Download - Principios de Farmacología Molecular
Universidad Nacional Experimental Francisco de Miranda
Aprendizaje Dialógico InteractivoPrograma: MedicinaU.C: Farmacología I
Principios de Farmacología Molecular Ennys Sequera
Joslaurys RomeroDeniret BerrisLeonel MedinaDelfraine MéndezMilagros HernándezYendry HernándezEmmanuel LópezAlbani NavasOriana GuanipaPatricia LópezLuisana PérezSección 02
Santa Ana de Coro, Marzo de 2015
Profesor: Dr. Fidel Colina
Receptores farmacológicos
Son aquellas moléculas, generalmente receptores celulares o enzimas, con que los
fármacos son capaces de interactuar selectivamente, generándose como
consecuencia de ello una modificación constante y específica en la función celular.
Son Estructuralmente macromoléculas proteicas las que puede tener grupo lipídico o hidrocarbonado
Se localiza en la membrana celular en el citoplasma o en el núcleo celular
Receptores que median la comunicación celular de compuestos endógenos tales como neurotransmisores, transmisores u hormonas tienen potencial y la capacidad de actuar como receptores farmacológico
Receptores farmacológicos
Los receptores se relacionan con 2
funciones básica:
1 La de ligar compuesta endógeno
2 Iniciar y propagar una respuesta en la celula
Existen sitios especifico en el receptor para esta 2 condiciones
1- Caso hay un dominio para unirse al ligando
El segundo un dominio de unión a la molécula efectora el cual puede realizarse directamente sobre ella o a través de otras moléculas conocida como moléculas transductora.
Receptores farmacológicos(Funciones)
INTERACCIÓN ENTRE UN FÁRMACO (LIGANDO) Y SU RECEPTOR
INTERACCIÓN
FARMACO-RECEPTOR
LOS RECEPTORES SON COMPONENTES MOLECULARES ESPECÍFICOS DE UN SISTEMA
BIOLÓGICO
SON RECEPTORES ACOPLADOS A
CANALES IONICOS
PROTEÍNAS G
CATALÍTICOS O REGULADORES DE TRANSCRIPCIONES DE ADN
SURGEN ENFERMEDADES POR
DISFUNCIÓN
COMO APARICIÓN DE RECEPTORES ABERRANTES O COMO PRODUCTO
OCOJENES COMUNICACIÓN, A TRAVÉS DE SEÑAL (primer mensajero)
RECEPTORES-EFECTORES
TIPOS DE FÁRMACOS CON RELACIÓN AL RECEPTOR
AGONISTA: tiene Afinidad y Actividad Intrínseca
ANTAGONISTA: tiene Afinidad, pero no Actividad Intrínseca
AGONISTA PARCIAL: tiene Afinidad y cierta Actividad Intrínseca
AGONISTA-ANTAGONISTA: efecto de un Agonista parcial ante un Agonista
AGONISTA INVERSO: tiene Afinidad y Actividad Intrínseca, pero inversa
ASOCIADOS A CANALES IÓNICOS: Se estimula la apertura del canal. Muy rápidos (milisegundos)
ACOPLADOS A PROTEÍNAS G: La mayoría de los receptores. Agonista, receptor, proteínas G (transductores) y efectores celulares (enzimas y/o canales iónicos)
CON ACTIVIDAD ENZIMÁTICA PROPIA: La misma proteína reconoce el ligando (extracelular) y activa el enzima (intracelular)
RECEPTORES INTRACELULARES: La unión es intracelular. Muy lentos (horas)
TIPOS DE FÁRMACOS CON RELACIÓN AL RECEPTOR
MECANISMOS DE LA INTERACCIÓN
ESPECIFICIDAD
Permite analizar las características de su
fijación mediante técnicas de marcaje radioactivo
del ligando.
Para logra detectar su localización en :
Tejidos
Células
Estructuras subcelulares
AFINIDAD
El mas frecuente es el IONICO pero se refuerza
con otros enlaces como:
Fuerzas de van de walls
Puentes de hidrógeno
Interacciones hidrófobas
Excepcionalmente se pueden formar enlaces covalentes que son mas firmes y que suelen originar interacciones irreversibles
Concepto de Fármacos Agonistas y Antagonistas
En bioquímica, un agonista es aquella sustancia que es
capaz de unirse a un receptor celular y provocar una acción determinada en
la célula generalmente similar a la producida por una sustancia fisiológica. Un antagonista de receptor
es un tipo de ligando de receptor o fármaco que
bloquea o detiene respuestas mediadas por agonistas en
lugar de provocar una respuesta biológica en sí tras
su unión a un receptor celular.
