PROF. DR. JUAN RICARDO CORTESPROF. DR. JUAN RICARDO CORTES
SINDROME METABOLICOSINDROME METABOLICO
RIESGO CARDIOMETABOLICORIESGO CARDIOMETABOLICO
Definición clínica del Síndrome Definición clínica del Síndrome Metabólico (SM): propuesta por el ATP Metabólico (SM): propuesta por el ATP
IIIIIIFactor de riesgoFactor de riesgo DefiniciónDefinición
Obesidad abdominalObesidad abdominal Circunferencia de la Circunferencia de la cintura > 102 cm (H) y cintura > 102 cm (H) y > 88 cm (M)> 88 cm (M)
< 94 < 80 cm < 94 < 80 cm (IDF,EGIR)(IDF,EGIR)
Triglicéridos altosTriglicéridos altos ≥ ≥ 150 mg/dl.150 mg/dl.
HDL bajoHDL bajo < 40 mg/dl (H) y < 50 < 40 mg/dl (H) y < 50 mg/dl (M).mg/dl (M).
HTAHTA ≥ ≥ 130/ ≥ 85 mmHg130/ ≥ 85 mmHg
Hiperglucemia en ayunasHiperglucemia en ayunas ≥ ≥ 100 mg/dl100 mg/dl
JAMA 2001; 285: 2486-2497
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Pre
vale
nci
a (%
)
20-29 30-39 40-49 50-59 60-69 ≥70
Edad
Prevalencia del SM entre 8814 adultos en EEUU (NHANES III 1988 - 1994)
Hombres
Mujeres
Ford SE et al. JAMA 2002; 16: 356 - 59
0
5
10
15
20
25
30
35
Pre
vale
nci
a (%
)
Hombres Mujeres
Edad
Prevalencia del SM según sexo y razas
Blancos
Afro-Americanos
Hispanos
Otros
Ford SE et al. JAMA 2002; 16: 356 - 59
Síndrome Metabólico y ECA en Síndrome Metabólico y ECA en Ptes. de 35 a 65 años de edadPtes. de 35 a 65 años de edad
15,2
27,7
36,4
51,2
0
10
20
30
40
50
60
Pre
vale
nci
a d
e S
M (
%)
<5% 5-10% 10-20% >20%
Riesgo de Even. Cor. Agudos en 10 años
International Task Force for Prevention of Coronary Heart Disease & International Atherosclerosis Society 2003
PREVALENCIA DE OBESIDAD PREVALENCIA DE OBESIDAD EN ARGENTINA (década del ’90)EN ARGENTINA (década del ’90)
29,3826,69
22,5721,96
0
5
10
15
20
25
30
DEAN FUNES VENADO TUERTO PEHUAJO ONCATIVO
M. de Sereday, C. Gonzalez, D. Giorgini, L. de Loredo, et al Diabetes Metab 2004, 30, 1-5
Prevalencia Global: 25.95 %
Síndrome Metabólico
Insulinoresistencia
Hiperinsulinismo
Influenciasgenéticas
(50%)
Influencias ambientales
(50%)
Metabolismode la glucosa
Lípidos
Hemostasia PA Uricemia
Microalbuminuria
Inflamacióncrónica
Disfunción endotelial
AterosclerosisMc. Farlane SI et al. Insulin Resistance and Cardiovascular Disease. J.C. Endoc and Metab. 2001; 86: 713 - 718
Otras
Señales de insulina en la pared Señales de insulina en la pared arterialarterial
Insulina
IRS 1,2PI3K
ON cel. endoteliales
transporte de glucosa en musc. esq. (GLUT 4)
MAPK
Crecimiento Y migración
de CML PAI I
A II PDGF bFGF
Hsueh W. et al Am J Cardiol 1999; 84:21
Adipocito: actividad en el SMAdipocito: actividad en el SM
AdipocitoPPAR γAdiponectina
Leptina
Resistina FNT αIL 1 - 6
Angiotensinógeno
Cortisol
Estrógenos
PAI 1
Ac. grasos libres
gluconeogénesis, VLDL, Clearance insulina
α1, α2
Β1, β2, β3 Factor nuclear
Kappa β
Grundy S M et al. Am J Cardiol 1998; 81:18
Hígado
PPAR: Receptor Activado de Proliferación de Peroxisomas
Adiponectina
Resistina
IGF-1 IGFBP
FNT-α Interleucinas TGFβ FGF EGF
Acidos grasos Lisofosfolípidos Lactato Adenosina Prostaglandinas Glutamina
Factores desconocidos
ASPLeptina
PAI-1
Retinol
Los Adipocitos Como un Organo Endócrino Productor de Adipocinas
Adipsina
Estrógeno
ANG-II
Angiotensina
Tejidoadiposo
Proteína agouti
Proteína ósea morfogénica
PRINCIPALES CARACTERISTICAS DEL PRINCIPALES CARACTERISTICAS DEL TEJIDO ADIPOSO VISCERALTEJIDO ADIPOSO VISCERAL
Mayor en hombres que en mujeresMayor en hombres que en mujeres Ubicado profundamente en la cavidad abdominalUbicado profundamente en la cavidad abdominal Su cantidad se relaciona directamente con la IRSu cantidad se relaciona directamente con la IR Predominio de receptores ß adrenérgicos (lipolíticos) por Predominio de receptores ß adrenérgicos (lipolíticos) por
sobre los alfa 2 adrenérgicos (antilipolíticos)sobre los alfa 2 adrenérgicos (antilipolíticos) Escasa cantidad de receptores insulínicos y abundante Escasa cantidad de receptores insulínicos y abundante
glucocorticoideosglucocorticoideos Drenaje venoso portal a diferencia del TCS(via Cava)Drenaje venoso portal a diferencia del TCS(via Cava) Cumple funciones autócrinas, endócrinas y parácrinas.Cumple funciones autócrinas, endócrinas y parácrinas.
