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Diabetes
Diabetes.La urgente necesidad de reforzar las estrategias para su prevención y control
Dra. María Guadalupe Castro MartínezMédico InternistaJefa de posgrado, Facultad Mexicana de Medicina, Universidad La Salle.Profesora de pregrado, Facultad de Medicina, UNAM.Expresidente del CMMI y del CMIM.Miembro de la SMNE. Fellow del American College of Physicians.
Prevalencia estimada (%) de Diabetes* (20-79 años, 2030)1
Dra. María Guadalupe Castro MartínezMédico Internista
Diabetes, una epidemia que afectará 500
millones para el año 2030
>12%9-12%7-9%5-7%4-5%<4%
1International Diabetes Federation. IDF Diabetes Atlas, 4th ed. Brussels, Belgium: International Diabetes Federation, 2009. http://www.idf.org/Diabetesatlas, accessed July 6th 2011.
Adapted from IDF Diabetes Atlas, 4th ed. International Diabetes Federation, 2009.
>90% de los pacientes con Diabetes tiene tipo 21
Norte América: 13.6%+16%
Unión Europea: 10.1%+17%
China: 14.1%+45%
En México, en las próximas 24
horas:
Cortesía del Dr. Fanghänel, 2013
650 nuevos diabéticos serán diagnosticados.
45 quedarán ciegos.
78 serán amputados.
194 diabéticos morirán (>70% será por alguna enfermedad vascular).
56 serán diagnosticados con falla renal terminal.
Prevalencia de Diabetes en adultos por
diagnóstico previo según entidad
federativa, ENSANUT 2012
Entre 5.6% y 7.6%Entre 7.7% y 8.1%Entre 8.2% y 9.2%Entre 9.3% y 10.1%Entre 10.2% y 12.3%
Prevalencia nacional: 9.2%
Prevalencia de Diabetes tipo 2 en
población >20 años en México,
ENSANUT, 2006-2012
Pre
vale
nc
ia (
%)
Nacional Urbano Rural Hombres Mujeres
DM Hallazgo
DM Conocida
1618
14121086420
2006 2012
14.41 15.3
2006 2012 2006 2012 2006 2012 2006 2012
7.07 5.9 7.66 6.3 4.85 4.5 8.82 5.9 5.57 5.9
7.34 9.4 7.82 10.1 5.54 6.87 7 9 7.63 9.7
Prevalencia de Diabetes en adultos por
diagnóstico previo en Encuestas
Nacionales de Salud
20 a 29 30 a 39 40 a 49 50 a 59 60 a 69 70+ Total
1.0 1.5 2.0 1.1 1.1 1.7 1.6
4.0
Razón prevalencias
2000 vs. 2006
2006 vs. 2012 0.9 0.9 1.2 1.3 1.2 1.3
4.02000 vs. 2012 1.4 1.7 1.9 1.5 2.0 2.0
ENSA 2000
ENSANUT 2006
ENSANUT 2012
35
5
10
20
15
25
30
020 a 29 30 a 39 Chile Colombia Argentina Brasil México
Po
rcen
taje
(%)
Edad (años)
0.40.4
1.6 2.2
3.43.1
4.6
7.3
9.2
5.4
10.6
9.49.9
17.2
20.0
10.0
16.8
19.4
17.8
19.7
26.3
Retos clave en Diabetes tipo 2
ENSANUT, 2012.
Retos clave en Diabetes tipo 2: resultados finales
75% de los pacientes
NO alcanzan la meta de control de la glucosa (HbA1c <7%)
Casagrande SS, et al. Diabetes Care.2013 Feb.
Cassagrande, Diabetes Care 2013, página 3, fig. 1.
La mayoría de los pacientes no
alcanzan la meta control
Porcentaje de adultos que alcanzan metas control para disminuir el riesgo cardiovascular
NHANES
1988-1994
1999-2002
2003-2006
2007-2010
20
10
30
50
60
40
0Hba1c <7 PA<130/80 Hg Colesterol LDL
<100 mg/dLLos 3 factores en
la meta
Ad
ulto
s (%
)
Factores de riesgo cardiovascular
Comparación de condiciones de
salud de los adultos con
diagnóstico de Diabetes y los no
diabéticos, ENSANUT 2012
Encuesta Nacional de Salud y Nutrición, 2012.
No diabéticos
Diabéticos
60
10
20
40
30
50
0IAM Angina Insuficiencia
cardiacaAntecedentes
familiaresHTA
Po
rcen
taje
(%)
1.64
4.47
1.06 1.272.8
4.05
12.78
46.95
34.81
54.46
IAM: Infarto al miocardioHTA: Hipertensión arterial
Porcentaje
Neuropatía periférica
Retinopatía
Úlceras en pies
Coma diabético
Amputaciones
Diálisis
38
13.9
7.9
2.94
1.4
2
Complicaciones relacionadas con
la Diabetes de acuerdo con el
reporte de los pacientes,
ENSANUT 2012
Encuesta Nacional de Salud y Nutrición, 2012.
0 5 10 15 20 25 30 35 40
Tres tipos principales de
Diabetes
1. Fauci AS, et al, eds. Chapter 338. “Diabetes mellitus”, in: Harrison’s Online. McGraw-Hill. www.accessmedicine.com. Accessed August 1, 2010. 2. Centers for Disease Control and Prevention. National Diabetes Fact Sheet, 2007. http://www.cdc.gov/Diabetes/pubs/factsheet07.htm. Accessed December 1, 2010.3. International Diabetes Federation. Diabetes Atlas. 4th ed. http://www.Diabetes.org/content/what-is-Diabetes. Accessed December 2, 2010.4. McCulloch DK. Overview of Medical Care in Adults With Diabetes Mellitus. Version 18.2: May 2010; www.uptodate.com. Accessed August 1, 2010.5. Pociot F, McDermott MF. Genes Immun. 2002;3:235-249.