Las diferencias entre la unión de agonistas y antagonistas se comprenden mejor si se tiene en cuenta la existencia de dos
estados de actividad para un mismo receptor
(Ri) «inactivo» (R*) «activo»
En ausencia de ligando, el equilibrio favorece claramente al estado inactivo.
Un fármaco A tiene capacidad de unirse a ambos estados, se
pueden definir sus correspondientes constantes de disociación en el equilibrio, KARi
y KAR*, respectivamente. En este sentido, un fármaco
agonista es aquel que presenta una afinidad más alta por R* que
por Ri (KAR* > KARi)
Un antagonista no modifica el equilibrio entre ambos estados
(KARi = KAR*).
NOTA: Una tercera posibilidad estaría representada por aquellos fármacos con una especial afinidad por el estado inactivo Ri (KARi > KAR*): estos fármacos se conocen como agonistas inversos
Subtipos de Receptores
Un ligando agonista L puede ejercer una gran variedad de efectos fisiológicos y farmacológicos en función de los diversos sistemas en los que actúe. Grupo A y Grupo B
El hallazgo de antagonistas selectivos para unos y otros efectos confirma la existencia de dichos subtipos (por ejemplo, receptores muscarínicos y nicotínicos de la acetilcolina).
La existencia de subtipos de receptores se ha visto totalmente confirmada por los estudios recientes de biología molecular, que han permitido
identificar la secuencia aminoacídica y el patrón estructural de la mayoría de los receptores implicados en la señalización de respuestas biológicas.
Interacciones entre fármacos Agonistas y antagonistas
1. Acciones de fármacos agonistas
• La acción de los fármacos sobre el organismo de eso se encarga la farmacodinamia.
• La interacción entre sustancia y receptor es un importante campo de estudio
• Este analiza: 1. cuantificación 2. regulación 3. relación
Interacciones entre fármacos Agonistas y antagonistas
1. Acciones de fármacos agonistas
• Se basa en la teoría ocupacional
• El efecto farmacológico esta asociado a la cantidad de receptores ocupados
• El efecto máximo se alcanza cuando todos los receptores están ocupados
• Modelo mas aceptado
Relación entre ocupación de receptores y respuesta
farmacológica
Se denominan fármacos agonistas aquellos que muestran una especial afinidad por el estado activo del receptor. Los efectos inducidos por estos fármacos reproducen las respuestas fisiológicas mediadas por el receptor en el sistema estudiado.
La intensidad del efecto farmacológico, EA, producido por un agonista A como consecuencia de la formación del complejo AR, define el grado de eficacia del fármaco. La magnitud de la respuesta de A es una función positiva, pero no necesariamente lineal, del grado de ocupación de receptores:
Donde Emáx = efecto máximo y e = eficacia.De las ecuaciones [2] y [8] se deduce que:
La naturaleza de la función f guarda relación con los fenómenos de transducción y amplificación de la respuesta ligados a las
consecuencias moleculares de la unión entre fármaco y receptor. En las ecuaciones [8] y [9a] quedan implícitos los siguientes
supuestos: a) la combinación de una molécula de A con el receptor es un estímulo de todo o nada; b) el efecto farmacológico es proporcional
al nivel de estímulo generado, y c) el complejo AR se forma con facilidad y se disocia con cierta rapidez.
Receptores de Reserva
Acciones de los Fármacos Antagonistas
Mismo receptor Forma simultanea Interfieren mutuamente El receptor Sistema determinado
Cuando dos Fármacos (A y B), posen afinidad.
Eficacia intrínseca EB de B es menor que la de EA de A
El fármaco B se convierte en un antagonista competitivo de A.
Fármacos agonistas
Un agonista es aquella sustancia que es capaz de unirse a un receptor celular y provocar una acción determinada en la célula generalmente
similar a la producida por una sustancia fisiológica.
Agonistas Parciales
Fármaco capaz de producir un efecto inferior al efecto máximo alcanzable, cuando todos los receptores están ocupados por él
Fármacos antagonistas puros
Los fármacos antagonistas puros no modifican el equilibrio preexistente entre los estados activo e inactivo del receptor porque muestran idéntica afinidad por ambos.
