Revista Iberoamericana de Arritmología – ria Artículos de Revisión
DOI: 10.5031/v1i1.RIA1015
www.ria-online.com Sep 09 Vol.1 No. 1
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¿Por qué es la Aurícula Izquierda tan Importante en el
Mecanismo de la Fibrilación Auricular Crónica?
José Jalife, M.D., Universidade de Michigan, Center for Arrhythmia Research, Ann Arbor, MI, USA
Resumen
Este ensayo esta dirigido al enigma de que tiene
la aurícula izquierda, que no tiene la derecha,
cual es la razón por la cual la aurícula izquierda
es tan importante en los mecanismos de la
fibrilación auricular. El enfoque es sobre la
fibrilación auricular crónica, porque es la arritmia
mas común en la clínica, porque todas las
formas de tratamiento han sido hasta ahora
decepcionantes, y por que desde mi punto de
vista, la idea de investigar las propiedades
moleculares, celulares y electrofisiológicas que
son especificas de la aurícula izquierda puede
ser importante y tener relevancia clínica.
Algunas de esas propiedades se pueden
resumir de la siguiente forma: 1. Como
consecuencia de la adaptación a presiones
intracavitarias mas elevadas, la aurícula
izquierda tiene paredes y musculatura mas
gruesas y heterogéneas. 2. La aurícula
izquierda se encuentra en contacto directo con
las cuatro venas pulmonares donde se genera
la gran mayoría de los disparos eléctricos de
actividad rápida y prematura que dan lugar a la
fibrilación. 3. Los bordes del fascículo
septopulmonar en la pared posterior de la
aurícula izquierda forman una barrera que es
capaz de impedir la propagación, facilitar el
rompimiento de ondas prematuras y asimismo
facilitar la génesis de la reentrada. 4. La rica
inervación de la pared posterior de la aurícula
izquierda y la mayor densidad de los canales de
potasio en esa región, contribuyen al periodo
refractario mas corto y a establecer el gradiente
de frecuencias dominantes que caracteriza a la
fibrilación; 5. El hecho de que, durante la
fibrilación auricular sostenida, la frecuencia de la
aurícula izquierda es más alta que la de la
derecha, contribuye a que la remodelación
iónica, que resulta en el aumento de la IK1 y de
la IK,ACh constitutiva, sea mayor en la aurícula
izquierda. 6. La dilatación y el estiramiento del
músculo auricular establecen condiciones para
la formación de rotores que se albergan
principalmente en la pared posterior de la
aurícula izquierda. 7. Se esperaría que, tanto la
activación a frecuencias mas altas, como las
mayores presiones y dilatación, favorecerían
una mayor remodelación iónica y estructural,
una mayor proliferación de los fibroblastos y un
mas alto grado de fibrosis en la aurícula
izquierda que en la derecha 8. Combinadas con
la disfunción diastólica, la remodelación iónica y
la fibrosis de las aurículas establecen el
substrato idóneo para la fibrilación auricular.
Dichos efectos parecen ser mas marcados en la
aurícula izquierda que en la derecha. Por lo
tanto, propongo que la investigación detallada
de las bases que expliquen esas y otras
características que diferencian a la aurícula
izquierda de la derecha revelaría los
mecanismos de la génesis y la perpetuación de
la fibrilación auricular crónica y podría resultar
en una terapia mucho más efectiva.
Palabras clave: anatomía auricular, corrientes
iónicas, fibrilación auricular, fisiopatología
mecanismos, rotores.
Why is the left atrium so important in the
mechanism of chronic atrial fibrillation?
Abstract
This is essay addresses the unanswered
question of what is it that the left atrium has,
which the right atrium does not have, and which
makes it be so important in the mechanisms of
atrial fibrillation. The focus is on chronic atrial
Correspondencia: José Jalife Universidade de Michigan, Center for Arrhythmia Research, Ann Arbor, MI, USA
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fibrillation because it is the most common
arrhythmia seen in clinical practice, because all
forms of treatment have been disappointing, and
because, as I see it, the idea of investigating
molecular, cellular and electrophysiological
properties that are specific to the left atrium may
be important and clinically relevant. Some of
those properties may be summarized as follows.