Torgerson et al. Diabetes Care 2004,27:155-161
SUSTANCIAS PRODUCIDAS POR EL SUSTANCIAS PRODUCIDAS POR EL ADIPOCITOADIPOCITO
LEPTINALEPTINA Sus niveles son proporcionales al tejido adiposo
Lleva la información al hipotálamo sobre el tamaño del TCS actuando como antagonista del NPY donde se inician acciones que limitan la ingesta de alimentos y la actividad del SNS(> producción de calor),y ↑ la acción de la insulina
Actúa sobre la MAPK , favoreciendo la IS por la oxidación de ácido grasos intramusculares e inhibiendo la gluconeogénesis hepática la producción de citokinas proinflamatorias FNT α, e IL-6
La leptino-resistencia contribuye con la IR
Mantzoros CS. J Clin Endoc. Metab. 1997, 82 1066-1070Mantzoros CS. J Clin Endoc. Metab. 1997, 82 1066-1070
ADIPONECTINAADIPONECTINA
Proteína segregada por los adipocitos que Proteína segregada por los adipocitos que ↓↓ la la producción de FNT producción de FNT αα, , TG en músculo e hígado, y TG en músculo e hígado, y ↓↓ la IR ,inhibe la expresión de moléculas de adhesión la IR ,inhibe la expresión de moléculas de adhesión de monocitos al endotelio y la producción de de monocitos al endotelio y la producción de citokinas.citokinas.
la IS al acelerar la oxidación de ácidos grasos la IS al acelerar la oxidación de ácidos grasos libres en el músculo esqueletico.libres en el músculo esqueletico.Su baja concentración Su baja concentración el riesgo cardiovascular. el riesgo cardiovascular.
Grundy SM J. Clin Endoc Metab 2004,33, 267-282.Grundy SM J. Clin Endoc Metab 2004,33, 267-282.
SUSTANCIAS PRODUCIDAS POR EL SUSTANCIAS PRODUCIDAS POR EL ADIPOCITOADIPOCITO
RESISTINARESISTINA Es producida por células mononuclearesEs producida por células mononucleares Favorece la IR mediante la inducción de la Favorece la IR mediante la inducción de la
expresión del gen para el SOCS-3, neto expresión del gen para el SOCS-3, neto inhibidor de la señal insulínica.inhibidor de la señal insulínica.
↓ ↓ su concentración con el uso de glitazonas que su concentración con el uso de glitazonas que actúan como ligandos del PPARactúan como ligandos del PPARγγ..
SOCS-3: gen supresor de citokinas SOCS-3: gen supresor de citokinas
Grundy SM J. Clin Endoc Metab 2004,33, 267-282Grundy SM J. Clin Endoc Metab 2004,33, 267-282
SUSTANCIAS PRODUCIDAS POR EL SUSTANCIAS PRODUCIDAS POR EL ADIPOCITOADIPOCITO
CORTISOLCORTISOLLos adipocitos vicerales tienen mayor número de Los adipocitos vicerales tienen mayor número de receptores que dentro del TCS. Presentan mayor receptores que dentro del TCS. Presentan mayor actividad de la enzima 11B – hidroxiesteroide actividad de la enzima 11B – hidroxiesteroide dehidrogenasa tipo 1 que produce la conversión dehidrogenasa tipo 1 que produce la conversión de cortisona inactiva a cortisol de cortisona inactiva a cortisol
A)A) sensibilidad del músculo liso vascular a la AII. sensibilidad del músculo liso vascular a la AII. B)B) Inhibe la vasodilatación mediada por ON. Inhibe la vasodilatación mediada por ON. C)C) Promueve la adipogénesis redistribuyendo el Promueve la adipogénesis redistribuyendo el
tejido diposo.tejido diposo.
Grundy SM J. Clin Endoc Metab 2004,33, 267-282Grundy SM J. Clin Endoc Metab 2004,33, 267-282
SUSTANCIAS PRODUCIDAS POR EL SUSTANCIAS PRODUCIDAS POR EL ADIPOCITOADIPOCITO
OBESIDAD
TEJIDO ADIPOSONFk β
ADIPOQUINAS(LEPTINA, IL6, IL, PAI-1, TNF ά)
INFLAMACIÓN
Relación entre obesidad e inflamaciónRelación entre obesidad e inflamación
INFLAMACION Y OBESIDADINFLAMACION Y OBESIDAD PCR : marcador de inflamación producido en el PCR : marcador de inflamación producido en el
hígado.hígado. El estudio MRFIT demostró que su El estudio MRFIT demostró que su ↑↑ predice predice
eventos CV.eventos CV. El WOMEN´S HEALTH STUDY lo confirmó p/ El WOMEN´S HEALTH STUDY lo confirmó p/
pronóstico.pronóstico. Ridcker siguió a 14719 m durante 8 años, el Ridcker siguió a 14719 m durante 8 años, el
24% tenía SM al ingresar y se logró demostrar 24% tenía SM al ingresar y se logró demostrar correlación + según el Ncorrelación + según el Noo de los 5 elementos del de los 5 elementos del SM, cuando estaban los 5 fue de 5,75 mg/l ( p SM, cuando estaban los 5 fue de 5,75 mg/l ( p <0.0001).<0.0001).
RidckerPM at al Comparison of C reactive proteine and LDL levels in Prediction of first cardiovascular events.MEJM 2002;347:1557-1565.
ESTRES OXIDATIVO EN LA ESTRES OXIDATIVO EN LA OBESIDADOBESIDAD
↑↑ del SO en la obesidad y la del SO en la obesidad y la ↓ ↓ NADPH NADPH oxidasa oxidasa ↓ ↓ las enzimas antioxidantes e las enzimas antioxidantes e incremento en forma desregulada de las incremento en forma desregulada de las citokinas, estrés del SRE y mitocondrial citokinas, estrés del SRE y mitocondrial que envían señales vía FN-kque envían señales vía FN-kββ para activar para activar genes inflamatorios, y vía PPAR y LXR genes inflamatorios, y vía PPAR y LXR (antagonistas de la actividad inflamatoria).(antagonistas de la actividad inflamatoria).
