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UNIVERSIDAD DE BUENOS AIRES. FACULTAD DE MEDICINA. II CÁTEDRA DE MICROBIOLOGÍA, PARASITOLOGÍA E INMUNOLOGÍA
Profesor Titular: Dr. Norberto Sanjuan
MICROBIOLOGÍA Y PARASITOLOGÍA I
SEMINARIO Nº 14:
HEPATITIS VIRALES
2020
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INFLAMACIÓN AGUDA O CRÓNICA DEL
PARÉNQUIMA HEPÁTICO Hepatitis
Lesión en hepatocitos que recluta células inflamatorias
La causa infecciosa es la más frecuente, siendo la viral la de mayor incidencia
Etiología Porcentaje
Infecciosas 75% (86% viral)
Medicamentosa 15%
Colestásica 4%
Enfermedad de depósito 2%
Autoinmune 1%
La hepatitis viral aguda es un cuadro de interés en la salud pública
Las infecciosas son los cuadros de causa más frecuente de enfermedad crónica hepática
Las infecciones virales pueden producir cuadros de hepatopatía crónica irreversible
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Hepatitis Virales Virus Hepatotropicos primarios: Virus Hepatitis A (VHA), Virus Hepatitis B (VHB), Virus Hepatitis C
(VHC), Virus Hepatitis D (VHD), Virus Hepatitis E (VHE)
Virus Hepatotropicos secundarios: Herpesviridae (VEB, CMV), Adenovirus, Rubeola, Fiebre
amarilla y Dengue, Virus Junin, Virus Ebola
Virus Hepatotropicos
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Fisiopatología
Hepatitis Viral aguda
Necro-inflamación hepática Ningún virus hepatotrópo es citopático Las lesiones hepáticas es mediada por la reacción
citotóxica por células T
Manifestaciones clínicas
Incubación depende de etiología Síntomas inespecíficos durante incubación Forma asintomática es la más frecuente Examen físico: ictericia, coluria, acolia, dolor
hepático, hepatomegalia, astenia Laboratorio: elevación de bilirrubina, GOT/GPT
(x 10) Duración entre 1 – 3 semanas
Cecil y Goldman, Cápitulo 150, 25ª edición, 2018
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Complicaciones
Hepatitis fulminante:
Insuficiencia hepática grave
Desarrollada 8 semanas posteriores a la
infección aguda
Hepatitis recidivante: posterior a infección agda,
puede persistir hasta un año
Manifestaciones extra-hepáticas: articulaciones,
enfermedad del suero-like, alteraciones
metabólicas
Infecciones crónicas – hepatopatía crónica en
estadio cirrótico
Hepatocarcinoma Mandell, Capítulo 119, 9va edición, 2018
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Hepatitis Virales
Transmisión enteral
(fecal – oral)
Transmisión parenteral
(sexual – parenteral)
Virus hepatits A
Virus hepatitis E
Virus hepatits B
Virus hepatitis C
Virus hepatitis D
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Virus Hepatitis A
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CARACTERÍSTICAS VIROLÓGICAS
• Familia: Picornaviridae , Género: Hepatovirus
• Virus pequeño (27 nm), desnudo, icosaédrico, con RNA de cadena simple y polaridad positiva
• Único serotipo
• Habita en la materia fecal de los pacientes infectados o en aguas contaminadas por la misma.
• Es resistente al calor, la desecación y la cloración habitual de las aguas.
• Es sensible al hervor durante 1 minuto o a la cloración de las aguas con mayores
concentraciones de Cloro.
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CARACTERÍSTICAS VIROLÓGICAS
El genoma está organizado con un «IRES» en 5’ (internal ribosome entry site),
un «POLI A» en 3’ y codifica una poliproteina que, más tarde, por una proteasa
viral, es clivada en los péptidos estructurales vp-0, vp-1-2a y vp-3; y en 6
proteínas no estructurales.
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CARACTERÍSTICAS VIROLÓGICAS: Replicación viral
HAVCR-1
Receptor celular: HAVCR-1. Glicoproteína integral de la membrana celular con dos dominios: uno
similar a una Inmunoglobulina, que se une al virus y otro rico en mucina que extiende la molécula de Ig
hacia el exterior
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Patogenia
Transmisión fecal - oral
Replicación principal en hepatocito, en menor medida célula Küpfer
Replica inicialmente en epitelio intestinal
15 – 20 días produce virus maduros y son eliminados por los canalículos,
produce virucopria
Mecanismo de eliminación viral mediante Linfocitos T CD8+ y la formación de
anticuerpos otorga protección
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Degeneración baloniforme hepatocitaria (dilatación del REG, acumulación de agua por alteraciones en la bomba sodio-
potasio, dilatación mitocondrial, dispersión del glucógeno hepático, leve alteración histoarquitectural, hiperplasia de las
células de Kupffer, infiltrado linfomonocitario focal, a predominio centrolobulillar, trombos biliares y eventualmente, apoptosis
y cuerpos de Councilman (acidófilos).