1. The left atrium is exposed to higher
intracavitary pressures and therefore its walls
and muscles are thicker and heterogeneous
than those of the right atrium. 2. The left atrium
is in direct contact with the four pulmonary veins
where the vast majority of atrial fibrillation
triggers are located. 3. The edges of the
septopulmonary bundle of the posterior left atrial
wall form an effective three-dimensional barrier
that impairs propagation of premature electrical
waves generated in the pulmonary veins. As
they move into the atrium, some of those waves
may break to initiate reentry, 4. The richer
innervation of the posterior wall of the left atrium
and its greater density of inward rectifier
potassium channels contribute to shorter
refractory periods in that region and to establish
the dominant frequency gradients that
characterize atrial fibrillation. 5. Because, during
sustained atrial fibrillation, the fibrillatory
frequency is higher in the left than in the right
atrium, the ionic remodeling that leads to
increases of IK1 and of constitutive IK,ACh
would be expected to contribute to greater
refractory period shortening and dominant
frequency increase in the left than in the right
atrium. 6. Dilatation and stretch establish the
conditions for the formation of rotors which are
known to locate primarily in the posterior wall of
the left atrium; 7. An excessively high activation
frequency in the presence of stretch should
favor greater ionic and structural remodeling
with fibroblast proliferation, collagen deposition
and patchy fibrosis in the left than in the right
atrium. 8. The combination of diastolic
dysfunction, ionic remodeling and left atrial
fibrosis are known to establish an ideal substrate
for atrial fibrillation; these effects appear to be
more marked in the left than in the right atrium. I
submit that investigating in detail the underlying
bases of these and other characteristics of the
left atrium, that differentiate it from the right
atrium, may greatly advance therapy by helping
to explain the mechanisms of the genesis and
perpetration of chronic atrial fibrillation.
Key words: atrial anatomy, atrial fibrillation,
ionic currents, mechanisms, pathophysiology,
rotors.
INTRODUCCIÓN
Quisiera comenzar con la siguiente
advertencia: éste no pretende ser un trabajo de
revisión exhaustiva de la literatura. Además, mi
intención no es la de presentar datos originales,
o información que cualquier electrofisiólogo
sagaz y bien informado no conozca ya acerca
de lo que han publicado millares de autores, a
través del último siglo, en relación a los
mecanismos de la fibrilación auricular. Mi
objetivo es el de ―pensar en voz alta‖ en
compañía del lector y abordar la siguiente
cuestión que me ha mantenido intrigado desde
hace ya algunos años y que en mi opinión no ha
sido aún resuelta: ¿Qué es lo que tiene la
aurícula izquierda, que no tiene la derecha, y
qué la hace tan importante en el mecanismo de
la fibrilación auricular crónica? Por lo tanto el
énfasis de este ensayo no atañe a lo que ya
conocemos sino a lo que no sabemos y
quisiéramos conocer acerca de esta arritmia tan
común.
La cuestión a la que me refiero
obviamente refleja mi propia intuición y quizá
prejuicio acerca del estado actual del
conocimiento en el campo de estudio de la
fibrilación. Mi punto de vista es el de un
electrofisiólogo básico, cuyo deseo es poder a
largo plazo emplear nuevos conceptos
fundamentales de los mecanismos
arritmogénicos para mejorar el tratamiento de la
fibrilación auricular en el humano. El enfoque
aquí es sobre la fibrilación auricular crónica
(persistente o permanente), por varias razones:
primero, por su importancia, ya que es la
arritmia sostenida más común en la práctica
clínica y porque además sus consecuencias
pueden ser devastadoras; es la causa más
importante de ictus embólico.1 Segundo porque,
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aunque drogas como la amiodarona y el sotalol
continúan siendo de primera línea en el
tratamiento de la fibrilación auricular crónica, su
éxito terapéutico es muy limitado y los autores
aún se debaten acerca de cual es la estrategia
farmacológica más adecuada.2-3
Tercero
porque, en contraste con la fibrilación auricular
paroxística, la cual se puede curar con mucho
éxito por medio de la ablación por
radiofrecuencia, los resultados con la fibrilación
auricular persistente han sido realmente
decepcionantes.4-5
Finalmente, porque como ya
lo he insinuado anteriormente, por muchos años
me ha intrigado el hecho que, en la gran
mayoría de los casos, la fibrilación auricular se
mantiene gracias a la presencia de fuentes
arritmogénicas que se localizan casi
invariablemente en la aurícula izquierda.6-9
Curiosamente, la aurícula derecha parece ser
más bien un receptáculo pasivo de las ondas
fibrilatorias que se generan a muy alta
frecuencia en la aurícula izquierda. Por lo tanto,
estoy convencido de que la idea de investigar a
fondo las propiedades que tiene la aurícula
izquierda, que la diferencian de la derecha
desde el punto de vista tanto de la fisiopatología
como de la terapéutica de la fibrilación, es
importante y por lo tanto muy relevante.
