Download - Proteínas de membrana externa (Omp) de Acinetobacter baumannii. Papel en virulencia y resistencia a
Proteínas de membrana externa (Omp) de Acinetobacter
baumannii. Papel en virulencia y resistencia a antibióticos.
Alberto García en colaboración con el Instituto de biomedicina de Sevilla IBiS
y el departamento de microbiología de la facultad de biología de la universidad de Sevilla.
RESUMEN
Debido al aumento de la patogenecidad y resistencia a antibióticos, al alto grado de
mortalidad y el número creciente de infecciones nosocomiales hacen de Acinetobacter
baumannii un importante patógeno humano. Numerosas investigaciones han permitido
que en esta revisión se expongan las principales enfermedades, formación del biofilm,
las superficies de adhesión tanto bióticas como abióticas, los factores de virulencia y los
mecanismos de resistencia a antibióticos más característicos desde proteínas de
membrana externa (Omps), modificación de enzimas y mutaciones genéticas a bombas
de expulsión de antibióticos en A. baumannii.
INTRODUCCIÓN
El género Acinetobacter está compuesto por bacterias gran negativas de forma
bacilar/cocobacilo, aerobios estrictos, no fermentadores de glucosa y distribuido
ampliamente en la naturaleza con gran importancia en el suelo donde contribuyen a su
mineralización. Generalmente no patogénicos en individuos sanos y clasificados en 3
subgrupos:
- Acinetobacter calcoaceticus-baumaniix: complejo oxidante de la glucosa, no
hemolítico.
- A. lwoffii: negativo a la glucosa, no hemolítico.
- A. haemolyticus: hemolítico.
El género Acinetobacter posee una distribución ecológica amplia encontrando muestras
de cepas aisladas sobre agua, animales y en el suelo además de formar parte de la
microbiota normal en humanos. El grupo que constituye A. calcoaceticus-baumanniix
está representado por cepas aisladas en ambientes clínicos, equipamiento y personal
médico y sobre pacientes hospitalizados que presentan en general resistencia a la
mayoría de antibióticos y donde también podemos encontrar cepas como ATCC 19606
y ATCC 17978 (sensibles a la mayoría de antibióticos). Otro grupo está formado por A.
johsonii, A. lowffi y A. radioresistens que se pueden encontrar sobre animales, alimentos
en mal estado y formando parte de la flora normal. El último grupo está compuesto por
cepas de A. calcoaceticus y A. johnsonii, generalmente sensible a distintos antibióticos
pero que junto a A. radioresistens del grupo anterior se encontraron en 2011 cepas con
genes de resistencia a carbapenemas.
En esta revisión nos centraremos en A. baumannii, perteneciente al grupo A.
calcoaceticus-baumaniix y diferenciable por la aparición de OXA-51. Es un importante
patógeno nosocomial debido al aumento de infecciones y la emergencia de cepas
multirresistente en las últimas 3 décadas.
A. baumannii es capaz de sobrevivir en ambientes hospitalarios gracias a que es capaz
de interactuar con diferentes superficies ya sean bióticas o abióticas. Dentro de las
superficies biológicas encontramos: células epiteliales humanas, filamentos de Candida
albicans o Helicobacter pylori que forma parte de la microbiota humana y sirve como
reservorio en infecciones causadas por Acinetobacter. Las superficies abióticas incluyen
dentro del entorno hospitalario: muebles, ropa y equipo médico. Suponen un gran
problema en procesos quirúrgicos, respiración mecánica y transplantes. La capacidad de
algunas cepas de relevancia clínica a sobrevivir largos periodos de tiempo en
condiciones de estrés hídrico sobre superficies abióticas, la resistencia a antibióticos, la
persistencia en ambientes clínicos y algunas formas de enfermedad se deben en gran
medida a la capacidad de formar biofilm
1. Tipos de infecciones causadas por A. baumannii
Debido a la adherencia y la formación de biofilm, al aumento de resistencia a
antimicrobianos, la capacidad para sobrevivir en ambientes con baja humedad y la
persistencia en ambientes hospitalarios hacen que A. baumannii debe ser considerado
un patógeno de gran relevancia clínica. El número de infecciones producidas en las tres
últimas décadas se ha visto aumentado debido a las características antes mencionadas y
hace la eliminación de A. baumannii de ambientes clínicos una tarea difícil. Las
enfermedades causadas se enumeran a continuación con la ayuda de la FIGURA 1.