Tipo 2
Sobrepeso típico/obesidad1
Con frecuencia tienen historia familiar1
90% a 95% de la población diabética2
Inicio lento4
Generalmente mayor de 40 años (pero se encuentra cada
vez más en jóvenes)3
En raras ocasiones, marcadores genéticos HLA o
anticuerpos de islotes1
Generalmente no requieren insulina cuando se diagnostican (pero
posiblemente la requieran después)1
Tipo 1
Generalmente delgados (no siempre)1
Con frecuencia tienen historia familiar1
5% a 10% de la población diabética2
Inicio abrupto5
Regularmente son niños y adultos jóvenes2
Positivo para marcadores genéticos y/o anticuerpos1
Siempre requieren insulina1
Gestacional
Generalmente con sobrepeso/ obesidad2
Mayor riesgo de Diabetes tipo 2 cuando son adultos1
4% de las mujeres embarazadas1
Diagnosticada durante el embarazo1
Mujeres embarazadas1
En raras ocasiones, marcadores genéticos HLA o
anticuerpos de islotes1
Tratados con dieta/ejercicio o insulina, según la
severidad1
Gerich JE. Mayo Clin Proc. 2003;78:447-456.
La Diabetes tipo 2 se genera a
partir de la resistencia a la
insulina y de los trastornos en la
función de las células ß
La resistencia a la insulina y la disfunción de las células β están presentes al momento del diagnóstico de la Diabetes tipo 2
Resistencia a la insulina
Función normal de la célula ß
Normoglucemia
Hiperinsulinemia compensatoria
Función anormal de las células ß
Hiperglucemia
Diabetes tipo 2
Deficiencia relativa de insulina
Holman RR. Diabetes Res Clin Pract. 1998;40 (suppl):S21-S25.
La pérdida de la función de las
células ß se presenta antes
del diagnóstico
Tiempo desde el diagnóstico (años)
Hasta 50% de pérdida
100
80
60
40
Fun
ció
n d
e la
s cé
lula
s ß (%
)0
20
Diagnóstico
-10 -9 -8 -7 -6 -5 -4 -3 -2 -1 1 2 3 4 5 6
Trastornosde las
células ß
Deposición amiloide
(polipéptido ami-loide de los islotes)
Efecto de la incretina
Genética(TCF 7L2)
Glucotoxicidad Lipotoxicidad Ácidos grasos libres
(AGL)
Resistencia a la insulina
Edad
DeFronzo RA. Diabetes. 2009;58:773-795.
La etiología de la disfunción de las
células ß en la Diabetes tipo 2
es multifactorial
Páncreas
RiñónPáncreas
Hígado
Músculo
Cerebro
Tejido adiposo
Intestino delgado
Efecto incretina
HiperglucemiaKruger DF,et al. Diabetes Educ. 2010 Jul-Aug;36 Suppl 3:44S-72S.
El octeto ominoso
Secreción de glucagón
Lipólisis
Reabsorción de glucosa
Secreción de insulina
Disminuye la captación de glucosa
Producción hepática de glucosa
Disfunción neurotransmisional DM=Diabetes mellitus.
Intestino Páncreas
Ingesta de alimentos
Homeostasis de la glucosa
Insulina Células β, agonistas del receptor GLP-1 y GIP dependientes de la glucosa
GlucagónCélulas α, agonistas del receptor de GLP-1 dependientes de la glucosa
Adaptado de Drucker DJ. J Clin Invest. 2007;117:24-32.
Homeostasis de la glucosa
Absorción de nutrientes
Utilización de la glucosa en músculos y tejido adiposo
Inhibidores de DPP-4
Agonistas del receptor de GLP-1 y GIP
inactivos
Agonistas del receptor
GLP-1 y GIP
activos
Producción de glucosa hepática
162 g de glucosa en 180 l de plasma por día
162g de glucosa regresan al torrente sanguíneo por día
Túbulo proximal
Sin glucosa
Abdul-Ghani MA, DeFronzo RA. Endocr Pract. 2008;14(6):782-790.
La homeostasis normal de la
glucosa depende de la reabsorción
en el riñón
S1: Segmento contorneado del túbulo proximal.
S3: Segmento recto del túbulo proximal.
SGLT2
SGLT1
S1
90%
10%
S3
Fauci AS, et al, eds. Chapter 338. “Diabetes mellitus”, In: Harrison’s Online. McGraw-Hill. www.accessmedicine.com. Accessed August 1, 2010; American Diabetes Association. Diabetes Care. 2010;33 (suppl 1): S11-S61.
Criterios diagnósticos
para la Diabetes Tolerancia normal a la glucosa (TNG)Tipo de diabetes
Tipo 1Tipo 2Otros tipos específicosDiabetes gestacionalTiempo (años)
GPA
Prediabetes
Glucosa plasmática de ayuno alterada (GPA) o tolerancia alterada a la
glucosa (TAG)
99 mg/dL 100-125 mg/dL ≥126 mg/dL
Hiperglucemia
Diabetes
No requiere insulina
Se requiere insulina para el
control
Se requiereinsulina para
sobrevivir
2 h glucosa posprandial (GPP) (75 g prueba oral de tolerancia a la glucosa [POTG])
139 mg/dL 140-199 mg/dL ≥200 mg/dL
HbA1c <5.7% 5.7%-6.4% ≥6.5%
*Miembros asignados por la ADA, EASD y la IDF. El reporte representa la visión en consenso de los miembros y no necesariamente el punto de vista de las organizaciones que los designaron.
Comité Internacional de Expertos. Diabetes Care. 2009;32:1327-1334.
HbA1c en el diagnóstico de la Diabetes: reporte
del Comité Internacional de
Expertos*
Se hace el diagnóstico de Diabetes cuando la HbA1c es ≥6.5%.
Prueba HbA1c: Medición precisa de los niveles glucémicos crónicos correlacionados con el riesgo de complicaciones de la Diabetes.
Ventajas sobre las mediciones de glucosa que se realizan en los laboratorios.
*Miembros asignados por la ADA, EASD y la IDF. El reporte representa la visión en consenso de los miembros y no necesariamente el punto de vista de las organizaciones que los designaron.
Comité Internacional de Expertos. Diabetes Care. 2009;32:1327-1334.
HbA1c en el diagnóstico de la Diabetes: reporte
del Comité Internacional de
Expertos*
Confirmación del diagnóstico: Corroborar el diagnóstico mediante la repetición de la prueba HbA1c. Utilizar como confirmación en pacientes asintomáticos.
Si se realiza una prueba de GPA y está elevada, se debe hacer una nueva medición de la glucosa otro día.
*Miembros asignados por la ADA, EASD y la IDF. El reporte representa la visión en consenso de los miembros y no necesariamente el punto de vista de las organizaciones que los designaron.
Comité Internacional de Expertos. Diabetes Care. 2009;32:1327-1334.
