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Neoadyuvancia en carcinoma de páncreas
Dr. Antonio Cubillo Gracián Coordinador Unidad de Tumores Digestivos CIOCC
Panticosa. Junio 2014
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¿Cómo? Y ¿Cuándo?
1. Breve recordatorio.
2. Visión personal de la neoadyuvancia.
3. Ensayo Neoadyuvancia CIOCC
4. Perspectivas futuras
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1.Breve recordatorio
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T1
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VMS
AMS
Duodeno
T3
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T4
A. Esplénica
A. Hepática común
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N1
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2. Visión personal de la neoadyuvancia
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Concepto de resecabilidad
1. In the eye of the beholder. Radiologically and technically resectable…
Irresecable : 1. afectación >180º AMS o tronco celiaco.
2. Afectación de VMS o porta no reconstruible
3. Afectación aórtica.
4. Metástasis a ganglios más allá de campo de resección
2. Borderline en relación con el paciente
1. Hallazgos sugestivos, no diagnósticos de metástasis.
2. Comorbilidades o estado general.
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Conceptos quirúrgicos
¡Ojo!. Resección-recontrucción de AMS 5 veces más de mortalidad
perioperatoria y doble de riesgo a un año por recurencia o morbilidad.
No así en VMS.
Si vasos libres 77% de R0
Envuelve SMV-PV 70%
SMA 38%
Grupos:
1. Resecables . R0 frecuente.
2. Borderline. No se toca SMA pero riesgo de R1 y pobre
supervivencia
3. Resección de SMA o deja tumor macroscópico
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Algunas ideas clave
1. Conversión en 40% de pacientes con
LAPC.¿Criterios?
2. El porcentaje de respuestas al menos tan
alto como en enfermedad metastásica.
3. De los pacientes, 30% desarrollaran
enfermedad metastásica en los 3-4
primeros meses de tratamiento sistémico
4. La QT-RT no parece añadir ningún beneficio
adicional a la QT. LAP07 fase III.
5. Reciben QT adyuvante completa un 50%,
incompleta un 30% y nada un 20%*
*Con gemcitabina y en ensayo (SPAC)
y 70% han recaido a los 3 años
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Phase III LAP07 Chemoradiotherapy
Offers No Advantage in LAPC
442 LAPC pts 4 meses de
quimioterapia
Gem/Gem-Erl
Continuan
quimioterapia
Quimio-
radioterapia
(54Gy)
Objetivo: supervivencia global
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Phase III LAP07 Chemoradiotherapy
Offers No Advantage in LAPC
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La posible excepción del DPC4 intacto
- No documented metastatic disease
uncommonly showed loss of Dpc4
expression (22%)
- Extensive metastatic burden (100s to
1,000s) in which the rates of Dpc4 loss
approached 75%.
Un 15% de pacientes fallecen de
enfermedad localizada.
¿Más beneficio de la RT?
Preoperative Folfirinox, Radiation Therapy for Resectable
Adenocarcinoma of the Pancreas
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Dose intensity*
Total number of cycles 146
Number of cycles at full dose 121 (83 %)
Number of cycles at reduced dose 25 (17 %)
Number of cycles delayed by ≥ 1 week 13 (9 %)
5-Fluorouracil dose intensity 98 %
Irinotecan dose intensity 95 %
Oxaliplatin dose intensity 98 %
Datos en neoadyuvancia gem-abraxane y Folfirinox
- Gem-abraxane. CIOCC 16 pts , GAIN-1 32 y, McKenzie 25.
- Folfirinox. Hosein 18 retrospectivos.
Folfirinox
Más de la mitad realizan todo el tratamiento.
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- Objetivo en localmenta avanzados:
Que reciban la mejor quimioterapia y que se lleguen a resecar, sí es posible.
- Objetivo en los resecables:
Que se resequen y reciban la mejor quimioterapia.
Objetivos para máximo beneficio
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- Gem-abraxane - ABI-007-PANC-003 Phase III Adyuvancia nab-paclitaxel plus
gemcitabine vs gemcitabina. DFS
- NeoPAN 01-2013 Phase II neoadyuvancia Gem-abraxane.
- RTOG 1201 LAPC gem-nab-p IMRT63Gy or 50,4Gy or more chemo.
- Folfirinox - Estudio adyuvancia con mFolfirinox vs gemcitabina ( sin bolo 5-FU) ( PRODIGE
24-ACCORD) 490 pacientes. Objetvo: DFS .