En los párrafos siguientes trataré de
desmenuzar cuidadosamente algunos de los
detalles que se esconden bajo esa engorrosa
cuestión tan general y difícil de abordar. Mi idea
es la de formular nuevas preguntas, que sean
mucho mas especificas y potencialmente
sondables por medio de hipótesis rigurosas y
herramientas modernas de investigación tanto
básica como clínica.
LAS VENAS PULMONARES
Para empezar, es importante establecer
el hecho que la aurícula izquierda se conecta
directamente con las cuatro venas pulmonares
que, como lo demostró de forma elegante y
definitiva el grupo de Michel Haïssaguerre,10
contienen los fascículos musculares (―Atria
muscle sleeves‖) que se extienden desde el
subepicardio de la aurícula izquierda a las
venas pulmonares (Figura 1),11
y en los que se
localizan la mayoría de los generadores
(―triggers‖) de actividad ectópica que disparan y
en algunos casos mantienen a la fibrilación
auricular. Por consiguiente, es de anotar que en
la actualidad, el aislamiento eléctrico de todas
las venas pulmonares es la estrategia central de
cualquier procedimiento cuyo objetivo sea el de
―curar‖ al paciente de fibrilación auricular.9
Aunque curiosamente los electrofisiólogos
parecen querer aumentar cada día mas el área
de aislamiento de las venas para incluir parte de
la aurícula izquierda y de esa forma aumentar el
impacto de la ablación, es indiscutible que, en
los laboratorios con mayor experiencia, dicho
procedimiento se acompaña de un éxito
relativamente alto (>85%) en los pacientes con
fibrilación auricular paroxística.9,12,13
Algunos
centros han reportado hasta un 65% de éxito en
pacientes con fibrilación auricular persistente,
pero esto generalmente requiere, además del
aislamiento de las venas pulmonares, de
ablaciones lineales así como de intentos de
fulguración de los electrogramas fraccionados
dentro de las aurículas, y todo esto precisa
someter al paciente a procedimientos
múltiples.14
Por lo tanto, aunque la ablación de
la fibrilación auricular continúa en su evolución y
día a día aumenta su seguridad y eficacia,
podemos concluir con confianza que la solución
del problema de la fibrilación auricular
persistente no se encuentra en el simple
aislamiento eléctrico de las venas pulmonares.
Así pues, tendremos que sondear un poco más
dentro de la anatomía, la fisiología y la
fisiopatología de la aurícula izquierda para
poder por lo menos intentar establecer cuales
son las propiedades de dicha aurícula que la
hacen ser tan vulnerable a la perpetración de la
actividad fibrilatoria.
LAS AURÍCULAS SON DE DISTINTA
ESTRUCTURA ANATÓMICA
La generalidad de los autores no le ha
dado demasiada importancia al hecho que las
aurículas son bastamente distintas entre si, en
su arquitectura anatómica. Es evidente, por
supuesto, que las orejuelas de ambas aurículas
son muy complejas en su estructura
tridimensional y que ambas orejuelas se
parecen entre sí en que están formadas por
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redes altamente enmarañadas de músculos
pectinados de tamaños muy variables. Sin
embargo, resalta el hecho que las paredes y los
músculos de la aurícula izquierda son
Figura 1: Fascículos ―disparadores‖ de la fibrilación auricular. La cara anterior de la vena pulmonar superior
izquierda, que ha sido inflada por presión y teňida con acetilcolinesterasa muestra la subdivisión de la vena en tres fragmentos: raíz, zona transitoria y zona extra-pericárdica. La línea punteada indica el límite del hilio cardiaco; las flechas negras apuntan a los fascículos (―myocardial sleeves‖) que se extienden del músculo auricular. Las flechas blancas indican al pericardio cerca de su inserción. Figura reproducida con permiso de Vaitkevicius R, et al. Heart Rhythm. 2009;6:221 228.