HbA1c en el diagnóstico de la Diabetes: reporte
del Comité Internacional de
Expertos* Si no es posible realizar la prueba de HbA1c, serán aceptables los métodos diagnóstico recomendados previamente (ejemplo, GPA o GPP 2 h, con confirmación).
La confirmación no es necesaria: En pacientes sintomáticos con GPA >200 mg/dL.
Evaluación de la Diabetes tipo 2 Se recomienda la vigilancia del paciente con
Diabetes tipo 2 porque:1
Un gran número es asintomático.
Los estudios epidemiológicos sugieren que se presenta una década antes del diagnóstico.
El 50% de los enfermos tiene una o más complicaciones secundarias.
1. Fauci AS, et al, eds. Chapter 338. Diabetes mellitus. In: Harrison’s Online. McGraw-Hill. www.accessmedicine.com. Accessed August 1, 2010.
El tratamiento oportuno puede favorecer la historia natural de la enfermedad.
Prevención de la Diabetes tipo 2
2. American Diabetes Association. Diabetes Care. 2010;33(suppl 1): S11-S61.
La ADA2 recomienda la vigilancia en: Todos los individuos >45 años de edad, cada 3 años.
Individuos >45 años si: Presentan sobrepeso (IMC >25 kg/m2).
Tienen un factor de riesgo adicional.
Factores de riesgo
modificables y no modificables
de la Diabetes tipo 2
American Diabetes Association. Diabetes Care. 2010;3 3(suppl 1): S11-S61; McCulloch DK. Risk Factors for Type 2 Diabetes Mellitus. Version 18.2: May 2010. www.uptodate.com. Accessed August 1, 2010; Shai I, et al. Diabetes Care. 2006;29:1585.
Historia familiar de Diabetes Padres/hermanos.
Peso al nacer.Estilo de vida:Poca actividad física.Tabaquismo.Dieta.
Sobrepeso (IMC ≥25 kg/m2).Raza/grupo étnico: latino.Distribución de grasa corporal:Abdominal.
Antecedentes:DMG o neonato >4.1 kg (>9 lb).Síndrome de ovarios poliquísticos o acantosis nigricans.Glucosa plasmática en ayuno elevada o intolerancia a la glucosa.Nivel de colesterol HDL <35 mg/dL.Nivel de triglicéridos >250 mg/dL.Enfermedad cardiovascular.
IDF1
Glucosa plasmática en ayuno/ preprandial
110 mg/dL
EASD NICE2
-
ADA3
70–130 mg/dL
ACCE4
-
Glucosa plasmática posprandial
<145 mg/dL - <180 mg/dL -
HbA1c <6.5% <6.5%*<7.5%†
<7.0% en general
≤6.5%
*Objetivo para los pacientes que requieren de un agente antidiabético (sin incluir insulina). †Objetivo para los pacientes que requieren ≥2 agentes antidiabéticos o insulina.
Objetivos internacionales
para la glucosa en la sangre
1. IDF Clinical Guidelines Task Force. Global Guideline for Type 2 Diabetes. Brussels: International Diabetes Federation; 2005.2. National Collaborating Centre for Chronic Conditions. Type 2 Diabetes: National Clinical Guideline for Management in Primary and Secondary Care (Update). London: Royal College of Physicians; 2008. http://www.nice.org.uk/nicemedia/live/11983/40803/40803.pdf.3. American Diabetes Association. Diabetes Care. 2010;33(suppl 1):S11-S61.4. AACE/ACE Diabetes Algorithm For Glycemic Control. AACE December 2009. www.aace.com/pub.
Tratamiento:Diabetes tipo 2
ADA, 2014
Plan de alimentación
Actividad física
Educación
Intervención farmacológica
Dieta
Plan dealimentación
Para toda la familiaEn cualquier
lugar
Cambio de hábitos
Permanente
Nada sabroso
Tiene fin
Temporal
Dieta/Plan de alimentación
8%-10%Ácidos grasos saturados.
≤10%Ácidos grasos poliinsaturados.
≤15%Ácidos grasos monoinsaturados.
Calorías: reducción de 500-1000 Kcal/día
(obesidad)
Colesterol: <300 mg/día
Fibra: 20-30 g/día
Contenido recomendado de
nutrientes
Carbohidratos≥55%
Proteína15%
Grasa≤30%
El Colegio Americano de Medicina del Deporte recomienda:
ACSM’s Health/Fitness Facility Standards and Guidelines, 2006.
Ejercicio
Si perder peso es un objetivo, la sesión debe durar más de 30 minutos y debe realizarse 5 días a la semana.
Adultos : Hacer ejercicio aeróbico por 30 a 45 minutos y mantener la misma intensidad durante toda la sesión. Fase de calentamiento de 5 a 10 minutos.
Fase de enfriamiento al final de cada sesión.
Tres a cinco veces por semana.
El ejercicio aeróbico mejora la sensibilidad a
la insulina
DeFronzo RA et al. Diabetes 1987; 36: 1379-1385..
Antes del entrenamiento
Después del entrenamiento
50
150
200
100
0Captación total de glucosa Producción de glucosa hepática
Barras = error estándar
*
Sen
sibili
dad
a la
insu
lina
med
ida
po
rel
cla
mp d
e glu
cosa
(mg/m
2 . m
in)
Sitios de acción de los agentes antidiabéticos
Vaciamiento gástrico lento o absorción de
carbohidratos
Análogos GLP-1, metformina(?),inhibidores de α-glucosidasa
Incremento de la sensibilidad hepática
a la insulina
Metformina, TZD
Incremento de la saciedad
Análogos GLP-1
Disminución de la secreción de
glucagón
Inhibidores DPP-4,análogos
GLP-1
Incremento de la sensibilidad a la insulina de los adipocitos
TZD
Disminución de la reabsorción renal de glucosa
Inhibidores SGLT2
Incremento de la sensibilidad muscular a la insulina
TZD, metformina
Incremento de la secreción de insulina
Análogos GLP-1, inhibidores DPP-4, sulfonilureas, glinidas
Hiperglucemia
Tratamiento farmacológico
Adaptado de Nathan DM, et al. Diabetes Care 2009;32:193-203; Diabetes Care, Jan. 2013. http://care.Diabetesjournals.org/content/36/Supplement_1.
