Inmunidad Adaptativa (adquirida ó específica)
Procesamiento y presentación del Antígeno
Receptores de Antígeno (BCR y TCR)
Moléculas del Complejo Mayor de Histocompatibilidad
Dra Silvina E. Gutiérrez Departamento de Sanidad Animal y Medicina Preventiva
Dra Silvina Gutiérrez
Departamento de Sanidad Animal y Medicina Preventiva
Objetivos:
¿Cuál es la estrategia de la IA para reconocer antígenos?
¿Porqué es necesario el procesamiento del Ag? ¿En qué consiste?
¿Cuáles son sus consecuencias?
¿Qué células y moléculas intervienen?
Introducción a la Inmunidad Adaptativa
Inmunidad Innata Inmunidad Adaptativa Especificidad PMAP – DAMP Epitopes de Ag microbianos y no microbianos Diversidad de limitada muy grande Receptores codificada en la R se forman por recombinación línea germinal somática de segmentos génicos Memoria No Si
Básicamente 2 tipos de Respuestas Humoral inmunitarias Adaptativas Celular
Principales características de las respuestas inmunitarias adaptativas
Especificidad
Diversidad Memoria
Expansión clonal
Especialización
Falta de reactividad contra lo propio
Etapas de la RI adaptativa
Inducción
Reconocimiento y Captura Procesamiento Presentación Reconocimiento por LT y selección de clones Activación Expansión clonal Diferenciación Efectora
Mediante receptores
• Adquirido
– LB: BCR (inmunoglobulina)
– LT: TCR
¿Cómo distingue el sistema inmune lo “no propio”?
• Innato:
– Receptores para estructuras presentes en microorganismos (PMAP)
El sistema inmunitario cuenta con dos formas de reconocer lo extraño
Inmunidad innata Todas las células de una
población tienen los mismos R Una célula puede reconocer
distintos Ag
Inmunidad adaptativa Cada clon de linfocitos tiene un R único:
reconoce un único epitope Gran diversidad de R
LB LT
LB LT
LB LT
Linfocitos T y B ven al antígeno con ojos distintos
l
Los linfocitos B reconocen EPITOPES del Ag en su forma
nativa
Los linfocitos T necesitan que el Ag sea PROCESADO para
reconocer EPITOPES
Procesamiento y presentación de Ag
• Captura del Ag por CPA (células presentadoras de Ag)
• Fragmentación de proteínas en péptidos
• Asociación con una mMHC de algunos de los péptidos.
• Transporte a la superficie celular para su presentación.
• Reconocimiento por LT específicos
Existen diferentes vías de procesamiento
dependiendo de la localización celular del Ag
Células Dendríticas Macrófagos Linfocitos B
Células Presentadoras de Ag “profesionales”
(mMHC II) (y mMHC I)
Maduración de las células dendríticas
Piel y mucosas
Eficientes en captación y procesamiento del Ag
Alta expresión de RFc y de manosa
Baja expresión mMHC II en superficie
Baja expresión de moléculas co-estimulatorias
(CD40, CD80 (B7.1) y CD86 (B7.2))
En órganos linfoides secundarios
Muy eficientes en la presentación de Ag y activación de
linfocitos
Alta expresión de mMHC I y II en superficie
Alta expresión de moléculas co-estimulatorias
Poca capacidad de captación de Ag
Células dendríticas inmaduras
Células dendríticas maduras
Actividad endocítica
Muy alta Baja Media Alta
Propiedades migratorias
Desde el tejido inflamado al ganglio drenante
Sangre OLS En tejido inflamado
mMHC II Baja Alta Baja (inducible)
Baja (inducible)
Moléculas coestimulatorias
Baja Alta Baja (inducible)
Baja (inducible)
Activación de LT LT vírgenes en OLS
LT efectores en tejidos
periféricos
Activan LThf en los OLS
Activan LT efectores en
tejidos periféricos
Células dendríticas Linfocitos B Macrófagos
Inmaduras maduras
Vía endocítica (exógena o endosómica)
Vía citosólica (endógena o biosintética):
Muestrea ambiente extracelular
Muestrea ambiente intracelular
mMHC II
mMHC I