Neumonía nosocomial. Ocurre comúnmente en áreas de cuidados intensivos. En
pacientes que reciben ventilación mecánica. A. baumannii puede sobrevivir largos
periodos de tiempo en el equipo de respiración asistida. Es más frecuente que los casos
de pneumonía adquiridas en la comunidad y la exposición al patógeno deriva en una
tasa de mortalidad mayor, comprendida entre 40-70%. En España A. baumannii es la
tercera causa de pneumonía más común después de Pseudomonas aeruginosa y
Staphylococcus aureus. Del 3 al 5 % de las pneumonías de origen nosocomial son
causadas por Acinetobacter spp pudiendo llegar al 15-24% en otros estudios. Que los
porcentajes sean tan variables se debe principalmente al uso de mecanismos de
ventilación y su correcta desinfección.
Infecciones del torrente sanguíneo o bacteremia. Estudios recientes demuestran
como de un total de 903 pacientes con infecciones de sangre adquirida en unidades de
cuidados intensivos 108 o lo que es lo mismo el 10,03%, son producidos por A.
baumannii. Las zonas más comunes por las que ocurre la infección del torrente
sanguíneo por A. baumannii son las vías respiratorias inferiores y lugares expuestos a
dispositivos intravasculares. La tasa de mortalidad comprende 28-43% de los casos de
infección y se debe principalmente a factores de riesgo asociados a procedimientos
invasivos e inmunodepresión mientras que infecciones adquiridas en la comunidad
poseen una menor tasa de mortalidad de alrededor de un 16.3%. Las bacteremias son
causadas principalmente por A. baumannii y A. nosocomialis resistente a carbapenemas,
CRAB y CRAN respectivamente siendo CRAB resistente a la mayoría de antibióticos
usados en la clínica y generan mayor probabilidad de mortalidad.
Infecciones de tejidos blandos y sobre la piel. Es difícil diferenciar entre infección y
colonización en estos casos y son generalmente poco comunes. El principal problema
radica y está bien documentado que A. baumannii actúa como un importante patógeno
oportunista en unidades de quemados, afectando principalmente en focos militarizados.
La tasa de mortalidad está aún sin determinar debido a que de los 8 soldados
hospitalizados con infecciones de este tipo murió uno de ellos pero no se puede
establecer como muerte debida a la infección debido a que ingreso herido de bala.
Meningitis. Ocurre como el resto de enfermedades nosocomiales pero en este caso
generalmente tras intervenciones quirúrgicas intracraneales. La exposición al patógeno
se debe a ambientes colonizados por el patógeno como es el caso de los quirófanos o
bien a través de utensilios médicos mal desinfectados utilizados en la intervención. Los
efectos producidos por A. baumanni son los mismos que en el resto de meningitis
bacteriana (Fiebre, alteraciones de la consciencia, dolor de cabeza y convulsiones) y
representan el 10.9% de los casos de meningitis bacteriana. Los datos en cuanto a tasa
de mortalidad asociado con meningitis postquirúrgica no son representativos debido al
bajo número de estudios y pacientes en los que se han realizado el seguimiento. Varios
estudios en los años 2007-2008 estiman la tasa de mortalidad entre 33-75%.
Osteomielitis. Ha sido estudiado recientemente. A pesar de no encontrar casos de
enfermedad adquiridos en la sociedad, está bien documentado el efecto de A. baumannii
en personal militar después de sufrir algún traumatismo. Es el caso de un hombre de 55
años de edad, sufrió una lesión en Iraq debido a una granada que le fracturó el fémur. El
seguimiento del paciente demostró un aumento de leucocitos y eritrocitos por μL muy
por encima de los parámetros normales, radiografías posteriores demostraron la
existencia de gas en los tejidos blandos circundantes al fémur y un aumento de actividad
leucocitaria confirmando en último lugar la infección por A. baumannii. Otros estudios
llevados a cabo en una unidad de cuidados intensivos también en Iraq confirmaron la
existencia de osteomielitis en 18 soldados de los cuales, tres se asociaban con
bacteremias. La tasa de mortalidad es del 0% lo que se debe al bajo número de estudios.
Endocarditis. Existen dos tipos de endocarditis, infecciosa y no infecciosa y hacen
referencia a un proceso inflamatorio localizado en el revestimiento interno de las
cámaras y válvulas bien sea nativas o protésicos-cardíacas debido o no a un agente
microbiano. Es poco frecuente que sea producido por A. baumannii aunque hay casos
aislados ocurridos tras intervenciones con catéteres intravasculares y válvulas cardiacas.