Esperada de HbA1c (%)Intervención
Intervención en el estilo de vida 1 a 2%
Metformina 1 a 2%
Sulfonilureas 1 a 2%
Insulina 1.5 a 3.5%
Glinidas 1 a 1.5%
Tiazolidinedionas 0.5 a 1.4%
Inhibidores de α-glucosidasa 0.5 a 0.8%
Agonistas de GLP-1 0.5 a 1.0%
Inhibidores de la DPP-IV 0.5 a 0.8%
Inhibidores de los SGLT2 0.6 a 1.0%
Agentes antidiabéticos no insulínicos: ¿qué
medicamento para qué objetivo?
GPA
Metformina
GPPDeficiencia de insulina
Resistencia a la insulina Glucagón
SU
Meglitinidas
TZD
Inhibidores de la α-glucosidasa
Inhibidores de DPP-4
Agonistas del receptor de GLP1
La prueba de fuego de un
medicamento para Diabetes: la
eficacia en el control
glucémico
Bolen S. Annals of Internal Medicine 2007; 147 Kimmel B. Clinical Diabetes 2005; 23, Sherifali D, Diabetes Care, 2010, Holst, et al. Diabetologia 2009.
Reducciónde A1c
SU/Glinidas
Efecto en célula ß
Riesgo de hipoglucemia
Cambio de peso
Gastrointes-tinales
Metformina
Glitazonas
Inhibidores de DPP 4
Acarbosa
Exenatida (sc)
Liraglutida (sc)
1.5-2%
1.5-2%
1.2-1.5%
0.8%
0.7%
0.8-1.1%
1.5%
Negativo
Neutro
Favorable
Neutro/?
Favorable
Favorable
Favorable
Elevado
Neutro
Neutro
Neutro
Neutro
Neutro
Neutro
Aumento
Neutro
Aumento
Neutro
Neutro
Pérdida
Pérdida
-
++
-
+++
-
+++
++
Sensibilizadores a la insulina
(metformina)
Cómo funciona
Disminuye la producción hepática de
glucosa
Disminución esperada de la
HbA1c
1 a 2% (monoterapia)
Eventos adversos
Trastornos GIAcidosis láctica
(extremadamente raro)
Aumenta la sensibilidad a
la insulina
Efectos en el peso
Estabilidad en el peso o pérdida
modesta
Efectos CV
Efectos benéficos demostrados en el estudio UKPDS, los
cuales necesitan confirmación
Titulación de metformina
Si en algún momento se presentan efectos colaterales gastrointestinales, disminuya a la dosis previa e intente aumentarla posteriormente.
500 mg una odos veces al día.
850 mg por las noches.
Prueba:5-7 días Incremento:
Si no hay efectos gastrointestinales:
850 mg cada 12 horas.2 tabletas de
500 mg cada 12 horas.
Mantenimiento:Dosis máxima efectiva:
1,000 mg cada 12 horas. Mayor efecto
2500 mg por día.
Características de las sulfonilureas
* Sustancialmente mayor riesgo de hipoglucemia con clorpropamida y glibenclamida (gliburida) que otras sulfonilureas de segunda generación (gliclazida, glimepirida, glipizida).
Adaptado de Nathan DM, et al. Diabetes Care 2009;32:193-203.
Función:estimulan lasecreción de
insulina.
Reducciónde HbA1c:1% a 2%.
Hipoglucemia* (los episodios severos son
infrecuentes).
Efecto en peso corporal:
la ganancia de 2 kg peso es
común cuando se inicia la terapia.
Lago RM, et al, Lancet 2007; 370:1129–1136.
Tiazolidinedionas Beneficios
BiológicosSensibilizador de insulina
Efectos lipídicos
Antiinflamatorio (PcR)
Protección de célula β ?
ClínicosA1C ~0.6 - 1.5 %
Retarda el fracaso del tratamiento oral (ADOPT).
Prevención de Diabetes tipo 2 (Rosi - DREAM).
Retrasa la progresión de la enfermedad aterosclerótica (CHICAGO, PERISCOPE, VICTORY).
ACCORD, RECORD, VATD, BARI 2.
Intestino PáncreasMúsculo
Hígado
Tejidoadiposo
Comida
Brubaker PL y cols. Endocrinology 2004;145:2653–2659; Zander M y cols. Lancet 2002;359:824–930; Ahren B. Curr Diab Rep 2003;3:365–372; Buse JB y cols. En Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia, Saunders, 2003:1427–1483; Drucker DJ. Diabetes Care 2003;26:2929–2940.
Las incretinas modulan la insulina
y glucagón para disminuir la glucosa
en la sangre durante la
hiperglucemia
Dependiente de la glucosa
Aumento de insulina(células ß)
Resistencia a la insulina
Disminución de glucagón
(células α)
Captación de glucosa periférica
Control fisiológico de la glucosa
GIP
Agonistas del receptor
GLP-1
Producción de glucosa hepática
GLP-1 = péptido 1 tipo glucagón GIP = polipéptido insulinotrópico dependiente de la glucosa.
Terapia basada en incretinas
Agonistas del receptor de GLP-1 resistentes a la degradación (miméticos de incretinas):
Exenatida
Liraglutida
Lixisenatida
Agentes que prolongan la actividad de la GLP-1 endógena: Inhibidores de DPP-4:
Sitagliptina
Vildagliptina
Saxagliptina
Linagliptina
Acciones de terapias basadas
en incretinas: agonistas del
receptor de GLP-1 e inhibidores de
DPP-4.
1. DeFronzo RA, et al. Curr Med Res Opin. 2008;24(10)2943-2952.; 2. Drucker DJ and Nauck MA. Lancet. 2006;368:1696-1705.
Acción
Páncreas
Agonistas receptor GLP-11,2
Inhibidores DPP-4 1,2
Producción de insulina +++ ++
Primera fase:respuesta insulínica
+++ ++
HígadoGlucagón: gasto de glucosa
+++ +
EstómagoVaciamiento
gástrico Retrasado Sin efecto
CerebroIngesta Disminuida Sin efecto
Efectos de los agonistas del
receptor de GLP-1
Adaptado de: Fineman MS et al, Diabetes Obes Metab 2012 Aug;14:675-88; Meier JJ, Nat Rev Endocrinol. 2012 Dec;8:728-42; Hansen M et al. J Clin Metab Diab. 2011; 2: 7-13; Kolterman OG et al. J Clin Endocrinol Metab. 2003; 88:3082–3089.
