ionizantes tienen muchas aplicacionesbeneficiosas, pero pueden producir efectos perjudicialespara la salud de las personas y el medio ambiente.
• Es importante conocer, tan en detallecomo sea posible, todos los efectosproducidos por la radiación ionizante.
• Desde que se descubrieron los rayosX en 1895, se observó que éstospodían producir efectos nocivos parala salud.
Radiobiología
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Radiobiología
EFECTOS BIOLÓGICOS RADIOINDUCIDOS
Ciencia que estudia los efectos de lasradiaciones ionizantes sobre la materia viva(macromoléculas, células, tejidos, cuerpo engeneral) y los mecanismos de reparación de lamisma
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In vitro In vivo
OTRAS FUENTES:• Accidentes nucleares y radiológicos:
• Chernobyl• Hiroshima y Nagasaki
• Estudios epidemiológicos en pacientes..• Exposición a fuentes naturales (minas Uranio, Radón…)
¿Cómo se conocen los efectos de la radiación?
Fukushima
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Efectos biológicos de la radiación
Pequeñas cantidades causan daños en los tejidos porque lasradiaciones son capaces de IONIZAR la materia
Interacción materia-radiación
Transferencia local de pequeñas cantidades de energía
Excitaciones Ionizaciones
Efectos biológicos
Radiación IONIZANTE
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¿De qué cantidad de energía hablamos?El daño de las radiaciones ionizantes no se debe a la
cantidad de energía, sino a su capacidad para romper losenlaces químicos celulares a través de la ionización:
Sólo la energía absorbida por un tejido vivo puede serbiológicamente eficaz.
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Interacción materia-radiación• La radiación ionizante puede desplazar un electrón de un
átomo
• La ionización altera la estructura electrónica de la materia y por tanto sus propiedades
• En los tejidos vivos la ionización produce cambios químicos
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10-20 s – 10-8 s 10-16 s – 10-3 s 10-3 s – años
Física Química Biológica
Fases de la interacción materia-radiación
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• Los efectos biológicos de la radiación derivan del daño queéstas producen en la estructura química de las células
Cilios
Aparato de Golgi
Retículo endoplásmico liso
Microtúbulos
Centriolos
Peroxisoma
Lisosoma
MicrofilamentosMitocondrias
Retículo endoplásmico rugoso
Poros nucleares
Membrana plasmática
Nucleolos
Envuelta nuclear
Cromatina
Retículo endoplásmico rugoso
Ribosomas
Radiación ionizante
Núcleo (ADN)
Interacción materia-radiación
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ADN• El ADN contiene toda la información necesaria para lascélulas (crecer, dividirse, funcionamiento)
La célula puede hacer copias exactas de la molécula de ADN
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•El ADN está formado pordos cadenas que combinancuatro bases: A, T, C y G•Sólo hay dos apareamientosposibles:
–A -T–C-G
•Esa combinación es única yes la base de la informacióngenética de la célula
ADN
La radiación puede modificar o destruir parte de la información
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•Los daños más importantes sonlos que afectan al núcleo, al ADN
•La respuesta más importante ala radiación es la
MUERTE CELULAR
Células en proliferación:Pérdida de capacidad proliferativa,
a corto o largo plazo
Células diferenciadas:Pérdida de la función para la que se
han especializado
Interacción materia-radiación
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RX
Se produce daño celular, pero hay un mal
funcionamiento de los mecanismos de reparación
Muerte celular
Se produce daño celular,pero funcionan los
mecanismos de reparación
No produce daño celular