Antagonistas puros que desplazan a los agonistas de los receptores, con reversión del efecto clínico en forma dosis dependiente.
Uso Clínico de Fármacos Agonistas parciales
La buprenorfina es un agonista parcial. Tiene relativamente una eficacia intrínseca relativamente baja en el receptor opioide en comparación con los agonistas puros
Se administra por vía sublingual
Causa un efecto analgésico
Uso Clínico de Fármacos Antagonistas Puros
La naltrexona o naltraxona es un medicamento antagonista no selectivo de los opioides,disponible por vía oral, muy usado en el tratamiento de la intoxicación aguda por opiáceos (como la codeína, morfina y la heroína), por medio del bloqueo delos efectos de opioides exógenos y, muy probablemente endógenos también.
El propanolol es un antagonista ampliamente utilizados. Estos antagonistas bloquean o disminuyen la respuesta cardiovascular que promueven las hormonas adrenalina y noradrenalina, también denominadas hormonas del estrés. Se utilizan en el tratamiento de la presión arterial alta, la angina de pecho y ciertas irregularidades del ritmo cardíaco.
El ipratropio antagonista del receptor colinérgico, que bloquea el efecto broncoconstrictor de la acetilcolina, el transmisor natural de los impulsos a través de los nervios colinérgicos.
ANTAGONISMO NO COMPETITIVO
Antagonista B Sitio de fijación
relacionado con el receptor, pero diferente del de reconocimiento del agonista
Se produce una disminución de la pendiente y del efecto máximo
ANTAGONISMO IRREVERSIBLE
La fijación es muy intensa
Queda permanentemente inutilizado
Tiene que ser reemplazado por uno nuevo
Depresión del efecto máximo que no es vencible
ANTAGONISMO FUNCIONAL
Dos agonistas interactúan con diferentes receptores y producen efectos opuestos. Ej: Si tenemos 2 fármacos A y B
B+R
A+rBLOQUEA
B actua como «antagonista no competitivo»
Disminuye su efecto máximo
alcanzado.
ANTAGONISMO FUNCIONALTambién llamado «AGONISMO INVERSO»Hay afinidad y actividad intrínseca INVERSACumple todo lo opuesto a los agonistas
Antagonismo Funcional inducen
una respuesta farmacológica
OPUESTA a la del agonista
EFECTO GRADUAL DE POSIBILIDADES DE ACCION
AGONISTA AGONISTA INVERSO ANTAGONISTA
BLOQUEA
REDUCE el dolor o la ansiedad
CAUSA el dolor o la ansiedad
No realiza acción por si solo
ANTAGONISTA QUÍMICO
Antagonista reacciona
Químicamente
Agonista
La respuesta se inactiva
Inactivación química =
Ejemplo:
Quelantes (dimercaprol) Se unen a metales pesados reduciendo su toxicidad, y anticuerpos neutralizantes usados contra mediadores proteicos como citocinas y factor de crecimiento
No se producirá acción farmacología
REGULACIÓN DE RECEPTORES
Factores que regulan la presencia y actividad de receptores
Incremento
Disminución
El receptor es una macromolécula que se une al fármaco
para liberar el efecto
Su recambio se debe:Equilibrio entre
procesos de síntesis, movimiento y
desintegración.
Puede haber modificacione
s en la afinidad
Convertir el receptor en respuestas
DESENSIBILIZACIÓN DE RECEPTORES
Proviene de la acción del fármaco agonista.
De manera rápida
De manera lenta
Tolerancia Aguda
Tolerancia Crónica
Cambios responsables en la respuesta de sensibilización
Afectación del receptor
Elementos celulares
DESENSIBILIZACIÓN DE RECEPTORES
Desensibilización homóloga
Inhibición del acoplamiento entre
receptor y transducción de
respuesta
Reducción en el numero de receptores
Disminución de afinidad
Desensibilización heterologa
Cambios en el receptor o elementos comunes a
diversos tipos de
agonistas.
Cuando la presencia del ligando afecta únicamente la capacidad de respuesta del receptor ocupado por
dicho ligando.
Se produce una pérdida de respuesta no sólo a la acción del ligando, sino también a la de agonistas de otros receptores
Gracias por su atención
“Las grandes almas tienen voluntades; las débiles tan solo deseos”.Proverbio chino