Mecanismos en el estado de ayuno*
Secreción de insulina
Prandial (corta acción)
+
Secreción de glucagón +
No-prandial (acción
prolongada)
Agonistas del receptor de GLP-1
++
++
Mecanismos en el estado posprandial
Efectos clínicos
Secreción de insulina ++ +/-
Secreción de glucagón ++ +
Vaciamiento gástrico +++ +/-
Ingesta de alimentos ++ ++
GPA + ++
Excursión GPP ++ +
Peso corporal + +
* La secreción de glucagón se reduce en el ayuno así como en el estado posprandial.
Clasificación de los agonistas del
receptor de GLP-1
Adaptado de: Fineman MS et al, Diabetes Obes Metab 2012 Aug;14:675-88
Con base en sus diferentes efectos predominantes sobre GPP y GPA
Agonista del receptor de GLP-1. Prandial (lixisenatida)
Agonista del receptor de GLP-1. No prandial (liraglutida)
Efecto sobreGPA
Efecto sobreGPA
Efecto sobreGPP
Efecto sobreGPP
Clasificación de los agonistas del
receptor de GLP-1 con base en su esquema de dosificación
Fuente: IPP exenatida, liraglutida, lixisenatida, exenatida LAR; Rosenstock JC et al. Diabetes Care. 2009; 32:1880–1886.
Dos veces al día
Aprobado
Una vez al día Una vez a la semana
En investigación
Dosis inicial
Dosis de mantenimiento
Exenatida
5 µg dos veces al día x 1 mes.
10 µg una vez al día x 14 días.
0.6 mg una vez al día x 7 días.
10 µg dos veces al día.
20 µg una vez al día.
Administrar 1 hora antes del desayuno o de
la comida.
Por determinar.
Se puede incrementar a un máximo de
1.8 mg y administrar en
cualquier momento sin relación con las comidas.
1.2 mg una vez al día.
Lixisenatida Liraglutida Exenatida LAR
2 mg una vez a la
semana.
30 mg una vez a la
semana.*
Albiglutida
Instrucciones adicionales
Administrar 1 hora antes de los alimentos de la mañana y de la noche (o de las
dos comidas principales, con ~6 horas o más de distancia). No
debe ser administrada
después de los alimentos.
Administrar el mismo día de
cada semana; en cualquier
momento del día, con o sin
alimentos. Si el día de dosificación
cambia, debe ser al menos 24 horas
después del horario de dosificación
anterior.
* Basado en un estudio publicado de rango de dosis fase 2.
180 gr de glucosa filtrada cada día
Segmentos S2/S3 distales del túbulo
proximal
Segmento S1 del túbulo proximal
TúbulocolectorReabsorción
No excreción de glucosa
Expresión sólo en el riñón
Expresión en el riñón y el intestino
Adaptado de Lamos E., et al. Expert Opin. Drug Metab. Toxicol., 2013.
Transportadores de glucosa en el
riñón
SGLT2
Glucosa
SGLT1
~90%
~10%
Adaptado con autorización de Abdul-Ghani, DeFronzo RA.
Inhibición del SGLT
Con la inhibición del SGLT2 se consigue reducir los niveles de glucosa plasmática
50
25
100
125
75
0
50 100 150
RTG RTG RTG
200 250 300E
xcre
ció
n u
rinar
iad
e g
luco
sa (g
/día
)Glucosa plasmática (mg/dL)
Diabetes tipo 2
con inhibidor
SGLT2
Sujeto sano
180 mg/dL
DM2
240 mg/dL
Inhibidor SGLT2
Nathan DM, et al. Diabetes Care 2009;32:193-203.
Características de la insulina
HDL: lipoproteínas de alta densidadTG: triglicéridosCV: cardiovascular
Cómo funciona Unión al receptor de insulina
Disminución esperada de la HbA1c
1.5% a 3.5%
Sin dosis máxima+++
Eventos adversos Hipoglucemia
Efectos en el peso Ganancia de peso de ~2–4 kg
Efectos CVEfecto benéfico sobre TG y C-HDLLa ganancia de peso puede tener efectos adversos en el riesgo CV.
ADA/EASD 2012
Inzucchi, Management of hyperglucaemia in type 2 diabetes- A patient centered approach. Psistion statement of ADA and EASD, Diabetes Care 2012, early on line
Monoterapia inicialEficacia ( HbA1C)HipoglucemiaPesoEventos adversosCosto
Metformina
Metformina+
Metformina+
Insulina(múltiples dosis diarias)
Dieta, incremento de la actividad física y control de peso
Si se requiere alcanzar cifras de HbA1c individualizadas, para la meta después de 3 meses, proceda con el uso de combinación de dos fármacos (el orden no denota ninguna preferencia específica)
Si se requiere alcanzar cifras individualizadas HbA1c después de 3 meses, se recomienda proceder con la combinación de 3 fármacos (el orden no denota ninguna preferencia específica)
Si la combinación inclusive con insulina basal ha fallado para alcanzar las metas de HbA1c después de 3-6 meses, proceda a una estrategia más compleja con insulina, usualmente en combinación
con uno o dos agentes no-insulínicos
AltaRiesgo moderado
GananciaHipoglucemias
Bajo
SulfonilureaAlta
TZD
I-DPP4
A. GLP-1
Insulina
+
O O O O O
+ + ++
Riesgo moderadoGanancia
HipoglucemiasBajo
TZDAlta
Bajo riesgoGanancia
Edema, ICC, FxAlto
I-DPP4IntermedioBajo riesgo
NeutralRaroAlto
Insulina (basal)La más altaRiesgo altoGanancia
HipoglucemiasVariable
Agonistas de GLP-1
Sulfonilurea TZD I-DPP4 Insulina (basal)Agonistas de GLP-1
AltaBajo riesgo
PérdidaGI
Alto
Combinación de dos fármacos
Combinación de tres fármacos
Estrategias complejascon insulina
Eficacia ( HbA1C)HipoglucemiaPesoEventos adversosCosto
SU
I-DPP4
A. GLP-1
Insulina
SU
TZD
Insulina
SU
TZD
Insulina
TZD
I-DPP4
A. GLP-1
Algoritmo de control glucémico
Reprinted with permission from American Association of Clinical Endocrinologists. Garber AJ, Abrahamson, MJ, Brazilay JI, et al. AACE Comprehensive Diabetes Management Algorithm. Endocr Pract. 2013;19:327-336.
