Coordinación científica:Dr. Fernando RiveraHospital Universitario Marqués de Valdecilla,
Santander
Organizado por: Fundación para el progreso
de la oncología en Cantabria
Evolución de la Oncología Médica:
de dónde venimos y hacia dónde vamos
Eduardo Díaz-Rubio
Emérito del Sistema Sanitario de Madrid y de la UCM
Vicepresidente Real Academia Nacional de Medicina de España
0 50 100 150 200 250 300
DIARREAS
TB
BRONQ
VASCULAR
RESP
CORAZÓN
CÁNCER
Causas de muerte en 1.903
Causas de muerte en 2.018
0
10000
20000
30000
40000
50000
60000
70000
80000
90000
100000
Cancer Corazón CV Resp Accidentes
El Cáncer en España: Un problema epidemiológicode poco más de 1 siglo
(Cáncer: 25% de las muertes)
Esperanza de vida:
-34 años varones
-36 años mujeres
Esperanza de vida:
- 79,9 años para varones
- 85,4 años para mujeres
1 de cada 3 españoles tendrá
un cáncer en el siglo XXI
LA CARGA DEL CÁNCER EN ESPAÑA 2018*
(Datos del 2015) Población: 46.440.099 habitantes
EPIDEMIOLOGÍA Nº Casos Fuente
INCIDENCIA 247.771 GLOBOCAN 2012
REDECAN 2015
MORTALIDAD 111.381 (45%) INE, ISCIII
PREVALENCIA 5 años 579.935 SEOM 2017
*OMAKASE CONSULTING y BMS: Xavier Badia, Marina Tort
Colaboradores: Antón Manganelli, Carlos Camps, Eduardo Díaz-Rubio (in press)
INCAPACIDAD Altas Fuente
Temporal 38.343 (4.5%) INSS
Permanente
(pensiones contr)
95.866 (10.1%) INSS
LA CARGA DEL CÁNCER EN ESPAÑA 2018
(Datos del 2015) Población: 46.440.099 habitantes
COSTES DIRECTOS Fuente SNS
Hospitalarios 2.797 M€
F.Antineoplásicos 1.717 M€
A.Primaria 304 M€
TOTAL 4.818 M€
*OMAKASE CONSULTING Y BMS: Xavier Badia, Marina Tort
Colaboradores: Antón Manganelli, Carlos Camps, Eduardo Díaz-Rubio (in press)
COSTES INDIRECTOS Método
Fricción **
Muerte prematura 125 M€
Incapacidad temporal 222 M€
Incapacidad permanente 292 M€
TOTAL 639 M€
COSTES DE (*)
CUIDADO INFORMAL
1.710 M€
COSTE TOTAL:
7.168 M€
+ COSTES INTANGIBLES.
Años de vida ajustado por
discapacidad (DALYs)
10% del Gasto Sanitario
0.66% del PIB
** Hasta que es sustituido* Cuidado no profesional y no remunerado
EVOLUCIÓN DE LAS ESPECIALIDADES DEL CÁNCER EN ESPAÑA
CIRUJANO 1900
RADIOTERAPÉUTA
1929-1951
INTERNISTA (QT)
1945-1960
ONCOLÓGO MÉDICO
USA: 1972, España: 1979
2018
Hace
39 años
Diciembre 1943 ciudad de Bari (Italia)
Barco John Harvey, que en su carga
transportaba 100 toneladas de gas mostaza
El comienzo de la quimioterapia: un hallazgo casual (serendipia)
Mostaza nitrogenada (agente alquilante)
Primer Hito de la Oncología Médica
Orígenes
Hace
75 años
CITOTÓXICOS:alquilantesanálogos platinosantimetabolitosinh.topoisomerasaantimucrotúbulos
ANTIHORMONAS
1960 (MONOQT)
El desarrollo de la Quimioterapia
1972-1980
España: Internistas cruzando el desierto
para convertirse en Oncólogos Médicos
Haciendo camino al andar
1972-1978: Se crean las primeras
Unidades de Quimioterapia
2.000
Presidentes de la SEOM desde 1976-2003 (Los doce pioneros)
Pablo
Viladiú
1989-91
Vicente
Guillem
1999-2001
Hernán
Cortés
1987-89
Jose Ramón
Germá
1997-99
Javier
Dorta
2001-3
Jose Andrés
Moreno N
1982-84
G.Pérez Manga
1995-97
Eduardo
Díaz-Rubio
1991-93
Juan José
López López
1980-82Constantino
Herranz
1985-87
Antonio
Duque
1993-95
Jesús
Vicente
1976-1980
Etapa de Inicio y Desarrollo de la Oncología Médica
• 1976 SEQUIO
• 1979 Comisión Nacional Oncología Médica
• 1981 SEOM
Orientada a la
Quimioterapia
Enfoque Integral:
Diagnóstico
Tratamiento
Seguimiento
Soporte
Paliativos
Investigación
Quimioterapéuta
Oncólogo
Médico
MIR
La Oncología Médica en España: etapas iniciales que fueron claves y marcaron el
posterior devenir.