LXR receptor nuclear hepáticoLXR receptor nuclear hepático
Stentz FB.et al.Proinflamatory citoquines,oxidative stress ,and lipid peroxidation.Diabetes 2004;53:2070-2086.
ESTADO PROINFLAMATORIOESTADO PROINFLAMATORIO
Se puede medir el estado proinflamatorio por la PCRSe puede medir el estado proinflamatorio por la PCR..
Paul Ridcker estudió 14.719 mujeres, de las cuales el Paul Ridcker estudió 14.719 mujeres, de las cuales el
24% tenía SM (en la Universidad de Harvard). La PCR le 24% tenía SM (en la Universidad de Harvard). La PCR le
sirvió para estratificar riesgo, pues tras 8 años de sirvió para estratificar riesgo, pues tras 8 años de
seguimiento las con mayor concentración tuvieron tasa seguimiento las con mayor concentración tuvieron tasa
de complicaciones cardiovasculares incrementadas que de complicaciones cardiovasculares incrementadas que
se correlacionaron bien con el número de criterios de SM.se correlacionaron bien con el número de criterios de SM.
Ridcker PM et al “PCR,the metabolic síndrome and risk of incident cardiovascular events. Circulation 2003,197:391.
Misceláneas asociadas al SMMisceláneas asociadas al SM Esteatosis hepática no alcohólica Microalbuminuria Alteración de la función pituitaria y adrenal: de
cortisol, de los receptores a los corticoides, de la STH.
Alteración de hormonas sexuales: de andrógenos, de la DHEA, de la hormona luteinizante en mujeres.
Hiperuricemia Poliquistosis ovárica Neoplasias Apnea del sueño
Disfunción endotelial en el SMDisfunción endotelial en el SM
Las LDL pequeñas y densas se Las LDL pequeñas y densas se oxidan y glican más fácilmente y oxidan y glican más fácilmente y son captadas con < avidez por el son captadas con < avidez por el hígado por el receptor de LDL. hígado por el receptor de LDL. Esto favorece su depósito a nivel Esto favorece su depósito a nivel de la pared vascular. de la pared vascular.
La LDL oxidada (LDL-ox) es La LDL oxidada (LDL-ox) es captada por los macrófagos, captada por los macrófagos,
formando células espumosasformando células espumosas..
Acción de PPARs en el SMAcción de PPARs en el SM
La familia de receptores nucleares PPAR esta implicada en el metabolismo lipídico.
Se han descripto 3 tipos,
los cuales son inhibidos en
el SM ↑ el riesgo de aterogénesis
Síndrome Metabólico:Síndrome Metabólico: Morbimortalidad por ECV Morbimortalidad por ECV
Helsinki Policemen’s Study: Helsinki Policemen’s Study: En un seguimiento de 9,5 años la insulina En un seguimiento de 9,5 años la insulina plasmática aumenta el riesgo de EAC independiente de otros FR. plasmática aumenta el riesgo de EAC independiente de otros FR.
Puörälä K et al. Acta Med Scand 1985; 701Puörälä K et al. Acta Med Scand 1985; 701
Quebec Cardiovascular Study: Quebec Cardiovascular Study: Población de 91 hombres con Población de 91 hombres con hiperinsulinemia comparado con 105 controles demostró ser FR independiente de hiperinsulinemia comparado con 105 controles demostró ser FR independiente de EC.EC.
0
3
6
9
12
Od
ds
Ra
tio
<12 12 a 15 >15
Insulina (μU/ml)
apo B bajas
apo B altas
Després J P et al. N. Emgl. J Med 1996; 334: 952
Síndrome Metabólico: Morbimortalidad por ECVSíndrome Metabólico: Morbimortalidad por ECV(Estudio Botnia, edad 35 – 70 años)(Estudio Botnia, edad 35 – 70 años)
Síndrome Metabólico presente en:Síndrome Metabólico presente en: 10% mujeres y 15% hombres con TGN10% mujeres y 15% hombres con TGN 42% y 64% con GAA / CTGA42% y 64% con GAA / CTGA 78 % y 84% con DM tipo 278 % y 84% con DM tipo 2
Tres veces mayor riesgo de EC y ACV en personas con Tres veces mayor riesgo de EC y ACV en personas con Síndrome Metabólico (p<0.001).Síndrome Metabólico (p<0.001).
La mortalidad por ECV aumenta marcadamente en La mortalidad por ECV aumenta marcadamente en personas con Síndrome Metabólico (seguimiento 6,9 personas con Síndrome Metabólico (seguimiento 6,9 años (12% vs 2,2%, p<0,001)).años (12% vs 2,2%, p<0,001)).
La microalbuminuria confiere alto riesgo de muerte por La microalbuminuria confiere alto riesgo de muerte por ECV (RR 2,8, p = 0,002).ECV (RR 2,8, p = 0,002).
Isomaa B. et al. Diab. care 2001; 24: 683 – 89GAA:Glucemia en Ayunas AlteradaCTGA: Curva de Tolerancia a la Glucosa Alterada
Síndrome Metabólico: Síndrome Metabólico: Morbimortalidad por ECVMorbimortalidad por ECV
The Paris Prospective Study: The Paris Prospective Study: Población de 7028 Población de 7028 personas de mediana edad en un seguimiento a 10 años con insulina personas de mediana edad en un seguimiento a 10 años con insulina plasmática elevada, 923 con CTGA o diabetes. Corregida para otros FR plasmática elevada, 923 con CTGA o diabetes. Corregida para otros FR demostró ser factor independiente de EACdemostró ser factor independiente de EAC..