* El orden de medicamentos enlistados es una sugerencia jerárquica de uso.** Basado en los estudios clínicos fase 3.
Metformina
GLP-1 AR
DPP4-i
TZD
SGLT-2**
Bromocriptine QR
AG-i
SU/GLN
Colesevelam
Insulina basal
GLP-1 AR
DPP4-i
TZD
SGLT-2**
AG-i
SU/GLN
Monoterapia*
Terapia dual*
Terapia triple*
Si la A1c es >6.5en 3 meses, añada un segundo agente(terapia dual)
Si no está en metaen 3 meses, añadatercer agente(terapia triple)
Si no está en metaen 3 meses, proceda iniciar o intensificar insulina
Use con precaución
Pocos eventos adversosPosibles beneficios
Añada/intensifiqueinsulina
Progresión de la enfermedad
Terapia dualo
Terapia triple
Insulina± otros agentes
Segunda línea
Metu otroagente1ª línea1ª línea Met
u otroagente1ª línea
Modificación del estilo de vida (incluyendo la pérdida de peso supervisada por el médico)
A1c <7.5 entrada A1c ≥7.5 entrada A1c >9 entrada
GLP-1 AR
TZD
SGLT-2**
Insulina basal
DPP4-i
Colesevelam
Bromocriptine QR
AG-i
SU/GLN
Sin síntomas Síntomas
1ª línea
2ª
línea
Combinación de agentes orales antidiabéticos
Zacarías R 2010
Principio: dos agentes orales con diferentes tipos de acción pueden tener efectos aditivos hipoglucemiantes si queda aún suficiente función de célula β
* TZD si MTF no es tolerada. †Agentes antiobesidad (orlistat, sibutramina) no específicamente indicados como agentes antidiabéticos pero ampliamente usados.
Metformina
Metformina
TZD SU/Megl Acarbosa Insulina
TZD
SU/Megl
TZD
Mim Incret.DPP4i
Acarbosa
Insulina
Obesidad†
Si
Si
Si
Si
Si
Si
Si*
Si
Si
Si
Si
Si
Si
Si
Si
Si
Si
Si
Si
Si
Si
(Si)
Si
Si
Si
Si
Si
(Si)
Si
Si
Si
Si
Si
(Si)
Si
Si
Si
A pesar de la disponibilidad de múltiples opciones de tratamiento, como fármacos en monoterapia o en terapias combinadas, la implementación de las modificaciones del estilo de vida y la disponibilidad de Guías de Tratamiento bien definidas, los objetivos de la terapia y las necesidades terapéuticas de la Diabetes tipo 2
Tratamiento
Heart Disease and Stroke Statistics -- 2010 Update. A report from the American Heart Association. Circulation. 2010;121:e46-e215.American Diabetes Association. Standards of medical care in Diabetes -- 2013. Diabetes Care. 2013;36(Suppl 1):S11-S66. ¡No se abordan adecuadamente!
ACCORD Study Group. N Engl J Med. 2008;358:2545-2559; ADVANCE Collaborative Group. N Engl J Med. 2008;358:2560-2572; Duckworth W, et al. N Engl J Med. 2009;360:129-139: Holman RR, et al. N Engl J Med. 2008:359;1577-1589.
Intervención temprana vs.
tardíaBrazo de reducción intensiva de HbA1c Estudio
ACCORD
Número de pacientes/
Duración del estudio
Severidad de la
enfermedadBeneficio
macrovascular
Meta: <6.0%Objetivo: 6.4%
1.4% desde BL en 4 meses.N =10,2513.4 años.
ECV o 2 factores de riesgo 10 desde el Dx.
ADVANCE
Meta: <6.5%Objetivo: 6.5%
0.6% desde BL en 12 meses.N =11,1405.0 años.
Enfermedad vascular o 1
factor de riesgo 8 años.
No
VADT
Meta: 1.5% vs. estándarObjetivo: 6.9%
2.5% desde BL en 3 meses.N =1,7915.6 años.
12 años desde el diagnóstico.
UKPDS 80
Meta: GPA <6.0 108 mg/dLObjetivo de intervención: 7.0%
Seguimiento: 7.7%N =4,20917 años.
Recién diagnosticados.
Si
¿Cuáles son los objetivos del tratamiento
para el paciente diabético?
Cortesía Dr. Alcocer
Alcanzarlas metas
Disminuirel riesgo
Aumentarel tiempo
de vida concalidad
Táctica Estrategia Misión
Limitaciones de terapias actuales
VO
Incremento de peso corporal o incapacidad de perder peso.
Riesgo de hipoglucemia Con subsecuente incremento de riesgo cardiovascular y mortalidad.
Deterioro en la función de las células β (incapacidad de preservar su función): Se correlaciona con la pérdida de control glucémico. Necesidad de escalar el número de terapias.
Pobre eficacia en el control glucémico en pacientes con falla avanzada de célula β (medicamentos secretagogos): Pacientes de reciente diagnóstico. Pacientes con falla secundaria a tratamiento con combinación de hipoglucemiantes orales.
Perfiles de medicamentos antidiabéticos
Endocr Pract.2013;19(No.2)
Pocos eventos adversos o posibles beneficios
Usar con precaución
Probabilidad de eventos adversos
Met
Hipo
GLP-1 RA TZD AGI
Peso
Renales y genitourinario
Falla cardiaca
Gastrointesti-nales
Cardiovascu-lares
Óseos
COLSVL
Pérdida ligera
Neutral
Etapa de contraindi-cación 3B,
4, 5
Moderado
Neutral
Beneficio
Neutral
Pérdida
Exenatida contraindicada
CrCL <30
Moderado
Neutral
Neutral
Neutral
Ganancia
Puede empeorar la
retención de líquidos
Moderado
Neutral
Pérdida ósea
moderada
Neutral
Neutral
Neutral
Neutral
Neutral
Moderado
Neutral
Neutral
DPP-4i
Neutral
Neutral
Puede ser necesario ajustar la
dosis (excepto con linagliptina)
Neutral
Neutral
Neutral
Neutral Neutral Neutral
BCR-QR
Neutral
Neutral
Neutral Neutral Neutral?
Pérdida ósea
Neutral
Neutral
Neutral
Moderado
Seguro
SU/GLN
Moderado/severo/medio
Ganancia
Mayor riesgo de hipoglu-
cemia
Neutral
Neutral
?