El virus NO produce efecto citopático
Hepatitis Aguda: presenta infiltrado linfoplasmocitico (mononuclear). Inflmación portal mínima. Lesiones parenquimatosas en
“parches” hepatitis lobulillar. Necrosis o apoptosis
Patología
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HAV: CONSECUENCIAS FISIOPATOLÓGICAS Y CLÍNICAS
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Epidemiología
Principal medio de contagio inter-personal fecal / oral
Brotes esporádicos de transmisión por alimentos
Mayoría de asintomáticos en la infancia
Principalmente infección aguda
Primera causa de hepatits fulminante
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DIAGNÓSTICO DE LABORATORIO Y PROFILAXIS
PROFILAXIS
• Vacuna inactivada a los 12 meses de edad (obligatoria)
• Tratamiento del agua de consumo (hervor).
• Los niños menores de 4 años no vacunados, habitualmente se infectan
en forma asintomática y eliminan al virus en la materia fecal.
ELISA detección de IgM anti- HAV (infección aguda). Máximo valor a las 3 semanas
Detección de IgG por tiempo prolongado
Difícilmente cultivable in vitro (cultivos primarios de hepatocitos humanos, de hepatocarcinomas
humanos o de hepatocitos de monos marmosets). No provocan efecto cito-pático
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Virus Hepatitis E
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CARACTERÍSTICAS VIROLÓGICAS
Familia: Hepeviridae, Género: Hepevirus. RNA de cadena simple y polaridad positiva, icosaédrico
desnudo
La transmisión es fecal-oral a través del agua. Más raramente es interpersonal.
Puede transmitirse de madre a hijo en el tercer trimestre del embarazo.
Si la infección ocurre en ese momento, la mortalidad de la madre puede llegar hasta el 25% de los casos.
Se da en India, Asia, Centroamérica y México.
Se han descripto casos en Chile y Argentina.
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Patogenia Cuatro genotipos y 24 serotipos diferentes
Transmisón entérica.
Frecuentemente se produce por ingesta de agua y alimentos contamidos. Poco interpersonal
Perído de incubación 4 - 6 semanas
Replicación activa en hepatocitos, antes de elevación de transaminasas
La proteína codificada por gen ORF3 y reduce proteínas de fase aguda
Inmunosupresión del embarazo produce casos de hepatitis fulminante (niveles disminuidos de
Linfoctios T CD4+ y aumentados de Linfocitos T CD8+)
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HEV: CONSECUENCIAS FISIOPATOLÓGICAS Y CLÍNICAS
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HEV: DIAGNÓSTICO DE LABORATORIO Y PROFILAXIS
DIAGNÓSTICO DE LABORATORIO: Dosaje sérico de IgM e IgG
específicas.
PROFILAXIS: Hervir el agua de consumo. Evitar la ingesta de
frutas y verduras en puestos callejeros de zonas endémicas.
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Virus Hepatitis B
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CARACTERÍSTICAS VIROLÓGICAS
• Familia: Hepadnaviridae, Género: Orthohepadnavirus. Único reservorio el ser humano
• Virus ADN circular laxo parcialmente bicatenario, icosaédrico y envuelto
• Tres partículas virales: a) Dane (virus intacto), b) esferas y c) filamentos (envolturas vacias)
• Genotipos: 9 de A – J. Genotipo F más frecuente en América Latina
• Difícilmente cultivables en células (sólo por transfección del genoma)
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CARACTERÍSTICAS VIROLÓGICAS
Envoltura:
Lípidos y glúcidos de membranas
Glicoproteínas virales: pre-S1 (L
HbsAg), pre-S2 (M HbsAg), pre-S3 (S
HbsAg) HbsAg
Cápside:
Fosfoproteína del core (HBcAg)
Asociado con ADN polimerasa viral
Proteína X
HBeAg (polipéptido pre-core)
DNA pol viral:
Actividad de trancscritasa inversa
DNA polimerasa
RNA-asa-H
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CARACTERÍSTICAS VIROLÓGICAS: Genoma
DNA circular parcialmente
bicatenario
Dos asimetrías:
• Cadena larga (L):
secuencia complementaria
al RNA mensajero, es la
cadena (-). Cadena corta
(S): cadena (+)
• Extremo 5’
Cuatro ORF
Elementos potenciadores e
inhibidores
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PATOGENESIS: Replicación viral
• Célula de tropismo: hepatocito.