La tasa de mortalidad media por infecciones producidas por A. baumannii asciende a un
total de 19-54 %
FIGURA 1. Enfermedades producidas por A. baumannii.
2. Factores de virulencia en A. baumannii.
Se conoce a los factores de virulencia como cualquier componente de origen bacteriano
que causa una enfermedad o potencia la capacidad de hacerlo. Se excluyen todos
aquellos elementos necesarios para el desarrollo. Los factores de virulencia pueden estar
codificados por plásmidos, transposones o en islas de patogenecidad y están regulados
en gran medida por señales ambientales reconocidas por el patógeno.
Comparado con otros patógenos gram-negativos se han identificado en A. baumannii
pocos factores de virulencia, que quedan representados en la FIGURA 2.
- Lipopolisacáridos (LPS). Aparece en la membrana externa de bacterias gran-
negativas. Tiene 3 componentes que son: lípido A, núcleo o core y antígeno O..
El lípido A y el oligosacárido O (endotoxina) desencadenan la respuesta
inmunitaria. En A. baumannii se ha comprobado como mutantes carentes del gen
lpsB presentan menos resistencia en el suero y menos supervivencia en
infecciones de tejidos blandos demostrando el papel que juega el LPS en la
patogénesis bacteriana. Las funciones más destacadas que confieren una mayor
patogenecidad son la evasión del sistema inmune y la activación de la respuesta
inflamatoria.
- Polisacáridos de la cápsula. La cápsula es una capa rígida e impermeable que
recubre a algunas bacterias y que está compuesta principalmente por
glicoproteínas y polisacáridos. En A. baumannii se han determinado dos factores
de virulencia mediante el estudio con mutantes en los genes ptk y epsA en los
que se ha insertado un transposón. Los fenotipos en los que no se expresan
dichos genes están carentes de varios polisacáridos, impidiendo el crecimiento
en ascitis y suero. Las principales funciones de los polisacáridos de la capsula se
resumen en: evasión del sistema inmune y crecimiento en ascitis y suero.
- PBPs (Penicillin-Binding Proteins). Las proteínas ligadoras de penicilina son las
encargadas de la biosíntesis de peptidoglicano, contribuyen en la formación de la
pared celular bacteriana cuya principal función es dar estabilidad a la célula. Es
bien conocida la implicación de PBP 7/8 en la patogénesis de infecciones
producidas por A. baumannii debido a que mutantes en el gen pbpG que codifica
para estas enzimas muestran una disminución de la supervivencia en ascitis
humana, infecciones de tejidos blandos, neumonía en ratones y 90% de
mortalidad en suero humano in vitro. Se ha demostrado a partir de la expresión
de pbpG como la ausencia de PBP 7/8 o lo que es lo mismo, defectos en la
síntesis de peptidoglicano se traduce en una mayor sensibilidad de A.baumannii
tanto en el tratamiento con antibióticos como a las defensas del hospedador.
- Fosfolipasas. Son enzimas encargadas de la escisión de fosfolípidos y se toman
en cuenta como factores de virulencia debido a la capacidad de producir la lisis
de las células hospedadoras y facilitar la invasión de las células degradando la
membrana plasmática. Diferenciamos entre dos enzimas: fosfolipasa D, con
función de supervivencia en el suero e invasión de células epiteliales; y
fosfolipasa C, que es secretada por la bacteria y produce muerte celular.
- Vesículas secretadas por la membrana externa (OMVs). Son vesículas
exclusivas de bacterias gram-negativas que intervienen en la secreción de
fosfolípidos, proteínas al espacio periplásmico, LPS e incluso factores de
virulencia. Participa en otros procesos como en la transferencia horizontal de
genes OXA24, que son carbapenemasas por lo que juegan un papel muy
importante en la resistencia a antibióticos. Además de proteger a la bacteria del
sistema inmune del hospedador y permitir que otros factores de virulencia como
OmpA penetren en el interior de las células eucariotas produciendo entre otros
efectos la muerte celular.
- OmpA. La proteína A de la membrana externa en A.baumannii (OmpA) suscita
gran interés debido a que es la proteína de superficie más abundante y juega un
importante papel en la permeabilidad a antibióticos y moléculas pequeñas así
como desempeñar funciones en la patogénesis bacteriana induciendo la muerte
de células del hospedador. Tiene un peso molecular de aproximadamente 37
kDa. Por tanto podemos decir que es responsable de la adherencia, participando
en la formación del biofilm y la invasión de células epiteliales durante la
colonización e infección.