Insulina
Moderado a severo
Ganancia
Mayor riesgo de hipoglucemia y de retención de
líquidos
Neutral
Neutral
Neutral
SGLT-2
Neutral
Pérdida
Infec-ciones
Neutral
Neutral
Neutral
PRAML
Neutral
Pérdida
Neutral
Neutral
Moderado
Neutral
Neutral
Neutral
Neutral
Neutral
Medio
Neutral
Neutral
El control glucémico se
deteriora
UKPDS 34. Lancet 1998:352:854–65; Kahn et al., (ADOPT). NEJM 2006;355(23):2427–43.
6
7
8
9
2 4 6 8 100
7.5
8.5
6.5
8
6
7.5
7
6.5
0 2 3 4 51
Med
ian
a d
e H
bA
1c (%
)
Años de tratamiento
UKPDS ADOPT
Tiempo (años)
Objetivo recomendado de tratamiento
<7.0%
Convencional*
Glibenclamida
Metformina
Insulina
Rosiglitazona
Metformina
Glibenclamida
Tipos de insulina Tradicionales (humanas):Tecnología recombinante.Molécula idéntica a la insulina humana. Insulina regular o simple (R) (prandial).
Insulina + protamina = NPH o N (basal).
Tecnología recombinante.Molécula idéntica a la insulina humana + modificación de la cadena de aminoácidos. Ejemplo: insulina aspart, glulisina, lispro. De acción
ultrarrápida (prandial).
Ejemplo: insulina detemir, glargina, degludec. De
acción ultralenta (basal).
Modernas (análogas):
¿Por qué modificar una
insulina idéntica a la producida
normalmente por el páncreas?
Se hace el diagnóstico de Diabetes cuando la HbA1c es ≥6.5%.
Prueba HbA1c: Medición precisa de los niveles glucémicos crónicos correlacionados con el riesgo de complicaciones de la Diabetes.
Ventajas sobre las mediciones de glucosa que se realizan en los laboratorios.
Absorción de la insulina
Insulinas delarga duración
Insulina de cortaduración (soluble)
Capilar
Cristal o partícula de insulina Hexámero Dímero
Monómero
Insulinas disponibles
Insulina de acción ultrarrápida Lispro, aspart, glulisina
Insulina de acción rápida Regular, simple o R
Insulina de acción intermedia NPH o lenta
Insulina de acción prolongada Glargina, Detemir, Degludec
Premezclas de insulinaNPH + R(70/30)
NPL + Aspart 30/70 NPL + Lispro 25/75 50/50
Rossetti P, et al. Arch Physiol Biochem 2008;114(1): 3 – 10.
Tipos de insulina basal
Acción intermedia
(NPH)
Inicio 1-3 h
Pico 5-8 h
Duración Hasta 18 h
Acción ultralenta(detemir o glargina)
1.5-3 h
No hay pico con glargina. Con detemir
dosis-dependiente
18-24 h (detemir); 20-24 h (glargina)
Análogos de acción muy prolongada(degludec)
1.5-3 h
No hay pico de acción y la dosis se
va acumulando para estabilizarse.
Hasta 72 h
Infu
sió
n d
e g
luco
sa (m
g/k
g/m
in)
Tiempo (horas)
NPH
Insulina glargina
Insulina detemir
Heise T et al. Diabetes 2004;53:1614-20.
Insulinas basales:NPH, glargina y
detemir
0 168 24 0 168 24
7654
23
10
7654
23
10
0 168 24
0 168 24 0 168 24 0 168 24
0 168 24 0 168 24 0 168 24
7654
23
10
7654
23
10
7654
23
10
7654
23
10
7654
23
10
7654
23
10
7654
23
10
Glu
cosa
en
pla
sma
(mg
/dL) G
luco
sa en
plasm
a (mm
ol/L)
Tiempo del día (horas)
Adapted from Polonsky K, et al. N Engl J Med, 1988;318:1231-9.
Controlar la hiperglucemia de ayuno reduce los
niveles de glucemia durante
las 24 horas
Comparación de los niveles de glucosa x 24 horas en sujetos control vs. pacientes con Diabetes (p<0.001).
400
300
200
100
0
6 610 14 18 22 2
Normal
Hiperglucemia debido a un incremento de glucosa en ayuno
DMT2
Desayuno Comida Cena
20
15
10
5
0
Día
GPA(mmol/L)
GPA(mg/dL)
Adapted from Kovatchev et al. Diabetes Care 2006;29:2433–8.
Meta de glucemia en ayuno
12.0 216
198
180
162
144
126
108
90
72
54
36
18
11.0
10.0
9.0
8.0
7.0
6.0
5.0
4.0
3.0
2.0
1.0
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 1920 212223 24 2526 27282930
Zona de hipoglucemia
Zona objetivo
Promedio de GPA
Día
GPA(mmol/L)
GPA(mg/dL)
Adapted from Kovatchev et al. Diabetes Care 2006;29:2433–8
Meta de glucemia en ayuno
12.0 216
198
180
162
144
126
108
90
72
54
36
18
11.0
10.0
9.0
8.0
7.0
6.0
5.0
4.0
3.0
2.0
1.0
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 1920 212223 24 2526 27282930
Zona de hipoglucemia
Zona objetivo
Promedio de GPA
Una manera sencilla de
agregar y ajustar la insulina basal
Nathan DM, et al. Diabetes Care 2009;32:193-203.
Iniciar con una inyección única de insulina basal:
Iniciar
Revisar GPA diario
Al acostarse o por la mañana, con insulina de acción prolongada, oAl acostarse, con insulina de acción intermedia.Dosis diaria: 10 unidades o 0.2 unidades/kg
Ajustar
Incrementar dosis en 2 U c/3 días hasta que la GPA sea 70–130 mg/dL.
Si GPA es >180 mg/dL, incremente la dosis en 4 U c/3 días.
Vigilar Continuar régimen y revisar HbA1c cada 3 meses
En un evento de hipoglucemia o GPA <70 mg/dL: Reduzca la dosis de insulina de la noche en 4 unidades, o un 10% si es >60 unidades.
Después de 2-3 meses Si la HbA1c es <7%:
Continuar el régimen y revisar la HbA1c cada 3 meses.
Si GPA es > rangos de objetivo:Ajustar la insulina basal.