• Receptores: receptores Toll simil (TLR’s). Interacción con pre-S1
ADSORCIÓN
SINTESIS ADN
SINTESIS ADN
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PATOGENESIS: Replicación viral
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PATOGENESIS: Replicación viral
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PATOGENESIS
Respuesta inmune innata
• Síntesis de IFN alfa y
beta inducción al
proteasoma
• Síntesis de IL-8
• Activación de células NK
y NKT
Respuesta inmune
adaptativa
• Reconocimiento de Ag
de superficie por LT
• Anticuerpos contra
HBSAg neutralizantes
• Citotoxicidad mediada
por LT CD8+
Formación de
inmunocomplejos
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PATOGENIA
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PATOLOGÍA Agudo: infiltración mononuclear con necrosis parcheada
Crónica: infiltración portal por celulas mononucleares
Hepatitis interfase
Signos de ciciatrización
Hepatocitos en vidrio esmerilado (RE tumefacto por HBsAg) inmunohistoquímica
Inmunohistoquímica
Hepatocitos en vidrio
esmerilado
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HEPATITIS B AGUDA
• Incubación de 1 – 4 meses
• Asintomático o como síndrome febril inespecífico
• Fatiga, anorexia, nauseas, vómitos y molestias en hipocondrio derecho
• El cuadro ictérico es inversamente propocional a la edad
• Fulminante: 0,1% casos
• DNA y HBsAg +
• Inmunidad: desaparecen los marcadores positivos y aparecen anti HBsAg y anti
HBeAg
HEPATITIS B CRÓNICA
• 6 meses de persistencia de HBsAg
• Principalmente asintomática
• Fatiga como síntoma
• Niveles de enzimas dependen de re-activaciones
• Marcadores de replicación activa positivos y DNA
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HEPATITIS B CRÓNICA: Evolución
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HEPATITIS B CRÓNICA
PERSISTENTE AGRESIVA
CIRROSIS POST-NECRÓTICA
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VIRUS HEPATITIS B: HEPATOCARCINOMA
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HEPATITIS B AGUDA: DIAGNOSTICO
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HEPATITIS B CRONICA: DIAGNOSTICO
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Virus Hepatitis C
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• Agente asociado a hepatopatía crónica, enfermedad aguda infrecuente
• Familia: Flaviviridae, Género: Hepacivirus. Genoma RNA monocateriano de polaridad positiva, de cápside
icosaédrica, envuelto
• Sólo cultivable por transfección de células de hepatocarcinoma humano. Muy difícil de observar.
• El genoma es muy variable y existen 6 genotipos (1-6), subtipos y cuasiespecies que le permiten evadir la
respuesta inmune.
CARACTERÍSTICAS VIROLÓGICAS
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CARACTERÍSTICAS VIROLÓGICAS
• Región 5’ del genoma se encuentra conservada
• Codifica a una poliproteína:
C: nucleocápside
E1 y E2: gp de la envoltura
P7: formación de canales iónicos
NS2: proteasa
NS3: RNA helicasa
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PATOGENIA
• Hígado sitio de
replicación
• Reservorio en linfocitos
y SNC
• Receptores: CD81,
RLDL, DC-SIGN, CLDN
1, GAG
• Replicación
citoplasmática
• Traducción cerca del
RER
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PATOGENIA
INFECCIÓN AGUDA:
Respuesta inmune innata:
Inducción de respuesta vigorosa intra-hepática de IFN tipo 1, pero poco protectiva (bloqueo de acción)
Activación de células NK
Respuesta inmune adaptativa:
Disminución de la carga viral por acción de T CD4+ y T CD8+ y del IFN gamma
Mayor T CD8+, mayor eliminación viral.
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PATOGENIA
INFECCIÓN CRÓNICA:
Efecto citopático por esteatosis, mayormente en genotipo 3
Disminución de la acción inflamatoria por parte de los T CD4+
Producción aumentada de IL-10 y disminuida de IL-12
Carga viral continua
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EVOLUCIÓN DE HEPATITIS C
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DIAGNÓSTICO DE LABORATORIO
• ELISA, para detectar el antígeno del core de HCV
• RT-PCR anidada para detectar genoma viral (cualitativa)
• RT-PCR más hibridización (cuantitativa) para determinar carga viral
• RT-PCR más secuanciación, para tipificación.
• ELISA, para detectar anticuerpos.
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Virus Hepatitis D
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CARACTERÍSTICAS VIROLÓGICAS
• Agente subviral que comparte algunas caracteristicas con los virusoides
• El HDV es deficiente en su capacidad replicativa
• Su organización estructural necesita de la colaboración del HBV, ya que depende de la presencia
del antigeno de superficie del formación de los viriones. Se necesita al HBV para su transmisión
• El genoma dentro de la celula se dispone en una conformación circular.