Figura 2: Pared lateral de la auricula Izquierda. A y B, disecciones de las fibras subepicárdicas vistas desde
los aspectos anterior y lateral izquierdo. El haz de Bachmann (BB, lineas entrecortadas blancas) cruza el rafe septal, se mezcla con las fibras circunferenciales de la pared anterior (líneas punteadas), para pasar a ambos lados del cuello de la orejuela y continuar de manera paralela hacia el aspecto lateral (*) de la auricula izquierda. Las fibras oblicuas de la banda septopulmonar (SPB, líneas entrecortadas rojas) se convierten en longitudinales cuando cruzan el techo entre las venas pulmonares superior e inferior izquierdas. C, el endocardio de la pared lateral izquierda se voltea hacia fuera para mostrar las fibras subendocárdicas y también la disposición de las fibras de la banda septoatrial y sus tres fascículos mayores (flechas dobles). Las fibras musculares subendocárdicas del reborde lateral (flechas paralelas) son continuaciones de fibras que se dirigen hacia la izquierda desde la banda septoatrial. D, sección sagital hecha entre las venas pulmonares superior e inferior izquierdas y el reborde lateral para mostrar las fibras miocárdicas intervenosas que intersectan a las fibras del reborde. Reproducción obtenida con permiso de Cabrera JA, et al. Heart Rhythm. 2009;6:1192-1198.
significativamente más gruesos que los de la
derecha, en parte porque la primera esta
usualmente expuesta a presiones intracavitarias
mas altas que la segunda. Además, es
importante tener en cuenta que la arquitectura
auricular izquierda, en general, es mucho más
compleja. Por ejemplo, la pared posterior de la
aurícula izquierda no solo contiene a los orificios
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de las cuatro venas pulmonares sino que
también su arquitectura es muy intricada y
desigual, como lo demostró Papez hace ya
muchos años cuando describió la banda o
fascículo septopulmonar.15
Dicha banda está
formada por fibras musculares dispuestas
oblicuamente y que cubren las superficies
superior y posterior de la aurícula izquierda y
que además rodean a los orificios de las venas
pulmonares izquierdas, para formar parte de las
fibras musculares posteriores e inferiores del
subepicardio.15
Mas recientemente Cabrera y
col16
examinaron cuidadosamente las
características anatómicas de la cresta lateral
izquierda, que se encuentra entre los orificios de
las venas pulmonares y la orejuela (Figura 2).
Dicha cresta es la más prominente en la
aurícula izquierda. Demostraron también que
tanto el ancho como el grosor de la cresta
varían enormemente. Desde el subepicardio al
subendocardio la cresta lateral izquierda esta
comprendida por diversas estructuras que
incluyen a la extensión izquierda del haz de
Bachmann, a las ramas inferiores de la banda
septopulmonar y al haz septoauricular, lo que
resulta en una maraña de fibras musculares
entrelazadas que se extienden del subepicardio
al subendocardio.16
Conjuntamente, en la
tercera parte de los corazones que examino el
grupo de Cabrera existían trabeculaciones
musculares extra-apendiculares que conectaban
a la cresta con el vestíbulo del agujero de la
válvula mitral y, en el 70%, encontraron que el
ligamento de Marshal se encontraba a mas de 3
mm de la cresta lateral izquierda y formaba
conexiones musculares con las venas
pulmonares.16
LA ARQUITECTURA DE LAS AURÍCULAS Y
LA GÉNESIS DE LAS ARRITMIAS
El diseño de la aurícula derecha aunque
menos complicado que el de la izquierda, es
aún propicio para las arritmias por automatismo,
por actividad disparada y por macro-reentrada,
como lo demuestran muchas taquicardias
auriculares focales y el hecho incontrovertible
que el circuito eléctrico del flutter auricular típico
esta formado por el entorno de la cresta terminal
desde la vena cava superior a la inferior y el de
la pared libre de la aurícula en la dirección
opuesta.17
En cambio la mucho mas compleja
disposición anatómica intrínseca de la aurícula
izquierda, a la que me he referido en los
párrafos anteriores, proporciona un substrato
idóneo para la génesis de la micro-reentrada
funcional de alta frecuencia y para la
estabilización por anclaje de los rotores en
zonas especificas de la extensión izquierda del
haz de Bachmann, la banda septopulmonar y el
haz septoauricular.18
Dichas estructuras no solo
están formadas por múltiples capas de fibras
musculares entrelazadas, sino que también
hacen que la pared de la aurícula sufra cambios
muy marcados en su espesor, lo que hace que
dicha pared constituya un sustrato apto para la
génesis de la reentrada.18
Una forma metafórica, pero muy
ilustrativa, de explicar como se produce el
rompimiento de las ondas que generan a los
rotores cuando existe un desbalance entre la