Si la GPA está en rangos de objetivo:Intensificar la terapia con insulina.
Si la HbA1c es ≥7%:
Nathan DM, et al. Diabetes Care 2009;32 193-203.
Adaptado de Hirsch IB, N Engl J Med 2005;352:174-83.
Características de la insulina
prandial
Inicio
Pico
Duración
Acción rápida(aspart, lispro,
glulisina)
5 - 15 minutos
Acción corta(Insulina humana
regular)
30 - 60 minutos
30 - 90 minutos 2 - 3 horas
4 - 6 horas 8 - 10 horas
Bolli GB, Av Diabetol 2007;23:326–32.
Los análogos de insulina de acción rápida reducen el
riesgo de hiperglucemia
posprandial y de hipoglucemia
tardía
Tiempo después de la inyección de insulina o de la ingestión de alimento (horas)
Menor riesgo de hipoglucemia tardía posprandial
In
sulin
a lib
re e
n p
lasm
a (µ
U/m
L)
Mejor control
de la glucosa sanguínea posprandial
0
20
40
60
80
0 2 4 6 8 10 12
Comida
Valores normales posprandiales
Insulina humana regular (IHR)
Insulina lispro, aspart,o glulisina
Insulina subcutánea
Nathan DM, et al. Diabetes Care 2009;32 193-203.
Intensificar la insulina si la A1c
aún es ≥7% o no se encuentra en
objetivo
La ADA/EASD recomienda el ajuste incremental de la insulina prandial para
intensificar el régimen de insulina basal
Si la glucosa plasmática en ayuno (GPA) está en rangos de objetivo pero la HbA1c es ≥7%, revisar la glucosa sanguínea
antes de la comida, cena y al acostarse
Agregar
Si la glucosa sanguínea antes del desayuno está
fuera de rango:
Si la glucosa sanguínea antes de la comida está
fuera de rango:
Si la glucosa sanguínea antes de acostarse está
fuera de rango:
Adicionar una insulina de acción corta o rápida en el
desayuno.
Adicionar una insulina de corta o rápida acción en la
cena.
Adicionar insulina NPH en el desayuno o una insulina de corta o rápida acción en la
comida.
Nathan DM, et al. Diabetes Care 2009;32 193-203.
Inicio y ajuste de la insulina
prandialPuede iniciarse usualmente con ~4 U.
Cuando se inicia la insulina prandial, se debe descontinuar los secretagogos de insulina.
Ajustar con 2 U cada 3 días hasta que la glucosa plasmática posprandial se encuentre en rango.
Después de 2-3 meses Si la HbA1c es <7%:
Continuar el régimen y revisar el nivel de HbA1c cada 3 meses.
Revisar la glucosa sanguínea prealimento.
Si está fuera de rango, continuar intensificando la terapia de insulina con la introducción de una segunda inyección de insulina prandial.
Si es ≥7%:Nathan DM, et al. Diabetes Care 2009;32 193-203.
Objetivo de la insulinización
Insu
lina
en
pla
sma
(µU
/mL)
75
50
25
4:00 8:00 12:00 16:00 20:00 24:00 4:00
Desayuno Almuerzo Cena
Horario
Secreción fisiológica
Insulina prandial
Insulina basal
Esquema basal: antidiabéticos
orales + análogo de insulina de
acción prolongada
Insu
lina
60
0
20
40
Desayuno Comida Cena
Aplicación de análogo de
acción prolongada
Antidiabéticosorales
Insulina endógena
Antidiabético oral
Análogo de la insulina de acción prolongada
Nathan DM, et al. Diabetes Care 2009;32 193-203.
Ventajas de la terapia con
insulinaEs el medicamento más antiguo y con mayor experiencia clínica.
Efectos benéficos en triglicéridos y C-HDL.
El más efectivo en la disminución de la glucemia: Puede reducir cualquier nivel elevado de HbA1c. Sin dosis máximas de insulina.
Nathan DM, et al. Diabetes Care 2009;32 193-203.
Desventajas de la terapia con
insulina
Ganancia de peso ~2-4 kg:± proporcional a la corrección de glucemia.Resultado de glucosuria.
Las tasas de hipoglucemia severa en pacientes con Diabetes tipo 2 fueron bajas en los ensayos clínicos de tratamiento-hasta-objetivo (comparado con la Diabetes tipo 1): Diabetes tipo 1: 61 eventos por 100 pacientes/año.
Diabetes tipo 2: 1 a 3 eventos por 100 pacientes/año.
Hipoglucemia:
El tratamiento con insulina se
demora innecesariamente
En promedio, los médicos retardan el inicio de administración de insulina 8.1 años después de diagnosticar Diabetes tipo 2.
de los pacientes con medicamentos orales
quiere participar más en la toma de decisiones sobre el tratamiento.
Casi la mitad de los pacientes (47%) se aplicaría insulina si su médico se lo recomendara.
Snoek FJ, et al. Diabetic Medicine 2006;23(s4):Abstract 699
Paciente, encuesta SHARED
“…si mi doctor me dice que debo hacerlo, no dudaré. Él sabe”.
91 %
Tratamiento con insulina
La terapia con insulina basal controla a un grupo de pacientes (al principio), pero puede ser insuficiente pues no logra el control de la glucosa posprandial.
Si no se logra un control adecuado de glucosa posprandial, el empleo de insulinas con efecto prandial es indispensable y su implementación no debe retardarse.
Tratamiento de la Diabetes tipo 2
Se requieren múltiples fármacos combinados para corregir múltiples defectos fisiopatológicos.
Debe iniciarse temprano, en la historia natural de la enfermedad, previo a que progrese la falla de las células β.
La terapia actual debe basarse en las alteraciones fisiopatológicas conocidas y no sólo en la reducción de A1C.
Equilibrio entre buen control
glucémico y bajo riesgo de
hipoglucemia… Control glucémico
Hipoglucemia
Tratamiento de la Diabetes tipo 2
“Los pacientes deben tener mayor participación y aportación en las
decisiones finales de tratamiento”.Committee on Quality of Health Care in America, Institute of Medicine. Crossing the Quality Chasm: A New Health System for the 21st Century. Washington, DC: The National Academies Press; 2001. Available at: http://www.nap.edu/openbook.php?isbn=0309072808
Gracias
Dra. María Guadalupe Castro MartínezMédico Internista