También puede haber cierto grado de entrecruzamiento de estas vías (presentación cruzada)
Vía citosólica de procesamiento del Ag
Vía endosómica de procesamiento del Ag
Antígeno Cualquier sustancia extraña que puede unirse a receptores específicos de linfocitos
Inmunógeno Es un Ag capaz de inducir una respuesta inmune
Algunos ejemplos:
microorganismos patógenos y no
patógenos
glóbulos rojos de otra especie
células tumorales
proteínas
EPITOPE es la parte del Ag reconocida por un linfocito Lineales (8 a 25 aa)
Conformacionales
Pueden estar expuestos u ocultos
Complejo Mayor de Histocompatibilidad (MHC o CMH)
Complejo genético con más de 100 genes
Codifica proteínas involucradas en la respuesta inmune
Presente en todas las especies de vertebrados estudiadas
Alta homología estructural y funcional entre especies (especialmente ratón y hombre)
Organizado en genes de clase I
clase II
clase III
Nomenclatura: •Humano: HLA •Ratón: H-2 •Bovino: BoLA •Porcino: SLA •Ovino: OLA
Estructura genética en el humano
Clase II Clase III Clase I
D E F
Moléculas
del MHC
Surco de unión con el péptido
Clase I Clase II
Células nucleadas Células presentadoras de Ag
Moléculas del Complejo Mayor de Histocompatibilidad (mMHC)
•son propias de cada individuo
poligenismo
•“DNI” inmunitario polimorfismo
codominancia
•controlan la discriminación “propio/no propio”
HAPLOTIPO: conjunto de moléculas de histocompatibilidad propias de un individuo
Expresión de moléculas de clase I y II del MHC
mMHC I mMHC II
Distribución Todas las células nucleadas APCs (Mf, cél. Dendríticas y LB) en tejidos GR de algunas especies Epitelio tímico
Epitelio tímico Función Presentación de Ag Presentación de Ag extracelulares
intracelulares a LT CD8+ a LT CD4+ Rechazo de transplantes Inmunidad celular y humoral Inmunidad celular
Péptidos
Moléculas MHC
w y x z y x
z w
De todos los péptidos producidos en el procesamiento antigénico, las CPA sólo presentarán aquellos
capaces de unirse al conjunto de mMHC del individuo
APC
polimorfismo en la población (las mMHC
varían entre individuos)
Cada individuo “ve” un antígeno con ojos
distintos.
Consecuencias:
Procesamiento y presentación de Ag
Localización del patógeno
Vía de procesamiento
Molécula presentadora
Célula activada Respuesta predominante
Citoplasma (virus)
Citosólica mMHC I LTc (CD8+) Celular (lisis de cél. Infectada)
Fagolisosoma (bacteria
extracelular o virus)
Endosómica mMHC II LTh2 (CD4+)
Humoral (producción de Ac por plasmocitos)
Fagosoma (bacteria
intracelular) Endosómica mMHC II LTh1 (CD4+)
Activación de Mf
(lisis de la bacteria)
Superfamilia de las Inmunoglobulinas
BCR
TCR: Receptor de Ag del linfocito T colaborador
Co-receptor
Unión a mMHC clase II Colaborador
dominio ITAM
Espacio extracelular
Membrana plasmática
Citoplasma
LT
CD4+
TCR: Receptor de Ag del linfocito T citotóxico
Co-receptor
Unión a mMHC I Citotóxico
dominio ITAM
Espacio extracelular
Membrana plasmática
Citoplasma
LT
CD8+
Función
Reconocimiento específico del antígeno
Transducción de señales
Adhesión
Reconocimiento del péptido procesado por el LT: reconocimiento dual
Péptido Péptido
Receptor para Ag del linfocito B
sitio de unión al Ag
Espacio extracelular
Membrana plasmática citoplasma Motivos ITAM
Regiones variables (V)
Regiones constantes (C)
LB
Cada clon de LB reconoce una forma distinta (epitope) específicamente
A
B
Z
A
B
Z
P
X
T
N
Selección clonal
Localización del microbio
La vía de procesamiento del Ag determina qué subpoblación de LT se activará
¿Cómo se genera una gran (> 1016) diversidad de receptores distintos en un genoma acotado
(aproximadamente 25.000 genes)?