Lo más habitual
Interacción materia-radiación
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Radiación
Ionización del agua: daño indirecto al
ADNImpacto directo en el ADN
Interacción materia-radiación
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•Rayos-X y γ:
Acción Indirecta
Acción Directa
OH·H
HO
2 nm4 nm
Interacción materia-radiación
35% daño directo 65% indirecto
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Los radicales libres son generados por otros agentes además de las radiaciones ionizantes: daños inespecíficos
Radicales libres
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Daños en ADN•Los daños más comunes al ADNson:
–Ruptura de las cadenas•Simples•Dobles
–Lesiones en las bases:•Pérdida de bases•Entrecruzamiento de proteínas
–Entrecruzamiento de cadenas–Lesiones o alteracionesquímicas en los azúcares quecomponen la cadena
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Daños en ADNRupturas del esqueleto de las cadenas
Reparación Correcta
Reparación Incorrecta
DOBLE
SIMPLE
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Las roturas dobles:•NO reparadas Muerte celular•En caso de ser reparadas puedenimplicar:
–Translocación: cambios de localizacióndel fragmento roto
Aberracionescromosómicas
–Delección: pérdida de información en elsitio en que se vuelven a juntar losextremos de ADN afectados por larotura.–Acéntricos, Dicéntricos–Anillos
Daños en ADN
DOSIMETRÍA BIOLÓGICA
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• En una CÉLULA hay aproximadamente:– 1013 moléculas de agua– 108 moléculas más complejas
• Una dosis de 1 Gy supone entorno a 100.000ionizaciones: la proporción de lesiones por molécula espequeña, pero UNA SOLA LESIÓN puede ser letal
• A partir de esas 100.000 interacciones se daránaproximadamente:
– 1000 roturas simples– 40 roturas dobles
• Aún así, solamente el 50% de una población de célulasmorirá con una dosis de 1 GyLos mecanismos de reparación “arreglan” hasta las roturas
dobles
Daños en ADN
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Efectos biológicos•La interacción y el daño causado dependen de:
– Tipo de radiación: hay tipos de radiación más eficacesbiológicamente (mayor EBR, LET), a igual dosis diferente dañoen los tejidos
– Medio material:Los tejidos y órganos tienen diferente respuesta frente alas radiaciones: ciclo celular, capacidad reparadora
Existen factores químicos, físicos y biológicos quemodifican la respuesta del medio frente a las radiaciones
RADIOSENSIBILIDAD
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Transferencia lineal de Energía (LET)• Energía depositada por la radiación por unidad de recorrido
Radiación LET (keV mm-1)RX 250 kVp 2Rayos gamma < 1Electrones 1 MeV < 1Protones 1 - 50Neutrones 1 - 50Partículas alfa 100 - 200Iones pesados +1000
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Radiosensibilidad• Grado de afectación que sufren las células tras unairradiación
RADIO
SENSI
BILI
DAD
CÉLULAS MADURASNEURONASSISTEMA MUSCULARTIROIDESHUESO Y CARTÍLAGOCÓRNEATEJIDO PULMONAREPIDERMISGÓNADASMÉDULA ÓSEALINFOCITOS
Células muy proliferativas,fenotipo no especializado:pocas característicasfuncionales o morfológicas
Células muy diferenciadas:especializadas funcional omorfológicamente
Alta respuesta
Baja respuesta
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• Factores Químicos:– Radiosensibilizadores: O2
– Radioprotectores: Amifostina
• Factores biológicos:– Capacidad de reparación
de las radiolesiones
Radioterapia
Radiosensibilidad
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Radiosensibilidad• Actualmente hay estudios epidemiológicos quesugieren que hay otros factores más “cercanos” quemodifican la respuesta frente a R.I.:
– Genes– Tabaquismo– Dieta– Edad
•Niños•Ancianos!!