CITOTÓXICOS:alquilantesanálogos platinosantimetabolitosinh.topoisomerasaantimucrotúbulos
ANTIHORMONAS
1960(MONOQT) 1980 (POLIQT)
Avanzada-curación-S.G (RR,TTP)-Paliación AdyuvanciaNeoadyuvanteCombinación
Un progreso considerable
Integración: Cirugía+RXT+QT+AP
(Medicina Multidisciplinaria)
2018
Segundo Hito: El desarrollo de la Poli-Quimioterapia
Control de la Toxicidad
Ensayos Clínicos
Quimioterapia (siglo XX)
1960-2000 (1ª era)
Un nuevo actor
> Año 2.000: Dianas moleculares
Tto dirigido por estratos (2ª era)
Fármacos de diseño1. Gen “driver”
2. Desarrollo de AM o ITK
Citotóxicos
Anti-Hormonas
IntegraciónCirugía+QT+RXT+AP
Foco en el tipo
de Cáncer
Foco en el tipo
de Cáncer + Alt.MolecularSIGLO XXI
Tercer Hito: Oncofarmacogenómica y Oncofarmacogenética
HumanGenomeProject
CeleraGenomics
2001
Manning G.-
Science 2002
Hanahan & Weinberg, Cell 100, 2000
“The Hallmark of Cancer”
Cell 2012
3 Cambios de paradigma
Hanahan D, Weinberg R.- Hallmarks of cancer: The next generation
Cell 144 (5): 346-74, 2011
1
2
3
45
6
7
8
9
10
Douglas Hanahan
Robert A.Weinberg
Incorporación de nuevas capacidades de las c.tumorales
Medicina Personalizada en Oncología:
Un nuevo modelo en el tratamiento
del cáncer, donde las decisiones terapéuticas
son guiadas por los
atributos moleculares de cada paciente.
Levi A Garraway; Jaap Verwey, Karla Ballman.- JCO 2013
2006
Medicina de Precisión
Identificación alt moleculares
Fármacos dirigidos
2013
“ un gen, un fármaco”
Tto dirigido: Dianas moleculares y perfil genómico
Ado-trastuzumabemtansine
BREAST CANCER
Afatinib(EGFR+)
LUNG CANCER
Gefitinib(EGFR+)
LUNG CANCER
Erlotinib(EGFR+)
LUNG CANCER
Osimertinib(T790M+)
LUNG CANCER
Crizotinib(ALK/ROS/MET
+)LUNG CANCER
Alectinib(ALK+)
LUNG CANCER
Dabrafenib+Trametinib(BRAF V600E+)LUNG CANCER
Vemurafenib(BRAF+)
MELANOMA
Cetuximab(KRAS wt)
CCR
Dabrafenib(BRAF V600+)MELANOMA
Lapatinib(HER2+)
BREAST CANCER
Neratinib(HER2+)
BREAST CANCER
Olaparib(BRCA-1+)OVARIAN
Palbociclib(HR+/HER2-)
BREAST CANCER
Panitumumab(KRAS wt)
CCR
Pertuzumab(HER2+)
BREAST CANCER
Rucaparib(BRCA-1+)OVARIAN
Trametinib(BRAF V600+)MELANOMA
Trastuzumab(HER2+)
BREAST CANCER
Trastuzumab(HER2+)
GASTRIC CANCER
Cobimetinib(BRAF V600E/K+)
MELANOMA
ImatinibKIT+GIST
Ribociclib(HR+/HER2-)
BREAST CANCER
24 fármacos con diana molecular en al menos 7 patologías tumorales
Pulmón (7)Mama (7)CCR (2)Gástrico (1)Melanoma (4)Ovario (2)GIST (1)
Tipo de tumor
Gen alterado(biomarcador)
Fármaco
Figure 2
Journal of Thoracic Oncology 2016 11, 613-638DOI: (10.1016/j.jtho.2016.03.012) Copyright © 2016 International Association for the Study of Lung Cancer
NSCLC Adenocarcinoma: Beyond EGFR Mutationsand ALK and ROS Translocations
Tsao A, JTO 2016
>70% “gen driver”
>40% “accionable”
Fármacos:
Aprobados en España
FDA o EMA
Ensayo clínico
RAS wt: Anti-EGFR
RAS Mut: No anti-EGFR
MSI (dMMR): Anti-PD-1
BRAF:
- Tribe (FOLFOXIRI+Bv) GONO, JCO 2015
- SWOG S1406 (Kopetz ASCO GI) (Vem+Cetx+Iri)
- Vemurafenib+Cetx+Ir+Mek ?