Se ha estudiado la interacción de la cepa A. baumannii ATCC 19606 con células del
epitelio alveolar A549 debido a que pueden servir como diana en infecciones
respiratorias causadas por este patógeno. Los efectos de la infección se resumen en un
redondeamiento de las células, perdida de proyecciones y finalmente la separación
celular que deriva en la rotura del epitelio.
Varios estudios han demostrado como determinadas cepas de A. baumannii causan
muerte celular en células epiteliales del pulmón debido a cambios de la concentración
de calcio citosólico, liberación de citoquinas proinflamatorias y estrés oxidativo. El
aumento de calcio intracelular se produce desde el retículo endoplasmático y la
mitocondria que produce la activación de calpaína y caspasa-3. Se ha visto como OmpA
alcanza la mitocondria y produce la liberación de citocromo c y factores inductores de
apoptosis (AIF). Las citoquinas proinflamatorias y estrés oxidativo son mecanismos
con los que se posibilita la apoptosis combatiendo a moléculas preventivas de la muerte
celular como son TNF-α , antioxidantes y bloqueadores de interleucina-6.
Existen mecanismos endógenos que desencadenan la muerte celular, consisten en la
liberación de óxido nítrico NO que estimula la liberación de reactive oxygen species
(ROS) mitocondrial y peróxido de hidrogeno que actúa como elementos proapoptóticos.
El óxido nítrico por si solo también inhibe la respiración mitocondrial y reacciona con
ROS para formar peroxinitrito que es muy citotóxico. Está demostrado que cepas de A.
baumannii consiguen activar la apoptosis independiente a la vía de las caspasas
anteriormente expuesta mediante la producción de NO y la generación de ROS
desembocando la muerte celular.
Se sugiere que OmpA posee un dominio que interactúa con el peptidoglicano mediante
uniones no covalentes, además, se introduce en el interior de las células eucariotas
mediante la acción de vesículas de membrana externa (OMVs) que facilitan su
patogenecidad induciendo citotoxicidad y apoptosis de las células del epitelio mediante
la activación de receptores de muerte celular y activación de caspasas. Estas
características son muy importantes para la supervivencia del patógeno.
Los efectos citotóxicos producidos por A. baumannii se debe a la actividad de toxinas
extracelulares. Estas toxinas nos están totalmente definidas pero se ha demostrado como
OmpA es el más potente factor de virulencia en A. baumannii, por tanto, no solo son
porinas que permiten el paso de moléculas pequeñas sino que al ser liberados al medio
mediante vesículas extracelulares (OMVs) induce los nombrados efectos citotóxicos en
la célula hospedadora.
- Además de los factores mencionados existen estructuras relacionadas con la
patogenecidad. Debemos referirnos a la formación de biofilm, Son proteínas muy
conservadas y son necesarias para la interacción entre células.
Los genes responsables de la formación del biofilm y la adherencia a superficies
abióticas siguen siendo actualmente estudiados. Los primeros estudios revelaron que en
cepa de A. baumannii 19606 la producción de pili esta mediado por el sistema de
montaje de la chaperona guía CsuA/BABCDE. Posteriormente se descubrió que en la
interacción con células del epitelio bronquial la cepa de A. baumannii 19606 tenía la
capacidad de producir pilis de forma alternativa a los genes anteriormente mencionados.
Otros tipos de pili se encuentran en la cepa de A. baumannii ATCC 17978, son más
largos, delgados y tienden a agruparse además de formar biofilm claramente mas laxo.
Estas características se deben a la ausencia de CsuA/B. Existen cepas con pilis similares
a los observados en Staphylococcos, son producto de proteínas asociadas a la formación
de biofilm denominadas Bap, aparecen en la cepa de A. baumannii 307-0294 y la
pérdida de una proteína de gran tamaño de la membrana externa resulta en una
disminución del volumen y el grosos de la biopelícula.
FIGURA 2. Factores de virulencia en A. baumannii.
3. Resistencia a antibióticos.
La importancia como patógeno humano de A. baumannii se debe a diversos factores
antes comentados, pero en las tres últimas décadas es motivo de preocupación el gran
incremento de la resistencia a antibióticos. La habilidad de A. baumannii de adquirir
mecanismos de resistencia a antibióticos se debe fundamentalmente a la plasticidad de
su genoma y a los efectos en la patogénesis.