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Los efectos biológicos
EFECTOS BIOLÓGICOS
Precoces Tardíos
En función del tiempo
Genéticos Somáticos
En función de la somatología
Estocásticos No estocásticos
En función de la dosis
CLASIFICACIÓN
Los daños a nivel celular se manifiestan en los organismos a nivel macroscópico
Deterministas
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Clasificación por tiempo de aparición
• Precoces (poco tiempo de latencia):– Eritema cutáneo– Hemorragias– Diarrea– Náuseas
• Tardíos (gran tiempo de latencia):– Cáncer radioinducido: > 20años– Radiodermitis crónica– Mutaciones genéticas– Fibrosis
•El periodo de latencia es el tiempo transcurrido entre laexposición a la radiación y la aparición de un efectodeterminado
•En general, a mayor dosis, menor tiempo de latencia
DeterministasEstocásticos
Deterministas
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Clasificación en función de la somatología
• Genéticos– Afectan a las células germinales y por
tanto a la descendencia del individuo
• Somáticos– Afectan sólo al individuo que ha
recibido la radiación– El efecto de la radiación sobre los
tejidos vivos será mayor en células quetienen un largo futuro de divisiones,tejidos jóvenes
Estocásticos
EstocásticosDeterministas
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Clasificación en función de la dosis
Deterministas (Efectostisulares):– Lesión letal, muchas
células– Umbral de dosis por
debajo del cual no seproducen. Ocurren sólo adosis relativamente altas
– La gravedad aumenta conla dosis recibida
– Inmediatos o tardíos– Graves o leves
Estocásticos:– Lesión subletal, mala
reparación– NO tienen valor umbral,
incluso a dosis muy bajas.Siempre existe un “riesgo”
– La probabilidad de daño, nola gravedad, crece con ladosis de radiación
– Efecto tardío– Siempre son graves
l Se clasifican, según la respuesta frente a la dosisrecibida en:
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Acción directa
Radiación ionizanteAcción indirecta
Radicales libres
Daño al DNA
Daño subletalMecanismos de reparación
Célula transformada
Célula normal
Efecto estocástico
Daño letal
Efecto determinista
Daño letal
Muerte celular
Clasificación en función de la dosis
![Page 32: RADIOBIOLOGÍA - Comunidad de Madrid](https://reader036.vdocuments.co/reader036/viewer/2022062621/62b70ade594d147b02296762/html5/thumbnails/32.jpg)
Tipo celular Muerte implica Dosis
Células diferenciadas
Células que se dividen
Pérdida de función específica
Pérdida capacidad proliferativa
100
1
Efectos deterministas
•Se producen por la muerte de un nº elevado de células deun tejido u órgano
•La gravedad del efecto aumenta con la dosis de radiación•Hay que superar una dosis umbral para que ocurra el efecto
Específica para cada órgano o tejido
![Page 33: RADIOBIOLOGÍA - Comunidad de Madrid](https://reader036.vdocuments.co/reader036/viewer/2022062621/62b70ade594d147b02296762/html5/thumbnails/33.jpg)
DOSIS
DAÑO
DOSIS
UMBRAL
Efectos deterministas
•Progresión en el tiempo: muerte de células progresiva
•Efectos reversibles a dosis bajas, debidos a la disfunción de untejido, sin muerte celular:
•Esterilidad temporal
• SOMÁTICOS: afectan sólo al individuo
•Tempranos: Eritema•Tardíos: Fibrosis
![Page 34: RADIOBIOLOGÍA - Comunidad de Madrid](https://reader036.vdocuments.co/reader036/viewer/2022062621/62b70ade594d147b02296762/html5/thumbnails/34.jpg)
• Eritema: • Transitorio < 1Gy• Aparición de 1-24 h con 2-6 Gy
• Alopecia:• Reversible con 3 Gy• Irreversible con 7Gy
RS: capa basal de epidermis
Efectos deterministas: PIEL
Pacientes sometidos a intervenciones de hemodinámica
•Descamación seca o húmeda,ulceración secundaria, efectosretardados:
• Teleangiectasia, fibrosis:
dosis >10 Gy
![Page 35: RADIOBIOLOGÍA - Comunidad de Madrid](https://reader036.vdocuments.co/reader036/viewer/2022062621/62b70ade594d147b02296762/html5/thumbnails/35.jpg)
Efectos deterministas en intervencionismo
![Page 36: RADIOBIOLOGÍA - Comunidad de Madrid](https://reader036.vdocuments.co/reader036/viewer/2022062621/62b70ade594d147b02296762/html5/thumbnails/36.jpg)
•La lente del ojo (cristalino) es muy radiosensible (RS) yestá rodeada de células muy RS
Dosis umbral (cataratas): 2-10 Gy
Efectos deterministas: OJO
Efecto Dosis exposición aguda (Sv)
Dosis exposición crónica (Sv/año)
Opacidades 0,5-2,0 > 0,1
Cataratas 5,0 > 0,15
Opacidades en el cristalino entrabajadores de intervencionismo
![Page 37: RADIOBIOLOGÍA - Comunidad de Madrid](https://reader036.vdocuments.co/reader036/viewer/2022062621/62b70ade594d147b02296762/html5/thumbnails/37.jpg)
- Primeros cambios en el epitelio del intestino delgado(vellosidades).