- Neoadyuvancia en borderline resecables fase II, US intergroup. MFolfirinox-QT-
RT-surgery.
2019-2020 datos de adyuvancia. ¿ Vamos a esperar a…?
Ensayos en marcha
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Enfoque personal
• Resecable:
– ¿Cirugía + quimioterapia adyuvante? o quimioterapia neoadyuvante
• Localmente avanzado
– Quimioterapia y, si es posible, cirugía.
• Avanzado:
– Quimioterapia y…
- ¿Y a quien RT?
- Necesito descanso.
- DPC4 intacto
- ¿Margen + o N+ tras cirugía?
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3.Estudio CIOCC en
neoadyuvancia
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PRE-TREATMENT ASSESMENT
TREATMENT POST-
TREATMENT ASSESMENT
SURGERY
POST SURGERY
EVALUATION AND FOLLOW
UP
PET/CT
Elastography
Biopsy for
IHC study
Blood check
Ca 19.9
H&P
ABRAXANE
125mg/m2
GEMCITABIN
E 1000mg/m2
D1,8,15 q28
X
2 CYCLES
PET/CT
Elastography
Blood check
Ca 19.9
H&P
PET/CT
scan
Ca 19.9
Adjuvant
treatment
Surgical
specimen for
IHC study
STUDY SCHEMA
16 Patients enrolled
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Figure 1. Study Diagram
16 patients signed informed consent and started treatment
15 patients completed treatment
13 patients did not progress
12 patients underwent surgery
1 patient was R1 resection(pancreatic ductal adenocarcinoma)
11 patients were R0 resection
2 patients were neuroendocrine tumors (NET)
9 patients were pancreatic ductaladenocarcinoma (PDA)
1 patient presentedliver progression and
not complete treatment
2 patients had PDin re-evaluation end
of treatment
1 patient was inoperable for
heart comorbidity
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Figure 2: Waterfall plot with % change of CA19.9, PET and elastography
PD patients1, 2 and 3GRT 3 patients 4 and 5GRT 2 patient 6GRT 1 patients7 to 12GRT 0 (pCR) patient 13
PD GRT3 GRT2 GRT1 GRT0
Figure 2: Waterfall plot with % change of CA 19.9, PET and elastography
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Progressive disease 3
No surgery because heart
comorbidity
1
Surgery 12
Neuroendocrine tumor 2
Adenocarcinoma 10
GRT 0 1
GRT 1 6
GRT 2 1
GRT 3 2
Table 3: Clinical response of patients (n=16)
GRT- 0 : Compl e t e Re sponse . GRT- 1: I mpor t a nt pa r t i a l
r e sponse ( onl y si ngl e c e l l s or c e l l gr oups) ; GRT- 2 : P a r t i a l
r e sponse but l a r ge r e si dua l t umor ; GRT- 3 : Low/ no r e sponse .
Ex t e nsi v e r e si dua l c a nc e r .
![Page 25: Presentación de PowerPoint · Neoadyuvancia en carcinoma de páncreas Dr. Antonio Cubillo Gracián Coordinador Unidad de Tumores Digestivos CIOCC acubillo@hmhospitales.com ... Ensayo](https://reader035.vdocuments.co/reader035/viewer/2022062923/5f0b581c7e708231d4300d51/html5/thumbnails/25.jpg)
-Analysis of residual tumors showed a marked disorganized collagen with a very low
density of cancer associated fibroblasts (CAF), which was not observed in untreated or
treated with conventional chemoradiation groups. The co-clinical study in transgenic
mice of PDA showed that these effects are specific to nab-paclitaxel. Softer tumors.
-¿Qué más lecciones?
1.Discrepancia entre imagen morfológica ( RECIST) y funcional ( PET, CA 19-9,
elastografía). Estroma quiescente oligocelular.