Fontbonne AM et al. Diabetes Care 1991; 14:461 - 469Fontbonne AM et al. Diabetes Care 1991; 14:461 - 469
Síndrome Metabólico: Síndrome Metabólico: Morbimortalidad por ECVMorbimortalidad por ECV
The Insulin Resistance Atherosclerosis Study (IRAS): Examinó la relación entre The Insulin Resistance Atherosclerosis Study (IRAS): Examinó la relación entre IR y espesor intima media de carótida en 398 afro–americanos, 457 IR y espesor intima media de carótida en 398 afro–americanos, 457 hispanos y 542 caucásicos. hispanos y 542 caucásicos.
Howard G et al. Circulation 1996; 93: 1809Howard G et al. Circulation 1996; 93: 1809
Otros estudios de SM como FROtros estudios de SM como FR
El estudio de Kuopio1209 h sanos (42- El estudio de Kuopio1209 h sanos (42- 60) seguimiento 11.2 a.Mortalidad p/EAC 60) seguimiento 11.2 a.Mortalidad p/EAC ↑ 4 Total ↑ 2 ½.↑ 4 Total ↑ 2 ½.
Estudio de Framingham: En 8 años de Estudio de Framingham: En 8 años de seguimiento de SM ↑ RR por ECV 3 veces seguimiento de SM ↑ RR por ECV 3 veces y aparición de DBT 7 veces. y aparición de DBT 7 veces.
Lakka HM,Laaksonen DE,Lakkta et al.”The metabolic syndrome and cardiovascular desease.JAMA 2002,288:2709-16
Reush JEB. Current Concepts. Insuline Resistance and the Metabolic Syndrome. AM J Cardiol 2002; 90 (suppl. 1) : 12 – 96.
Índ
ice
de
pro
ba
bil
idad 64
512
16
1
2
256
128
32
8
4
TAB(1)
DM(2)
HTN(3)
ApoB-ApoA1
(4)
1+2+3 Todos 4 Todos 4+ Obes
Todos 4+ PS
Todos FR
2,9 2,4 1,9
3,3
13,0
42,3
68,5
182,9333,7
Yusuf S et al Lancet 2004;364:937–952.
Impacto de los Factores de RiesgoImpacto de los Factores de RiesgoImpacto de los Factores de RiesgoImpacto de los Factores de Riesgo
Estudio INTERHEART
70
60
50
40
30
20
10
0
EdadSensibilidad
Insulínica
30%
50%
70%
100%
Glucosa en ayunas alterada
CTGA
DBT2
Enfermedad Microvascular
Enfermedad Macrovascular
Busqueda de niños y jóvenes obesos y/o con AF de DBT 2
Young Hyman D. et al. Evaluation Of The Insulin Resistance Syndrome In Obese Children. Diabetes Care 2001; 24: 1359
Prevención del Síndrome MetabólicoPrevención del Síndrome Metabólico
Adipocito
ASPAc. Grasos
ApoB VLDL TGApoC II-III- E
Hígado
VLDL
IDL
LDL
CETP
CETP
CE
CE
TG
TG
LDL pequeña
Lipasa hepatica
LPL
HDL
CE
TG
CETP
ApoA1
Grundy MS et al. Am J Cardiol 1998; 81: 18
Dislipemia en el Síndrome Metabólico
Riñon
IR actividadde la lipoproteinlipasa
ComidaHiperglucemia
Hiperlipidemia
Adapted from Haller H. Diab Res Clin Pract 1998;40:S43–S49
Stress Oxidativo Glicosilacion labil
PKC activacion
Pared vascular stress
Ateroesclerosis
Efecto del estado post-prandial Efecto del estado post-prandial en la pared vascularen la pared vascular
LPL TG AGL
VLDLr
IDL
Quilomic.
Factor VIIPAI I
HDL2
8 hs
Evaluación de riesgo coronarioEvaluación de riesgo coronario
Col. LDLCol. LDL:: Alto valor predictivo de EAC. <100 mg/dl Alto valor predictivo de EAC. <100 mg/dl Relación Col. total/colRelación Col. total/col. . HDLHDL < 4.5. < 4.5. Col. HDLCol. HDL:: cada mg/dl de cada mg/dl de 2-3% EAC.>40 h >50m 2-3% EAC.>40 h >50m
TriglicéridosTriglicéridos:: < 150 < 150 mg / dl.mg / dl.
Colesterol no HDLColesterol no HDL = = colesterol total – HDL:no debe colesterol total – HDL:no debe superar los 30mg/dl de la meta del LDL.superar los 30mg/dl de la meta del LDL.
Apolipoproteina BApolipoproteina B = = < 80 mg / dl. < 80 mg / dl. Relación ApoB/ApoA1Relación ApoB/ApoA1: : <0.8<0.8 LPaLPa = < 30 mg / dl. = < 30 mg / dl. LDL / ApoBLDL / ApoB HOMA = insulina xHOMA = insulina x glucemia / 205 :>2.8 glucemia / 205 :>2.8 PCR ultrasensiblePCR ultrasensible hasta 1 mg / l. hasta 1 mg / l.
JAMA 2001; 285: 2486-2497
TRATAMIENTO DEL SMTRATAMIENTO DEL SM
Bajar de pesoBajar de peso Actividad FísicaActividad Física ↓ ↓ FR psicosocialesFR psicosociales Dislipemia: Estatinas (Ezetimibe, fibratos, Dislipemia: Estatinas (Ezetimibe, fibratos,
Ac.nic)Ac.nic) HTA: IECA o ARA 2HTA: IECA o ARA 2 Drogas que mejoren la IR (Metformina, Drogas que mejoren la IR (Metformina,
glitazonas, acido Omega 3)glitazonas, acido Omega 3)
¿Es posible demorar la progresión de ¿Es posible demorar la progresión de SM a DBT?SM a DBT?