- Daño del intestino grueso: pérdida de función (líquido,electrolitos, diarrea).
Tracto gastrointestinal
Sistema Hematopoyético- Pancitopenia- Infecciones- Hemorragias- Anemia
Dosis umbral: 0,5 Gy (2,0 Gy efectos severos)
Dosis umbral: 2,0 Gy (5,0 Gy efectos severos)
Efectos deterministas
![Page 38: RADIOBIOLOGÍA - Comunidad de Madrid](https://reader036.vdocuments.co/reader036/viewer/2022062621/62b70ade594d147b02296762/html5/thumbnails/38.jpg)
El efecto final depende de la dosis, tasa de dosis yedad. 2 Gy produce esterilidad permanente en mujeres>40 años pero temporal en mujeres de <35.
Dosis umbral: 2,0-6,0 Gy esterilidad permanente0,6 Gy esterilidad temporal
Órganos reproductores masculinos
- Células madre y espermatogonias son muy radiosensibles. - Fraccionamiento de dosis o irradiación crónica son más
efectivas en producir esterilidad permanente.
Dosis umbral: 3,5-6,0 Gy esterilidad permanente0,15 Gy esterilidad temporal
Órganos reproductores femeninos
Efectos deterministas
![Page 39: RADIOBIOLOGÍA - Comunidad de Madrid](https://reader036.vdocuments.co/reader036/viewer/2022062621/62b70ade594d147b02296762/html5/thumbnails/39.jpg)
Síndrome de irradiación aguda
Hiroshima y Nagasaki
El espía ruso Litvinenko, envenenado con Polonio-210(emisor de partículas α), muerto por síndrome deirradiación aguda 20 días después de la ingestión
![Page 40: RADIOBIOLOGÍA - Comunidad de Madrid](https://reader036.vdocuments.co/reader036/viewer/2022062621/62b70ade594d147b02296762/html5/thumbnails/40.jpg)
• Exposición puntual de una parte importante delcuerpo a una dosis apreciable• 2 Sv, muerte de algún individuo• 4 Sv, mortalidad probable del 50% individuos• 6 Sv, mortalidad probable de todos los individuos
• Etapas:• Fase Prodrómica
• Horas hasta días• Cansancio, diarrea, náuseas, vómitos, anorexia, eritema
• Periodo de Latencia• Horas a semanas, dependiendo de la dosis recibida• Aparente curación
• Enfermedad manifiesta o Fase aguda• Diferentes síntomas dependiendo de la dosis
Síndrome de irradiación aguda
![Page 41: RADIOBIOLOGÍA - Comunidad de Madrid](https://reader036.vdocuments.co/reader036/viewer/2022062621/62b70ade594d147b02296762/html5/thumbnails/41.jpg)
Síndrome gastrointestinal
5-15 Gy Pocas horas 2-5 días Deshidratación, Desnutrición, Infecciones
10-20 días
Síndrome del sistema nervioso central
> 15 Gy Minutos Escasas horas
Convulsiones, Ataxia,Coma
1-5 días
Pocas horas3-5 GySíndrome de la médula ósea
Algunos días- 3 semanas
Infecciones, hemorragias, anemia
30-60 días (>3Gy)
Prodrómica Latencia Enfermedad manifiesta
Dosis Muerte
•Enfermedad manifiesta: dependiendo de la principal causa demuerte del individuo se distinguen tres síndromes
Síndrome de irradiación aguda