HER2:
-Heracles (Trastuzumab+Lapatinib) Sartore Bianchi A, Lancet Oncol 2016
ANTI-EGFR
ANTIANGIOGÉNICOS
Fármacos:
Aprobados en España
FDA o EMA
Ensayo clínico
CCRm
Vaishnavi A1, et al. Nature Medicine 2013; David Hyman at 2017 ASCO Annual Meeting
ORR 76%
Jul 10, 2017
A shift of paradigm : ‘One drug fits all’
molecular alterations shared in several cancers
NTRK: neurotropic tropomyosin receptor kinase
2017
Aprobación de fármacos en basea la alteración molecular
17 tipostumorales
LOS BIOMARCADORES
• MSI (CRC)
• RAS (CRC)
• Her2 (Mama, Gástrico)
• c-kit (GIST)
• PDGFR (GIST)
• EGFR y T-790M (Pulmón)
• ALK (Pulmón)
• ROS (Pulmón)
• BRAF (Melanoma)
• BCRA1, BCRA2 (Mama, Ovario) bioanalizador
secuenciación Sanger
Cobas
Pirosecuenciación
1-2 genes NSG (paneles)
Alteraciones Moleculares predictivas
Ficha técnica
Tecnología+ personal
Al menos 12 biomarcadores
Quimioterapia y HT (siglo XX)
1960-2000 (1ª era)
Dianas moleculares
Tto dirigido (> año 2000) (2ª era)
La nueva Inmunoterapia (3ª era) >2013
Cuarto Hito: La nueva Inmunoterapia
“kiss of death”
Kim JM and Chen DS.- Ann Oncol 2016
- Anti-CTLA4 (Ipilimumab)
- Anti-PD1
(Nivolumab ,Pembrolizumab)
- Anti-PDL1
(Atezolizumab, Durvalumab)
Inmunoterapia del Cáncer:
Muchas expectativas
pero solo una realidad
Inhibidores de los
“checkpoints”
Ira Mellman, Daniel Chen: Cell 2013
El ciclo Inmunidad-Cáncer
Fase inicial de “priming”
Fase efectora
ADVANCE OF THE YEARS 2016 AND 2017
Anti-CTLA4
Anti-PD1
Anti-PDL1
Inhibidores de los “checkpoint””
Realizing the Potential of
Immunotherapy in Cancer
Melanoma
RCC
NSCLC
UC
cHL
Prostate
HNSCC
1998 2010 2012 2014 201619921990
FDA approval
EMA approval
Nivolumab
BCG
Sipuleucel-T
Ipilimumab
Sipuleucel-T
Atezolizumab
Nivolumab
Pembrolizumab
Nivolumab
Nivolumab
Pembrolizumab
201520132011
Nivolumab
Pembrolizumab
pegIFN Nivolumab + ipilimumab
Nivolumab
IFN IL-2
IL-2
Pembrolizumab
Slide adapted from Aurélien Marabelle.
ESMO 2016. Slide credit: clinicaloptions.com
2017
Nivol
Le DT ., NEJM, 2015; Prasad V et al. JAMA Oncol. (2017); LeDT,. Science 2017
ORR 53%
Tissue Agnostic TherapiesMismatch repair deficiency (MSI) 2017
Aprobación de fármacos en basea la alteración molecular
12 tumores
2018: Advance of the year
Inmunoterapia celular adoptiva
“CAR T-cells in Childhood ALL”
ALL + Linfomas
Receptores antigénicos quiméricos en las células T
Grupo de Steve Rosenberg (INH).- Nature Medicine June 2018
Células TIL seleccionadas + IL2+antiPD1Cáncer de mama MetastásicoRC: >22 meses
Ensayo clínico> 300 pacientes
TerapiaCelularAdoptiva
QT y HT (siglo XX)
1960-2000 (1ª era)Dianas moleculares
Tto dirigido
(> año 2000) (2ª era)
La nueva
Inmunoterapia (3ª era)
>2013
CONTRIBUCIÓN DE LA ONCOLOGÍA MÉDICA
ÉxitosCuraciónSupervivenciaCronificaciónCalidad de VidaValor añadido
FracasosEscaso beneficio en SGEfectos secundarios gravesExpectativas no fundadasCosto (19%) del gasto farmacia hospitalaria (Onco 1.700 M€)
Nuevos retos de la M.Precisión: Biopsia Líquida
CTC
ctDNA
- Carga tumoral
- Mutaciones
- Predictivo
- Pronóstico
- Predictivo? OPORTUNIDAD
RETOS TECNOLÓGICOS
HUMANOS Y ECONÓMICOS
Yang M.- Ann Oncol 2018
POTENCIAL UTILIDAD DE LA BIOPSIA LIÍQUIDA
Yang M.- Ann Oncol 2018
La nueva clasificación TNM”
Alteracionesmolecularespredictivas
Tie J.- Science Transl Med 2016