A. baumannii puede persistir largos periodos de tiempo en ambientes hospitalarios, lo
que ha favorecido la ganancia de resistencias y aparición de cepas multirresistentes. Los
mecanismos de resistencia se exponen en la figura 3 y serán comentados y relacionados
con los datos del estudio a lo largo de esta revisión.
Los genes determinantes de la resistencia no solo se encuentran en el cromosoma sino
que aparecen en forma de plásmidos e islas de patogenecidad lo que facilita la
transferencia horizontal de genes. Las funciones principales son reducir la acumulación
de antibióticos en el interior celular combinando la disminución del número de porinas
junto con el aumento de número y actividad de las bombas de expulsión. La activación
de las bombas es un proceso dependiente de energía que es compensado por la
supervivencia de la bacteria en un alto número de substratos.
1. Los transportadores de expulsión de antibióticos representan una protección
evolutiva y se subdividen en diferentes familias que incluyen:
Superfamilia ABC: Consiste en transportadores de entrada y salida de
sustancias donde para funcionar como bombas de flujo es necesario la hidrólisis de
ATP. Estan formados por dos dominios integrales de membrana y dos dominios
citoplasmáticos, los tipos que internalizan solutos poseen además un dominio
extracelular que funciona como receptor de sustancias. Estos canales están asociados
con fenotipos bacterianos que presentan resistencia a antibióticos.
Superfamilia MF: Son transportadores de membrana involucrados en el
simporte, antiporte y uniporte de sustratos compuestos por una sola proteina. Se han
identificado cinco grupos encargados de resistencia a drogas, entrada de azúcares,
internalización de intermediarios del ciclo de Krebs, antiporte de fosfato y entrada de
oligosacáridos. En los casos de resistencia a antibióticos se ha demostrado como
contienen 12-14 segmentos extracelulares, que dependiente de fuerza proton motriz
permite la expulsión de antibióticos. Ej: tet(A) y tet (B).
Familia SMR: Esta familia de “small multidrug resistance” son tranportadores
secundarios de alrededor de 110 aminoácidos de longitud con cuatro dominios
transmembrana. Utilizan la fuerza protón motriz.
Superfamilia MATE: Transportadores de expulsión de compuestos tóxicos y
antibióticos compuestos por 450 aminoácidos de longitud y 12 dominios
transmembrana. Utilizan gradiente electroquímico de Na+ o H
+. Ej: AdeM
Superfamilia RND: Son tranportadores en la membrana interna, dependientes
de fuerza protón motriz, actúan de forma colaborativa con proteínas de membrana
externa (Omps) para permitir la expulsión de antibióticos a través de la membrana
interna y externa.
1. Bombas de Flujo.
- AdeABC. Esta bomba de flujo forma parte de los transportadores de la familia
RND. Fue inicialmente identificado en cepas de A. baumanni BM4454 en el tracto
urinario confiriendo resistencia a
aminoglucosidos. Está compuesto por
trés elementos, AdeB (12 segmentos
transmembrana) y AdeA (Proteína de
fusión de membranas) que se
transcriben juntos y AdeC que es una
proteína de membrana externa que se
transcribe independiente. La expresión
de los genes está regulado por un
sistema de dos componentes llamado
AdeRS con una kinasa sensora (AdeS) y
su regulador de respuesta asociado
(AdeR). Se han demostrado como la pérdida o inactivación de genes AdeB producen la
pérdida de la resistencia a antibióticos mientras que los mismos procesos en AdeC no
resultan en una disminución de resistencia. Dentro del perfil de sustratos que expulsan
al exterior celular, se incluyen β-lactámicos como los carbapenemes, aminoglucósidos,
eritromicina, cloramfenicol, tetraciclinas, fluoroquinolonas, trimetoprima, bromuro de
etidio y tigeciclina.
- Tet A/B. Son bombas de flujo que funcionan como transportadores espefícicos
asociados a la resistencia a tetraciclina. Pertenecen al grupo de la superfamilia MF.