![Page 42: RADIOBIOLOGÍA - Comunidad de Madrid](https://reader036.vdocuments.co/reader036/viewer/2022062621/62b70ade594d147b02296762/html5/thumbnails/42.jpg)
Efectos deterministas en el embrión
![Page 43: RADIOBIOLOGÍA - Comunidad de Madrid](https://reader036.vdocuments.co/reader036/viewer/2022062621/62b70ade594d147b02296762/html5/thumbnails/43.jpg)
Efectos deterministas: individuos en formación
![Page 44: RADIOBIOLOGÍA - Comunidad de Madrid](https://reader036.vdocuments.co/reader036/viewer/2022062621/62b70ade594d147b02296762/html5/thumbnails/44.jpg)
Efectos deterministas: individuos en formación
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• Reparación del daño subletal
• La respuesta de los tejidos se reduce cuando éstase administra de manera fraccionada, porque se leda tiempo a las células para que se reparen
• Una tasa de dosis alta implica la acumulación dedaño subletal “no reparado a tiempo” que se vaacumulando y resulta letal
FRACCIONAMIENTO
Efectos deterministas: radioterapia
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•Generales:–Astenia
•Cutáneos:–Alopecia–Dermatitis aguda/crónica
•Orales:–Mucositis temporal–Xerostomía – Glándulas salivares
•Digestivos:–Enteritis aguda/crónica – atrofia de las vellosidades–Esofagitis: tiempo de aparición 2 semanas–Vómitos: tiempo de aparición 6-8 h.
•Genitourinarios:–Cistitis: 37% de los pacientes–Impotencia: 30 – 70% irradiados en región pélvica
Efectos deterministas: radioterapia
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Efectos deterministas: radioterapia•Sistema nervioso central
–Cefalea, somnolencia, mareo, déficit intelectual y de memoria, convulsiones
•Pulmón–Neumonitis crónica
•Corazón–Miocardiopatía a los 15-20 años
•Hígado–Aumento transitoria de las transaminasas. – Tiempo de aparición: 2-6 semanas
•Riñón–Nefropatía aguda a los 6-12 meses
•Alteracionas hematológicas–Debidas sobre todo a la irradiación de la médula ósea
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DOSIS
PROBABILIDAD
Somáticos: carcinogénesis•Cánceres sólidos•Leucemias
Genéticos:•Malformaciones en descendencia
mínimo 2 añosmínimo 8-10 años Periodo de latencia
Efectos Estocásticos
•NO existe umbral•Siempre tardíos, con periodode latencia variable•Consecuencia de daño subletal(mutación) en una/pocas células•Siempre existe un “riesgo”
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•El desarrollo de cáncer es el principal efecto estocásticosomático inducido por radiación ionizante
•Proceso complejo que implica diversos cambios, cuya naturalezadepende del tipo de célula implicado y tipo de cáncer desarrollado
•Proceso carcinogénico. Modelo multietapa
Metástasis
PROGRESIÓN
Dañocromos.