Prevención Tratamiento–10 10 AñosDiagnóstico
Complicaciones macrovascularesComplicaciones macrovasculares
Complicaciones microvascularesComplicaciones microvasculares
0
IG/GAA Diabetes tipo 2
Glucemia
función
Insulino resistencia
DPP (DBT PREVENTION DPP (DBT PREVENTION PROGRAM)PROGRAM)
Estudio de 3234 p. glucointolerantesEstudio de 3234 p. glucointolerantes Asignados a 3 estrategias Asignados a 3 estrategias A) Dieta + AFA) Dieta + AF B) Metformina 850mg. 2 x día B) Metformina 850mg. 2 x día C) Placebo con estilo de vida normal.C) Placebo con estilo de vida normal. Seguimiento de 3 añosSeguimiento de 3 años La estrategia ”a” redujo un 57% la incidencia de La estrategia ”a” redujo un 57% la incidencia de
DBT,la “b” un 31%.DBT,la “b” un 31%.
Trevor J,Orchard M. The effect of metformin and intensive lyfe intervention on the Metabolic Syndrome:The Diabetes Prevention Program.Randomized Trial.
Ann Intern Med 2005;142:611-619.
Estudio Da QuingEstudio Da Quing• 577 sujetos con IGT en 35 clínicas577 sujetos con IGT en 35 clínicas
• POTGs cada dos años durante 6 añosPOTGs cada dos años durante 6 años
RandomizaciónRandomización DMT2DMT2 RRRR
Grupo controlGrupo control 15.7%15.7% ……
DietaDieta 10.0%10.0% 36%36%
EjercicioEjercicio 8.3%8.3% 47%47%
Dieta y ejercicioDieta y ejercicio 9.6%9.6% 39%39%
Resultados del estudio Chino en IGTResultados del estudio Chino en IGT
• 321 sujetos, 56% hombres, edad >25 años321 sujetos, 56% hombres, edad >25 años
• Estudio en 4 ramas, seguimiento 3 añosEstudio en 4 ramas, seguimiento 3 años
Wenying et al, Chinese Journal of Endocrinology, No.3 issue,2001
Randomización DMT2 %red
Convencional 11.6% …
Dieta y ejercicio 8.2% 43%
Acarbose (150 mg/d) 2.0% 88%
Metformina (750 mg/d) 4.1% 87%
Estudio de FinlandiaEstudio de Finlandia
522 pacientes obesos, edad 522 pacientes obesos, edad 55 años, con CTGA 55 años, con CTGA 3.2 años.3.2 años.
2 grupos:2 grupos:1) Dieta y ejercicios intensivos (5% 1) Dieta y ejercicios intensivos (5%
reducción de peso, 30% menos de calorías, 10% reducción de peso, 30% menos de calorías, 10% menos de Ac grasos saturados, 15 grs fibras, 150’ menos de Ac grasos saturados, 15 grs fibras, 150’ por semana de ejercicios.por semana de ejercicios.
2) Consejos sobre dieta y ejercicios.2) Consejos sobre dieta y ejercicios. 58 %58 % de reducción en incidencia de diabetes en el de reducción en incidencia de diabetes en el
grupo intensivo.grupo intensivo.
Tuomilehto J et al. N Engl J Med 344: 1343, 2001
Estudio STOP-NIDDMEstudio STOP-NIDDM
1.429 pacientes con GAA. 1.429 pacientes con GAA. 55 años. BMI 31. 55 años. BMI 31.
Acarbose o Placebo a 3.3 años.Acarbose o Placebo a 3.3 años.
2,5%2,5% de reducción de riesgo relativo en grupo de reducción de riesgo relativo en grupo Acarbose vs Placebo en un 1Acarbose vs Placebo en un 1er er diagnóstico con diagnóstico con CTGA.CTGA.
36%36% de reducción en un 2 de reducción en un 2dodo diagnóstico con diagnóstico con CTGA.CTGA.
GAA: glucemia en ayunas alteradaGAA: glucemia en ayunas alteradaPOTG: prueba de tolerancia a la glucosa oralPOTG: prueba de tolerancia a la glucosa oral
Chiasson J L et al. Diabetes Care, 21: 1720, 1998
METFORMINAMETFORMINA
Mecanismo de acción:Mecanismo de acción: Estimula el metabolismo oxidativo y no oxidativo de Estimula el metabolismo oxidativo y no oxidativo de
la glucosa ↓ su absorción .la glucosa ↓ su absorción . Estimula los GLUT 4.Estimula los GLUT 4. Inhibe la gluconeogenésis. ↑ la IS y ↓ la Ins. Basal y Inhibe la gluconeogenésis. ↑ la IS y ↓ la Ins. Basal y
posprandialposprandial ↓ ↓ TG 20%,LDL 10-15% , lipemia posprandial, y AGLTG 20%,LDL 10-15% , lipemia posprandial, y AGL ↑ ↑ activ fibrinoliítica y mejora función endotelialactiv fibrinoliítica y mejora función endotelial
METFORMINAMETFORMINA
Farmacocinética:Farmacocinética: Absorción completa (6hs). Biodisponibilidad 50-Absorción completa (6hs). Biodisponibilidad 50-
60%.60%. No No se liga a proteínas, se liga a proteínas, NoNo se metaboliza. se metaboliza.
Eliminación completa renal.Eliminación completa renal.
Efectos adversos:Efectos adversos: Alteraciones GI, Acidosis láctica, Alergia.Alteraciones GI, Acidosis láctica, Alergia.
Contraindicaciones:Contraindicaciones: Creatinina > 1.5. ICC, IH, IR, infecciones severas, Creatinina > 1.5. ICC, IH, IR, infecciones severas,
abuso de alcohol, Cirugías.abuso de alcohol, Cirugías.