2. Tres pacientes tuvieron una progresión rápida. Grupo resistente.
3. Elastografia ( blandura del tumor) se correlaciona con CA 19-9 y PET.
4. Actividad importante. 70% de respuestas patológicas, se justifican nuevos estudios.
Stromal Disrupting Effects:
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Untreated Chemo + Radiotherapy Nab-paclitaxel
20 x
40 x
Long and organized collagen fibers around tumor glands
Amorphous matrix in desmoplastic and tumor regression areas
SMA (red)/ Vimentin (green) / Double staining (yellow)
A
B
C
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![Page 28: Presentación de PowerPoint · Neoadyuvancia en carcinoma de páncreas Dr. Antonio Cubillo Gracián Coordinador Unidad de Tumores Digestivos CIOCC acubillo@hmhospitales.com ... Ensayo](https://reader035.vdocuments.co/reader035/viewer/2022062923/5f0b581c7e708231d4300d51/html5/thumbnails/28.jpg)
![Page 29: Presentación de PowerPoint · Neoadyuvancia en carcinoma de páncreas Dr. Antonio Cubillo Gracián Coordinador Unidad de Tumores Digestivos CIOCC acubillo@hmhospitales.com ... Ensayo](https://reader035.vdocuments.co/reader035/viewer/2022062923/5f0b581c7e708231d4300d51/html5/thumbnails/29.jpg)
Clasificación de Ryan. AJCC versión 7
Pancreatic adenocarcinoma. Infiltration of peropancreatic adipose tissue
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4.Perspectivas futuras
![Page 31: Presentación de PowerPoint · Neoadyuvancia en carcinoma de páncreas Dr. Antonio Cubillo Gracián Coordinador Unidad de Tumores Digestivos CIOCC acubillo@hmhospitales.com ... Ensayo](https://reader035.vdocuments.co/reader035/viewer/2022062923/5f0b581c7e708231d4300d51/html5/thumbnails/31.jpg)
¿Qué ocurrirá a partir de ahora? 1. Enorme desarrollo de las combinaciones* con gemcitabina-abraxane que
irán presentando resultados en enfermedad metastásica.
3. Ensayos que se interpretarán como no concluyentes en neoadyuvancia y
conclusiones muy lejanas en adyuvancia.
2. ¡Ojo con los ensayos con manejo clínico subóptimo en pacientes con
enfermedad localmente avanzada!
3. Una predicción:
-Localmente avanzado : QT 3-4 meses ( La mejor se utilizará) más
respuestas más cirugías ( alguna curación). ¿Hueco de la RT?
-Metastásico: -¿ Llegaremos a cirugía de metástasisis?
- No vamos a conseguir, de momento, curación.
4. Medicina personalizada*
![Page 32: Presentación de PowerPoint · Neoadyuvancia en carcinoma de páncreas Dr. Antonio Cubillo Gracián Coordinador Unidad de Tumores Digestivos CIOCC acubillo@hmhospitales.com ... Ensayo](https://reader035.vdocuments.co/reader035/viewer/2022062923/5f0b581c7e708231d4300d51/html5/thumbnails/32.jpg)
¿ Qué combinación triunfará?.
1. PSCA Target.
2. TH-302 ( zonas de hipoxia)
3. MEK-inhibitors Retina
4. Anticuerpos anti Notch pathway) ¡Mis favoritos!
5.Virus modificados…
Atractivos para combinar con QT
Gem-abraxane
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Notch Pathway
• Ligands
- DLL1, 3, 4
- JAG1, 2
• Receptors
- Notch1, 2, 3, 4
• The Notch pathway governs stem cell self-renewal
and differentiation in development of many organs
• DLL4 is known to be required for embryonic
development
• The Notch pathway is activated in multiple cancers
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1Cubillo A, 2Jameson M, 3Grande E, 4Cooray P 5Parnis F, 6Grimison P,, 7Jeffery M, 8Stagg R, 8Dupont J, 8Yen J, 9Tebbutt N
1START, Madrid, Spain; 2Waikato Hospital, Hamilton, New Zealand; 3Ramon y Cajal Hospital, Madrid; Spain; 4Box Hill Hospital, Box Hill, Australia; 5Adelaide Cancer Centre, Adelaide, Australia; 6Sydney Cancer Centre, Sydney, Australia; 7Christchurch Hospital, Christchurch, New Zealand; 8OncoMed, Redwood City, CA; and 9Austin Hospital, Heidelberg, Australia.
A Ph1b Study of the Anti-Cancer Stem Cell Agent
Demcizumab (DEM, anti-DLL4) and Gemcitabine (GEM)
with or without Paclitaxel Protein Bound Particles (nab-
paclitaxel) in Patients with Pancreatic Cancer Cubillo A, Jameson M, Grande E, Cooray P Parnis F, Grimison P,Jeffery M,
Stagg R, Dupont J, Yen J, Tebbutt N
Demcizumab (DEM) is a humanized IgG2 antibody that blocks DLL4. In
minimally passaged human tumor xenografts,…
ASCO GI 2014 San Francisco
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36
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