ctDNA and Stage II
Colon Cancer
J.Cohen.- Science January 2018
Johns Hopkins (Baltimore USA)
>1000 pts sin mts Estadio I-III (ovario, higado, estómago, páncreas, esófago)
y 812 voluntarios sanos
CANCER SEEK
ctDNA: 16 genes relevantes
en cáncer y 8 proteinas
Sensibilidad: 69%-98%
Especificidad: >99%
Puerta abierta
al “screening”
Extracción sanguínea:
antes de la cirugía
500 $ por muestra
Cancer Facts and Figures 2018
SG a 5 años Tipo de Progreso
> 75% Espectacular
50-75% Importante
25-50% Discreto
<20% Muy mediocre
Mejorar: Una necesidad imperativa
Un progreso muy variable
Cancer Type 1975-1977 1987-1989 2007-2013
All cancers 49% 55% 69%
SUPERVIVENCIA GLOBAL A 5 AÑOS
Eurocare-5: similares aunque algo inferiores (Lancet Oncology 2014)
Yates LR (UK).- Cancer Cell August 2017
Evolución Genómicade tipo “Darwininano”
N=170 pts (Cáncer de mama)Secuenciación de 365 genes- T.Primario- Recaídas locales- Metástasis
Implicación:Biopsiar y secuenciar las lesiones metástásicas
1. Mutaciones “Driver”2. Nuevas mutaciones
Townsend Jeffrey P.- Sci Am 2018Proc Nat Acad Sci 2017
Bioinformático (Yale)
Evolución somáticadel cáncer
Emmanuelle Charpentier (Francia), Francisco
Martinez Mojica (España), Jennifer Doudna (USA)
CRISPR/CAS9: Secuencias de repeticiones cortas palindrómicas de bases que se
repiten por todo el genoma
2014
Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats
Streptococcus pyogenes(CRISPR: sistema antivirus)
(2003)
LA GRAN OPORTUNIDAD
TECNOLOGÍA DE EDICIÓN GENÓMICA: CORTA-PEGA
Prometedor futuro para las enfermedades hereditarias y crónicas
Marzo 2018
MUNDO NUEVO: Sistema “Watson” (Inteligencia Artificial)
• GENÓMICA (DNA)
• TRANSCRIPTÓMICA (RNA)
• PROTEINÓMICA (proteínas)
• METABOLÓMICA (metabolitos)
• EPIGENÓMICA (epigenoma)
• RADIÓMICA (imagen)
Millones de datos
Millones de pacientes
“BIG DATA”
De la Medicina Basada en la Evidencia a la Medicina basada en el Algoritmo
Rodrigo Dienstmann R.- Nat Cancer Rev 2017
Integración de datos
Hacia una nueva medicina multidisciplinaria
LA ONCOLOGÍA MÉDICA EN ESPAÑA: APORTACIONES
1979 20181987 1998
ASISTENCIA (de 10 unidades a >150)
GRUPOS COOPERATIVOS
INVESTIGACIÓN CLÍNICA (EC)
Investigacióntraslacional
N>1000 (2013: 5º año)Centros acreditados: 100FORMACIÓN MIR
ExcelenciaCalidad
U.Consejo Genético
Gestión Clínica
Construir las bases de la Oncología Moderna
Evolución del Oncólogo Médico(adaptación darwiniana del OM)
Internista Quimioterapéuta O.Médico O.Médico O.MédicoMolecular Molecular
InmunólogoNuevos Retos
OncólogoModerno
1ª mutación + 2ª mutación + 3ª mutación + 4ª mutación +
1979 1984 2000 20181960
1991
Oncólogoprimitivo
Oncólogosapiens
OncólogoSapienssapiens
Oncólogosapiensarcáico
1972
….You may say I'm a dreamerBut I'm not the only one
I hope someday you'll join usAnd the world will live as oneJohn Lennon (1940-1980)
Tecnología: BM
Nuevas ideas biología de los tumores
Nuevas herramientas
Conocimiento biológico: Nuevos ttos
La historia del cáncer: un fenómeno con dimensión social
Edición USA 2010
Premio Pulitzer 2011
Edición Española 2014
20102015
Historia del NCI
2015
Mirar al futuroAnalizar el pasado
“La silla”. “La silla que nos permite sentarnos al lado del paciente, escucharlo
y explorarlo”.
1887-1960
RECOMENDACIÓN DEL ONCOSAURIO