METFORMINAMETFORMINA
POTENCIAL BENEFICIO SOBRE LA ECVPOTENCIAL BENEFICIO SOBRE LA ECV
Disminuye formación de AGDisminuye formación de AG Disminuye estrés oxidativo.Disminuye estrés oxidativo. Disminuye adhesión molecular Disminuye adhesión molecular En el UKPDS en un subgrupo de 342 DBT en En el UKPDS en un subgrupo de 342 DBT en
tratamiento intensivo con metformina ↓ 29% eltratamiento intensivo con metformina ↓ 29% el
riesgo de complicaciones MV,39% de IAM,41 % riesgo de complicaciones MV,39% de IAM,41 % ACVACV
MV:macrovascularMV:macrovascular
TiazolidindionasTiazolidindionas
Actúan como ligandos del PPARActúan como ligandos del PPARγγ ↑↑la IS con > captación de glucosa la IS con > captación de glucosa
periféricaperiférica ↑ ↑ GLUT 1 y 4GLUT 1 y 4 ↓ ↓ la oxidación de LDLla oxidación de LDL ↓ ↓ liberación de adipocitoquinasliberación de adipocitoquinas ↑ ↑ la actividad de la LPLla actividad de la LPL
Goldstein BJ.Rosiglitazone. Int J Clin Pract 2000;54:333-337
GLITAZONAS
Glucemia
Albuminuria Triglicéridos
AGL
C-LDL
C-HDL PA
PAI-1
↓ Estrés oxidativo
Migración y proliferación
Cel.músc.lisa vasos
Transmigración subendotelial de
los monocitos
Goldstein BJ.Rosiglitazone. Int J Clin Pract 2000;54:333-337
Efectos de las glitazonas: ligandos del Efectos de las glitazonas: ligandos del PPAR PPAR
ESTUDIO PROACTIVEESTUDIO PROACTIVE
Incluyó 5238 p con DM tipo 2 con evidencias de Incluyó 5238 p con DM tipo 2 con evidencias de enfermedad macrovascularenfermedad macrovascular
Se randomizó a placebo vs pioglitazona 15 a 45 Se randomizó a placebo vs pioglitazona 15 a 45 mg. díamg. día
No hubo cambios en el punto final primario, pero No hubo cambios en el punto final primario, pero ↓ en la rama activa en un 16% mortalidad total, ↓ en la rama activa en un 16% mortalidad total, IAM no fatal y ACV.IAM no fatal y ACV.
DormandyJA,CharbonelB,Eckland DJ et al.PROACTIVE Study.Lancet 2005;366:1279-89DormandyJA,CharbonelB,Eckland DJ et al.PROACTIVE Study.Lancet 2005;366:1279-89
Objetivo:Objetivo: Ramipril 15 mg/d ¿previene diabetes?Ramipril 15 mg/d ¿previene diabetes?
Rosiglitazona 8 mg/d ¿previene Rosiglitazona 8 mg/d ¿previene diabetes?diabetes?
Diseño:Diseño: 2 X 2 factorial, doble ciego, randomizado2 X 2 factorial, doble ciego, randomizado
PoblaciónPoblación:: Edad 30+; IG (CTGA <126 mg% y 2 hr Edad 30+; IG (CTGA <126 mg% y 2 hr 140-200 mg%) y/o GAA (GA 110-125mg140-200 mg%) y/o GAA (GA 110-125mg
%) %) 5269 en 191 centros, 21 países, 5269 en 191 centros, 21 países, seguimiento medio 3 años seguimiento medio 3 años
Punto final primario:Punto final primario: Incidencia de DM (confirmada Incidencia de DM (confirmada
por GA por GA >> 126 mg% ó 2 hr 126 mg% ó 2 hr >> 200 mg%) o 200 mg%) o
muertemuerte
DREAMDREAM
Resultados no afectados
por el peso ganado
DREAM: la DREAM: la rosiglitazona demuestra beneficios en la rosiglitazona demuestra beneficios en la prevención a diabetes y en la regresión a normotolerancia prevención a diabetes y en la regresión a normotolerancia
en GAA/CTGAen GAA/CTGA
DREAMRosiglitazona
62% riesgo de desarrollar diabetes
Por cada 1.000 pre diabéticos tratados con rosiglitazona por 3 años:• 144 casos de diabetes prevenidos
• 200 regresarán a normal tolerancia a la glucosa• Un exceso de ~4 casos de Insuficiencia Cardíaca Congestiva
presión arterial
a normoglucemia 7080% regresión
DREAM Trial Investigators. Lancet 2006; 368:1096–1105.
↓Transaminasas
Acido omega 3. Comer pescado o Acido omega 3. Comer pescado o tomar suplementos?tomar suplementos?
El estudio El estudio DAARTDAART demostró 16% demostró 16% ↓ de riesgo de ECV y del ↓ de riesgo de ECV y del
29% de mortalidad total .El 29% de mortalidad total .El DART II,DART II, el GISSI Prevencioneel GISSI Prevencione
mostró ↓ del 32% de mortalidad cardíaca y ↓ 45 % de MS. mostró ↓ del 32% de mortalidad cardíaca y ↓ 45 % de MS.
En el En el JELISJELIS ↓ 19% de eventos coronarios. ↓ 19% de eventos coronarios.
FDA advirtió sobre contaminación c/HgFDA advirtió sobre contaminación c/Hg EFECTOS: ↑ la EFECTOS: ↑ la
Insulinosensibilidad, ↓ TG, mejoran función endotelial , Insulinosensibilidad, ↓ TG, mejoran función endotelial ,
son antiagregantes plaquetarios, antiarritmicos, ↓ PA.son antiagregantes plaquetarios, antiarritmicos, ↓ PA.