¿Dónde ocurren estos procesos?
Bibliografía recomendada: Abbas, Lichtman y Pillai. Inmunología celular y Molecular. Elsevier 7ma edición Capítulo 6: Moléculas del complejo principal de histocompatibilidad y presentación de Ag a los linfocitos T Capítulo 7: Receptores inmunitarios y transducción de señales. De este capítulo las siguientes secciones: - La familia de receptores inmunitarios (pg 143 y 144) - El complejo receptor del linfocito T y señales en el linfocito T (pg 145 a 149) - El complejo receptor para el Ag del linfocito B (pg 159 a 161) Tizard, I. Veterinary Immunology. 9na edición.
Taller 3: Inmunidad Adaptativa. Linfocitos . Receptores de Ag. Procesamiento y presentación del Ag
Pregunta 1: Reconocimiento del antígeno por la Inmunidad Adaptativa a. Compare el reconocimiento del antígeno por las células de la inmunidad innata vs células de la inmunidad adaptativa. (Considere: receptores involucrados, necesidad de procesamiento del Ag, estructuras reconocidas, si los receptores de una misma célula son iguales o distintos, diversidad de los receptores etc). Realice un esquema para el reconocimiento del Ag por un LB y por un LT.
Pregunta 2: Procesamiento y presentación del antígeno Responder las consignas a, b y c para las siguientes situaciones: Un animal que sufre una infección por una bacteria de vida extracelular que ingresó a través de una herida de la piel. Un animal que sufre una infección por una bacteria de vida intracelular, que se localiza en los fagosomas de macrófagos. a. ¿Qué células procesarán el antígeno (Ag)? ¿Cómo reconocen el Ag? ¿Pueden reconocerlo y procesarlo todas las células de esa población? b. ¿Qué vía de procesamiento seguirá este antígeno preferencialmente? c. ¿En qué moléculas será presentado? ¿Qué subpoblación celular reconocerá el Ag procesado? ¿Responden todas las células de esa subpoblación? Indicar los receptores involucrados y hacer un esquema del reconocimiento del Ag procesado.
Pregunta 3: Procesamiento y presentación del antígeno Responder las consignas a, b y c para las siguientes situaciones: Un animal que sufre una infección por un virus que ingresó a través de la mucosa respiratoria (Considere la etapa de viremia, es decir cuando el virus se encuentra fuera de las células). Un animal infectado por un virus (considere la etapa en que el virus se está replicando dentro de una célula) a. ¿Qué células procesarán el antígeno (Ag)? ¿Cómo reconocen el Ag? ¿Pueden reconocerlo y procesarlo todas las células de esa población? b. ¿Qué vía de procesamiento seguirá este antígeno preferencialmente? c. ¿En qué moléculas será presentado? ¿Qué subpoblación celular reconocerá el Ag procesado? ¿Responden todas las células de esa subpoblación? Indicar los receptores involucrados y hacer un esquema del reconocimiento del Ag procesado.
Algunas preguntas…… (más en la guía de TP) ¿Porqué es necesario que un Ag sea degradable para que se lleve a cabo una respuesta inmunitaria adaptativa? ¿Cuántos péptidos diferentes puede presentar una misma célula presentadora? ¿Cuántos epitopes diferentes puede reconocer un LB? ¿Y un LT? Explique ¿Por qué decimos que una proteína COMPLEJA y de ALTO PESO MOLECULAR es un buen antígeno?