fuente y el sumidero de corriente eléctrica
(―sink-to-source mismatch‖) es la de recordar
como se forman los vórtices que ocurren en
aguas turbulentas. Por ejemplo, cuando un
impulso se propaga a través de una zona en la
que la estructura del tejido se expande para
convertirse de una estructura bidimensional a
tridimensional. En el diagrama que presento en
la parte superior de la Figura 3, utilizo el ejemplo
de la propagación de impulsos a través de una
zona de expansión estructural entre una vena
pulmonar y la pared posterior de la aurícula.18
Se puede apreciar que cuando ocurre una
descarga en una de las venas pulmonares, el
impulso puede propagar ininterrumpidamente
por la pared posterior para activar incluso a las
dos aurículas. Sin embargo, si la onda generada
en la vena pulmonar es demasiado prematura
y/o el cambio estructural en el tejido que se
encuentra entre la vena pulmonar a la pared de
la aurícula es demasiado violento, entonces se
podría observar lo que se ilustra en el diagrama
inferior de la Figura 3. Es decir, la onda se
rompería y generaría vórtices (rotores) cuya
estabilidad y frecuencia de rotación dependerían
de las propiedades eléctricas de las células que
forman a dicho tejido. Desde el punto de vista
fisiopatológico, el mecanismo del rompimiento
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de la onda y del inicio de la reentrada se explica
por la perdida de balance eléctrico que ocurre
entre la fuente de corriente que proporciona el
frente de onda prematuro que proviene de los
delgados fascículos musculares de las venas
pulmonares (Figura 1) y el sumidero formado
por el grueso muro septopulmonar dentro del
cual se desperdicia mucha de esa corriente sin
que contribuya a la activación del tejido
septopulmonar o a que continúe la
Figura 3: Diagrama de la propagación de
ondas generadas por descargas focales en
las venas pulmonares. Panel superior, las
descargas de baja frecuencia se pueden
propagar sin interrupción para activar a
ambas aurículas. Panel inferior, de la
misma forma en la que se genera la
turbulencia en un sistema hidro-dinámico,
las ondas eléctricas generadas en las
venas pulmonares se pueden romper al
chocar con tejidos tridimensionales en la
auricula izquierda y generar vórtices
(rotores) que generan fibrilación auricular.
Figura 4: La interacción de ondas
generadas por estimulación rápida en las venas pulmonares con los bordes el fascículo septopulmonar de la auricula izquierda es un substrato para la génesis de fibrilacion auricular por reentrada. Registros simultáneos por mapeo óptico y electrograma. A-D inicio de la reentrada por estimulación rápida de la vena pulmonar derecha (RPV). E-G, génesis de la reentrada por estimulación de la vena pulmonar inferior izquierda. Figura reproducida de trabajo de Klos M, et al. Circulation: Arrhythmia and Electrophysiology. 2008;1:175-183, con permiso.
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9
propagación.15,16,18
Efectivamente, esto se
puede demostrar en el laboratorio experimental
por medio de la estimulación eléctrica a alta
frecuencia de cualquiera de las venas
pulmonares, para así simular las descargas
espontáneas que usualmente se piensa que
inician a la fibrilación auricular.18
Como lo ilustra la Figura 4 que extraje
de un trabajo experimental en el corazón
aisladode oveja,18
al entrar a la aurícula
izquierda las ondas se encuentran
repentinamente con la banda septopulmonar15
cuyos bordes forman un grueso muro de alta
complejidad estructural. El muro se impone a la
propagación y tiene que ser vencido por las
ondas para que éstas puedan seguir su curso.
Como lo demuestra el mapeo óptico de alta
resolución que se combina con el registro
simultáneo del electrograma, aunque algunas
de las ondas logran propagar con cierto retraso,
muchas de ellas se rezagan significativamente e
incluso llegan a romperse, para dar lugar a la
reentrada funcional y a la fibrilación auricular.
En los ejemplos de la Figura 4, obtenidos de
dos corazones diferentes, la reentrada se inició
durante la estimulación rápida de la vena
pulmonar superior derecha (A-D) o inferior
izquierda (E-H). En ambos casos, la primera
rotación, que se ilustra en los mapas de color,
son el producto del bloqueo y del rompimiento al
chocar la onda que se originó en la vena
pulmonar respectiva
con el borde de la banda septopulmonar
(marcada en la Figura como SPB).15,16,18
También en ambos casos, la rotación
inicial fue suficiente para generar la fibrilación
auricular que se sostuvo a largo plazo. Estos
resultados, aunque muy concluyentes, nos
llevan a la siguiente pregunta: ¿Es la estructura
compleja de la pared posterior el único factor
que determina que los rotores de alta frecuencia
se estabilicen en la aurícula izquierda?