Mientras que los genes tet(A) confieren resistencia a tetraciclina, tet(B) lo hace a
tetraciclina y a minociclina. Es un mecanismo de resistencia que aparece por
transferencia horizontal de genes entre bacterias que comparten un mismo nicho
ecológico confiriendo protección ribosomal. Se ha determinado que el gen tet(X)
codifica para una proteína que modifica químicamente al antibiótico en presencia de
oxígeno y NADPH, siendo este el único ejemplo descrito de este tipo de resistencia a
las tetraciclinas los genes tet codifican para proteínas asociadas a membrana que
exportan tetraciclinas fuera de la célula mediante su intercambio por protones en un
complejo antiporte tetraciclina/catión. A día de hoy el tratamiento en infecciones
producidas por A. baumannii multirresistentes se utiliza una glicilciclina, un derivado de
minociclina denominado tigeciclina.
2. Enzimas inactivadoras.
- Carbapenemasas. En esta revisión nos centraremos en las carbapenemasas
OXA, que son un tipo de β-lactamasas clase D (confieren resistencia a ampicilina y son
pobremente inhibidas por ácido clavulánico). La primera carbapenemasa de este tipo fue
OXA23 en 1985 y posteriormente también de gran relevancia OXA (40-51-58-143)
codificados en plásmidos transferibles, lo que facilita la transferencia horizontal de estos
genes. Están involucrados en la resistencia a imipenem. La aparición de estas proteínas
es muy variable según la región donde se realicen los estudios pero se ha demostrado el
alto grado de prevalencia de OXA23. Hay gran homología entre éstas β-lactamasas,
como ejemplo mencionar dos grupos OXA23-27 y OXA24-25-26 que presentan un
99% y 98% de homología en aminoácidos respectivamente aunque entre ellos puede
disminuir a 60%. Se ha determinado que la expresión aumentada de OXA-51/OXA-69
conlleva a la disminución de los niveles de sensibilidad a ceftazidima y carbapenemas.
- Otras β-Lactamasas. Pueden ser especificas para penicilina o cefalosporinas,
mientras que otras tienen un espectro amplio de actividad, incluyendo algunas capaces
de inactivar la mayoría de antibióticos β-lactámicos (BLEE).
Las β-lactamasas de espectro extendido (BLEE)sin un grupo problemático porque con
frecuencia están codificados en plásmidos y pueden transferirse de un organismo a otro.
En A. baumannii se han realizado pocos estudios entre los que se incluyen las serin β-
lactamasas (β-laclamasas de clase A) TEM, SHV, CTX-M, VEB y PER. Confieren
resistencia a penicilina pero además estas últimas décadas han fovorecido la selección
positiva de TEM y SHV capaces de hidrolizar cefalosporinas de tercera generación
como cefotaxima, una característica común es su sensibilidad ante ácido clavulánico.
Otro tipo de Serin β-lactamasas son las denominadas AmpC que funcionan
principalmente como cefalosporinasas. Generalmente provienen de genes plamídicos
inducibles en respuesta a algunos estimulos como la presentación del antibiótico. Se ha
demostrado que confiere resistencia hasta a cefalosporinas de cuarta generación como
cefepime en pruebas realizadas en A. baumannii ADC-56.
β-lactamasas clase B (Metalo β-lactamasas dependientes de zinc). Con alta actividad
hidrolítica para todos los β-lactámicos excepto monobactan y aztreonam. En A.
baumannii se han detectado los tipos IMP, VIM y SIM que generan resistencia a
imipenem.
3. Porinas. La pérdida de un bajo número de Omps resulta en un aumento de la
resistencia a imipenem y meropenem como podemos ver en los siguientes ejemplos.
CarO. Es una proteína de 29 kDa involucrada en la resistencia a carbapenemas. Forma
un canal (barril-β) en la membrana externa encargado de la captación selectiva de L-
ornitina y otros aminoácidos básicos pero también de la entrada de carbapenemas. La
expresión de CarO está regulada por la temperatura. La perdida de esta proteína no sólo
conlleva cambios en la permeabilidad a L-orn si no que las cepas muestran un aumento
de la resistencia a carbapenemas. Se asocia con la resistencia a imipenen por no tener
sitio de unión específico, funcionando como un canal inespecífico para este tipo de
moléculas. El transportador Omp25 (25 kDa) parece tener las mismas propiedades pero
carece de la capacidad para formar poros.
Omp 33-36. Proteínas implicadas en la resistencia a carbapenemas, concretamente a
imipenem. Son porinas y al igual que CarO la disminución en la membrana externa
implica la reducción de la permeabilidad. Estudios demuestran como una
sobreexpresión de estas proteínas desenvoca en un aumento de sensibilidad a β-
lactámicos.