He K.Eat fish or Take Fish Oil Supplement.Progress in Cardiovascular desease He K.Eat fish or Take Fish Oil Supplement.Progress in Cardiovascular desease 2009;52(2):95-1142009;52(2):95-114
Conclusiones: Conclusiones: Intervención farmacológicaIntervención farmacológica
La intervención con acarbosa puede reducir el riesgo La intervención con acarbosa puede reducir el riesgo de DMT 2 en un 25% en 3 añosde DMT 2 en un 25% en 3 años
La intervención con metformina puede reducir el La intervención con metformina puede reducir el riesgo de DMT 2 en un 36% en 3 añosriesgo de DMT 2 en un 36% en 3 años
La intervención con rosiglitazona puede reducir el La intervención con rosiglitazona puede reducir el riesgo de DMT 2 en un 62 % a 3 años(no se usa por riesgo de DMT 2 en un 62 % a 3 años(no se usa por toxicidad ).Si la pioglitazona 15 a 45 mg./díatoxicidad ).Si la pioglitazona 15 a 45 mg./día
Se desconoce el efecto aditivo de estas Se desconoce el efecto aditivo de estas Diabetes Care 25:742-749, 2002
LAS ESTATINAS NO SON SOLO LAS ESTATINAS NO SON SOLO HIPOLIPEMIANTESHIPOLIPEMIANTES
Efecto antiinflamatorio. Refuerzo de la capa fibrosa. Efecto antitrombótico. Mejora el estado fibrinolítico. Reduce la agregación plaquetaria. Reduce el estrés reológico sanguíneo. Estabilización de la placa (↓ macrófagos, ↑ CML, ↓ linfocitos T, ↓ LDL ox.).
Chen J et al. J Am Coll Cardiol 2004; 43
EFECTO COMPARATIVO DE LAS 6 EFECTO COMPARATIVO DE LAS 6 ESTATINASESTATINAS
Drogas % cambios de lipoproteínas
A S L P F R T (%) LDL (%)
HDL (%) TG (%)
… 10 20 20 40 10 ▼ 22 ▼ 27 ▲ 4 -8 ▼ 15 – 15
10 20 40 40 80 20 ▼ 27 ▼ 34 ▲ 5 -10
▼ 10 – 20
40 40 80 … … 40 ▼ 32 ▼ 41 ▲ 10 -15 ▼ 15 – 25
80 80 … … … 60 ▼ 37 ▼ 48 ▲ 10 -15 ▼ 20 – 30
… … … … … 80 ▼ 42 ▼ 55 ▲ 15 -20 ▼ 25 - 35
A: Atorvastatina; S: Simvastatina; L: Lovastatina; P: Pravastatina; F: Fluvastatina; R: Rosuvastatina
Chen J et al. J Am Coll Cardiol 2004; 43
ESTATINASESTATINAS
Hay estudios que evidencian ↓ de riesgo de Hay estudios que evidencian ↓ de riesgo de desarrollar DM II Ej WOSCOPS, (pravastatina) en un desarrollar DM II Ej WOSCOPS, (pravastatina) en un 30%30%
Mecanismo: Mecanismo: a)a) ↑ la expresión de la eONS con > ↑ la expresión de la eONS con > reclutamiento capilar y disponibilidad de glucosa reclutamiento capilar y disponibilidad de glucosa b)b) activan la cascada de la PI3K que ↑ el traslado de los activan la cascada de la PI3K que ↑ el traslado de los Glut 4 hacia la MP Glut 4 hacia la MP c)c) ↓ las concentraciones de ↓ las concentraciones de citokinascitokinas circulantes que generan IR circulantes que generan IR d)d)↓ cascadas ↓ cascadas celulares que inactivan el receptor de insulina como celulares que inactivan el receptor de insulina como por ej. la Rho-Kinasapor ej. la Rho-Kinasa
Otros como el JUPITER mostró ↑ DM en un 20% con Otros como el JUPITER mostró ↑ DM en un 20% con rosuvastatinarosuvastatina
Mc Farlane et al. Pleiotropic effets of statins:lipid reduction and beyond. J Clin Endocrinol Metab 2002;87:1451-58.
Niacin
Placebo
P = 0.0012
100908070605040302010
0 2 4 6 8 10 12 14 16
Years of follow-up
Surv
ival (%
)
Canner PL et al. J Am Coll Cardiol 1986;8:1245–1255
Coronary Drug ProjectCoronary Drug ProjectLong-Term Mortality Benefit of NiacinLong-Term Mortality Benefit of Niacin
source = www.lipidsonline.org
HDL-Atherosclerosis Treatment Study (HATS)HDL-Atherosclerosis Treatment Study (HATS)Niacin and Statin Outcome TrialNiacin and Statin Outcome Trial
23,7
2,6
21,4
14,3
0
5
10
15
20
25
30
Com
posi
te E
vent
Rat
e (%
)
Placebo S+N AV S+N+AV
RRR = 89% p < 0.05
LDL 116
HDL 34
LDL 75
HDL 40
LDL 112
HDL 33
LDL 79
HDL 36
FIBRATOSFIBRATOS
FenofibratoFenofibrato BezafibratoBezafibrato GenfibroziGenfibrozill
EstaprolEstaprol
AbsorciónAbsorción 80%80% 70%70% 85%85% 90%90%LigaduraLigadura
ProteicaProteica98%98% 70%70% 95%95% 90%90%
V MV M 7 hs7 hs 2 hs2 hs 1.5 hs1.5 hs 80 hs80 hsExcreciónExcreción 90%90% 94%94% 70%70% 70%70%DosisDosis 200 mg.200 mg.
micronizmicroniz..
400 mg400 mg 600-600-1200 1200 mgmg
100 mg100 mg
HTA y Síndrome MetabólicoHTA y Síndrome Metabólico La IR no se desarrolla en personas con formas La IR no se desarrolla en personas con formas
secundarias de HTA.secundarias de HTA. Sólo el 50% de la HTA esencial tiene IR.Sólo el 50% de la HTA esencial tiene IR. IR y de insulina se observan en familiares de 1IR y de insulina se observan en familiares de 1erer grado grado
con HTA esencial, siendo normotensos.con HTA esencial, siendo normotensos. La HTA es el menos consistente e independiente de los La HTA es el menos consistente e independiente de los
componentes del SM.componentes del SM. Génesis: activación del SNS, de reabsorción deGénesis: activación del SNS, de reabsorción de
NaNa++ y H y H22O, NaO, Na++ - K - K++ ATPasa. ATPasa. de la bomba Nade la bomba Na++ H H++ con ↑ de Ca intracelular. con ↑ de Ca intracelular. Cambios en la pared vascular.Cambios en la pared vascular. ↑ ↑ Cortisol Cortisol
Annaswamy Raji et al. Diabetes Care 2003; 26: 172- 178.