Célulaconvertida
CONVERSIÓN PROMOCIÓN
Expansión clonal
Mutación
Célulainiciada
INICIACIÓN
Célula normal
Célulacepa
Muerte celular
Reparación
Daño en DNA
Efectos Estocásticos Somáticos
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• La radiación parece tener influencia solamente en laPROMOCIÓN o fase inicial de la tumorigénesis– La radiación contribuye a la formación de lesiones
preneoplásicas– No parece influir en el desarrollo tumoral
• Se piensa que los tumores, tanto sólidos comolinfático-hematopoyéticos se originan en UNA SOLACÉLULA– Bajo ciertas mutaciones adquieren propiedades anormales
de crecimiento y desarrollo• No existen evidencias de que existan mutaciones
asociadas a tumores humanos específicas de laradiación
Riesgo de cáncer radioinducido
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Riesgo de cáncer radioinducido
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… existen muchos datos epidemiológicos sobre los efectos
carcinogénicos de la radiación ionizante…
Riesgo de cáncer radioinducido
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… desde los que usaban pinturas fluorescentes que contenían radio …
…y los pobres pacientes y doctores……y los pobres pacientes y doctores…
..los trabajadores y el público de Mayac…
…. a Hiroshima y Nagasaki
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Riesgo de cáncer radioinducido
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Riesgo de cáncer radioinducido• ¿Cómo se calcula el riesgo de cáncer a dosis bajas o tasa de
dosis baja?– El riesgo de cáncer se calcula a partir de los resultados
obtenidos en el estudio epidemiológico de los supervivientesde H&N
– Los valores de riesgo obtenidos en H&N han deextrapolarse a dosis bajas: forma de las curvas dosis-respuesta
– Aun quedan supervivientes de las bombas, hay que estimarel riesgo carcinogénico para toda la vida: modelos deproyección de riesgo
– Los riesgos calculados son específicos para la poblaciónjaponesa, hay que estimar los riesgos para la poblaciónmundial: modelos de transferencia
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Riesgo de cáncer radioinducido
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• RIESGO = probabilidad de sufrir un daño debido a laradiación
• El “riesgo” de sufrir un efecto estocástico nunca es nulo
Riesgo Población Exposición ProbabilidadCáncer Ocupacional Baja dosis
Baja tasa4.0 x 10-2 Sv-1
Cáncer General Baja dosisBaja tasa
5.0 x 10-2 Sv-1
Por cada 100 personas expuestas a 1 Sv, el riesgo de sufrir un cáncer aumenta en 5 casos sobre la incidencia normal
Riesgo de cáncer radioinducido
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Riesgos
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Efectos estocásticos en la infancia� Mayor esperanza de vida� Tejidos en rápido crecimiento
La exposición en los diez primeros años de vida,tiene para ciertos efectos, un riesgo:
• 3-4 veces mayor que para exposiciones entre30 y 40 años,•5-7 veces mayor que para exposiciones despuésde los 50 años.
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Efectos estocásticos en el embrión
• La irradiación intra úteroaumenta el riesgo de cáncersólido o leucemia infantil
• El riesgo de sufrir cáncer a lolargo de toda la vida tras lairradiación del embrión o fetoes comparable al deirradiación en la infanciatemprana
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•La radiación no produce mutaciones nuevas únicas, simplementeaumenta la incidencia de algunas mutaciones espontáneas
Mi padre estuvo en Hiroshima y me asegura que la radiación no es peligrosa
Efectos Estocásticos Genéticos
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• Enfermedades heredables tras exposición de lasgónadas a radiación externa– No existen evidencias directas de un aumento en el
número de este tipo de enfermedades heredables trasexposición de los padres
– Evidencias convincentes de la existencia de estosefectos en animales de experimentación
– El riesgo parece ser mucho menor del que se estimótras Hiroshima y Nagaski
• 0,2% por cada Gy hasta la segunda generación•Menor evidencia de efectos heredables que en los 90
Efectos Estocásticos Genéticos
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Detrimento de la radiación• Detrimento: daño total en la salud experimentado porun grupo expuesto a una fuente de radiación y susdescendientes
– Probabilidad de cáncer fatal y no fatal– Probabilidad ponderada de efectos heredables severos– Acortamiento de la vida, calidad de vida
Efectos Estocásticos Genéticos
Detrimento (x10-2 Sv-1) (2007)
4,8Trabajadores
Riesgo de cáncer
0,8
Efectos heredables Total
Público
4,6 5,6
6,0 1,35,9 7,3
ICRP-60 ICRP-103 ICRP-60 ICRP-103 ICRP-60 ICRP-103
0,1
0,2
5,0
6,0
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Gracias por vuestra atención