OprD. Es una proteína de la membrana externa de 43 kDa, homologa a OprD de
Pseudomonas aeruginosa. Es una porina que se asociaba a la resistencia a
carbapenemas. Estudios más reciente han confirmado que la ausencia por si sola de esta
proteína no es suficiente para generar resistencia a carbapenemas. Estos estudios se han
realizado mediante la ruptura de los genes que codifican a OprD con la consiguiente
disminución de la expresión, se sometieron las cepas a microdiluciones de
carbapenemas (Imipenem y meropenen) constatando que mostraban concentraciones
mínimas inhibitorias MICs similares a las cepas control con expresión normal de OprD.
OmpW. La expresión disminuida de OmpW (22 kDa) ha sido descrita en un mutante de
A. baumannii resistente a colistina in vitro.
4. Modificación de la diana.
- Resistencia a Colistina (mutaciones de lpxA y pmrAB)
Las Polimixinas (Colistina y polimixina B) Son antibióticos que aumentan la
permeabilidad de la membrana en bacilos gram-negativos induciendo la muerte celular.
Los mecanismos de resistencia se basan en modificaciones en la biosíntesis del Lípido
A de forma que se imposibilita la unión de la polimixina. Mutaciones en los genes
pmrA y pmrB conduce a la expresión alterada de un conjunto de genes implicados en la
modificación del lípido A. Otros estudios realizados en cepas de A. baumannii ATCC
19606 resistentes a colistina carecen de mutaciones en pmrA o pmrB, en su lugar
presentan una gran delección de 90 nucleótidos dentro de lpxA que resulta en una
prematura traducción de LpxA. lpxA es necesaria para codificar a la UDP-N-
acetilglucosamina aciltransferasa que cataliza el primer paso en la biosíntesis del lípido
A, y por lo tanto del lipopolisacárido. Variaciones en el LPS generan resistencia a
polimixinas impidiendo su anclaje.
Figura 4. Principales Omps implicadas en la resistencia a antibióticos. Peso molecular orientativo
- Resistencia a Fluoroquinolonas. (Mutaciones de gyrA, parC y presencia de
genes qnr). Las Fluoroquinolonas son antibióticos de amplio espectro, inhiben a girasa
(topoisomerasa II) y topoisomerasa IV bacterianas que son enzimas requeridas en la
replicación del ADN bacteriano. El principal mecanismo de resistencia consiste en
modificaciones de las enzimas diana de fluoroquinolonas como son GyrA y ParC.
Existe resistencia a quinolonas mediada por plásmidos que llevan genes qnr. Estos
genes codifican un pentapéptido repetitivo que bloquea la acción de ciprofloxacina entre
otras quinolonas. Actualmente existen tres familias de plásmidos qnr, que serían qnrA,
qnrB y qnrS cuyas secuencias de nucleótidos difieren en un 40% o más.
5. Enzimas modificadoras
- Resistencia a Aminoglucosidos. (Enzimas AAC, AMP y APH). La eficacia de
los aminoglucósidos se ha reducido mucho debido a la diseminación de la resistencia,
las bacterias se hicieron cada vez más resistentes a los aminoglucósidos adquiriendo
genes codificados por plásmidos. Dentro de los mecanismos de resistencia a
aminoglucósidos los mas usados son las enzimas modificadoras. Debido a que el
mecanismo de captación de aminoglucosidos necesita de la resoiración, todas las
bacterias anaeróbias son resistentes.
Las enzimas modificadoras son: Aminoglucosido N-acetiltransferasas (AACs),
Aminoglucósido O-nucleotidiltranferasas (ANTs) y Aminoglucosidos O-
fosfotransferasas (APHs).
- AACs. Son enzimas que catalizan la acetilación de grupos –NH2 del
aminoglucósido usando acetil coenzima A. La más común en A. baumannii es
AAC (2’)-Ib.
- APH. Son enzimas que catalizan la transferencia de grupos fosfato a la molécula
de aminoglucósido. La más común en A. baumannii es APH(3’) codificada por
los genes aphA-6.
- ANT. Son enzimas que catalizan la transferencia de grupos AMP a grupos
hidroxilo del aminoglucósido a partir de la hidrólisis de ATP. La más común en
A. baumannii es ANT (2’’) codificada por los genes ant(2")-Ia.
FIGURA 3. Mecanismos de resistencia a antibióticos.
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