ESTUDIOS CLINICOS RANDOMIZADOS CON ESTUDIOS CLINICOS RANDOMIZADOS CON IECA Y ARA II EN PREVENCIÓN DE DIABETESIECA Y ARA II EN PREVENCIÓN DE DIABETES
EstudiEstudioo
Nro Nro pacientepaciente
ss
FármacoFármaco P con P con Inicio Inicio de DM de DM
(%)(%)
ComparacióComparaciónn
P con P con inicio de inicio de DM (%)DM (%)
Red Red (%)(%)
ALLHATALLHAT 24.30924.309 LisinoprilLisinopril 8.18.1 ClortalidonaClortalidona 11.611.6 3030
CAPPCAPP 10.98510.985 CaptoprilCaptopril 6.16.1 BB + Diurético BB + Diurético 6.96.9 1414
HOPEHOPE 5.7205.720 RamiprilRamipril 3.63.6 PlaceboPlacebo 6.46.4 3434
INVESTINVEST 22.57622.576 TrandolaprTrandolaprilil
7.07.0 BB + DiuréticoBB + Diurético 8.28.2 1515
ALPINEALPINE 392392 CandesartáCandesartánn
0.50.5 HCT HCT 4.14.1 8888
CHARMCHARM 7.6017.601 CandesartáCandesartánn
66 PlaceboPlacebo 7.07.0 1212
LIFELIFE 7.9987.998 LosartánLosartán 66 AtenololAtenolol 88 2525
VALUEVALUE 15.24515.245 ValsartánValsartán 13.113.1 Amlodipina Amlodipina 16.416.4 2323
IECA Y ARA II MEJORAN LA IRIECA Y ARA II MEJORAN LA IR
En diferentes trabajos se ha demostrado que el En diferentes trabajos se ha demostrado que el uso de IECA y ARA II reducen la IR.uso de IECA y ARA II reducen la IR.
Vasodilatación hepática y del músculo Vasodilatación hepática y del músculo esquelético.esquelético.
Mejoran las vías de señales de la insulina, y el Mejoran las vías de señales de la insulina, y el estrés oxidativo.estrés oxidativo.
Aparición de adipocitos más pequeños Aparición de adipocitos más pequeños sensibles a la insulina. sensibles a la insulina.
Almacenamiento de los AGL impidiendo que se Almacenamiento de los AGL impidiendo que se depositen como TG en músculo e hígado.depositen como TG en músculo e hígado.
Ridcker PM et al “PCR,the metabolic síndrome and risk of incident cardiovascular events. Circulation 2003,197:391.
CONCLUSIÓNCONCLUSIÓN1) El SM se asocia a IR e hiperinsulinismo1) El SM se asocia a IR e hiperinsulinismo
2) La incidencia ha crecido en forma alarmante2) La incidencia ha crecido en forma alarmante
3) El perímetro de cintura y el cociente TG/HDL3) El perímetro de cintura y el cociente TG/HDL
muestran buena correlación con IRmuestran buena correlación con IR
4) ↑ el riesgo cardiovascular 3 veces4) ↑ el riesgo cardiovascular 3 veces
5) ↑ el riesgo de DBT 5 veces5) ↑ el riesgo de DBT 5 veces
6) Se puede hacer prevención6) Se puede hacer prevención
7) Ya instalado hay que tratarlo con energía7) Ya instalado hay que tratarlo con energía
BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADABIBLIOGRAFÍA RECOMENDADA CECIL-LOEB: Tratado de Medicina Interna. Vol. I CECIL-LOEB: Tratado de Medicina Interna. Vol. I
y II. Editorial Interamericana Mac Graw Hill.2004.y II. Editorial Interamericana Mac Graw Hill.2004. FARRERAS-ROZMAN: Medicina Interna. Vol. I y FARRERAS-ROZMAN: Medicina Interna. Vol. I y
II. Editorial Mobsby / Doyma Libros. 2006, 16ª ed. II. Editorial Mobsby / Doyma Libros. 2006, 16ª ed. Actualización 2009.Actualización 2009.
HARRISON: Principios de Medicina Interna. Mac-HARRISON: Principios de Medicina Interna. Mac-Graw Hill Interamericana, XVII Ed. 2008.Graw Hill Interamericana, XVII Ed. 2008.
STEIN, JAY H: Tratado de Medicina Interna. STEIN, JAY H: Tratado de Medicina Interna. Editorial Panamericana III Ed.1995Editorial Panamericana III Ed.1995
RUBINSTEIN A, TERRASA S, DURANTE E, RUBINSTEIN A, TERRASA S, DURANTE E, RUBINSTEIN E, CARRETE P: Principios de RUBINSTEIN E, CARRETE P: Principios de Medicina Familiar y Práctica Ambulatoria. Medicina Familiar y Práctica Ambulatoria. Editorial Panamericana. 2006.Editorial Panamericana. 2006.
VERGOTINI JC Y COL. Medicina Interna. Editorial VERGOTINI JC Y COL. Medicina Interna. Editorial Copiar. Copiar. Córdoba, 2006Córdoba, 2006
AMATO-ÁVALOS-MADOERY-MUIÑO-VIALE, AMATO-ÁVALOS-MADOERY-MUIÑO-VIALE, Manual de Medicina. Vol. 1 y 2. 1º edición. Manual de Medicina. Vol. 1 y 2. 1º edición. Antinori Impresiones. Córdoba, Argentina. 2006.Antinori Impresiones. Córdoba, Argentina. 2006.