LA FIBRILACIÓN DE MÁS ALTA FRECUENCIA
SE SOSTIENE EN LA AURÍCULA IZQUIERDA
Como lo sugiere la discusión en las
secciones anteriores, el papel que desempeñla
estructura tridimensional de la auricular
izquierda en la génesis de la reentrada es muy
importante. En el trabajo de Klos et al18
ya
referido, se demostró que la primera onda de
rotación, generada por estimulación rápida de
las venas pulmonares y que dio lugar a la
fibrilación auricular estable en el modelo de la
oveja, apareció en la pared posterior de la
aurícula izquierda antes que en ninguna otra
estructura, tanto de la aurícula izquierda o la
derecha, e incluso antes que en el haz de
Bachmann o en la zona interauricular que
corresponde al seno coronario.18
Además, en el
mismo trabajo, se demostró que una vez
iniciada la rotación, fue en la pared posterior de
la aurícula izquierda donde se registró la más
alta frecuencia cuando ya se estabilizó la
fibrilación auricular. Esos resultados fueron
completamente reproducibles y estuvieron de
acuerdo con un gran número de datos obtenidos
previamente tanto en animales de
experimentación como en humanos.6-8,19,20
En
todos ellos se demostró que las zonas mas
frecuentes en las que se localizan las fuentes
eléctricas de alta frecuencia que mantienen a la
fibrilación auricular se encuentran dentro o muy
cerca de la pared posterior de la aurícula
izquierda. De hecho, es bien sabido que aún
después del aislamiento total de las venas
pulmonares por medio de la ablación, no se
elimina la arritmia en la mayoría de los
pacientes con fibrilación auricular crónica,
incluso en muchos de ellos ni siquiera se
modifica el patrón o la frecuencia de
activación.9,14,21
Datos teóricos y experimentales
sugieren que los rotores tienden a migrar
cuando se producen en tejidos que tengan
estructura o propiedades electrofisiológicas
heterogéneas.22,23
En su paso migratorio, los
rotores suelen encontrarse con desperfectos
anatómicos (por ejemplo una cicatriz, o un
cambio repentino en el grosor de una pared) o
aún con los orificios naturales de las aurículas;
pueden literalmente anclarse a ellos y perpetuar
su actividad rotacional. Sin embargo, se
desconoce la dinámica de los rotores que
tienden a perpetuarse en paredes gruesas y de
disposición altamente enmarañada, como es la
pared posterior de la aurícula izquierda.23
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También es muy importante notar que la pared
posterior no es la única estructura de
complejidad anatómica en las aurículas. Por
ejemplo, como ya se discutió en párrafos
anteriores, cada una de las orejuelas tiene su
red muy embrollada de músculos pectinados lo
que con seguridad hace que ambas orejuelas
puedan atraer y abrigar a algún rotor estable o
por lo menos se hagan responsables de una
gran parte de la así llamada conducción
fibrilatoria. 24
Por lo tanto, es altamente probable
que la complejidad anatómica y estructural no
sea el único factor que mantenga a las fuentes
de más alta frecuencia en la aurícula izquierda.
Tendremos que ahondar en la fisiopatología
para poder acercarnos un poco más a la
respuesta a nuestra pregunta de por que las
fuentes fibrilatorias se localizan tan
consistentemente en la pared posterior de dicha
aurícula.
LA DISTRIBUICIÓN DE
FRECUENCIAS DURANTE LA FIBRILACIÓN
AURICULAR NO ES ALEATORIA
Un descubrimiento importante que nos
ayuda a explicar el porqué de la estabilización
de los rotores en la pared posterior de la
aurícula izquierda es el que hizo Carlos Morillo
en el corazón canino, cuando trabajaba en el
laboratorio de George Klein.25
Morillo utilizo una
serie de 10 electrodos bipolares, cinco en la
aurícula izquierda y los otro cinco en la derecha,
para medir el periodo refractario en ambas
aurículas, como lo ilustra el diagrama superior
de la Figura 5.25
Sus registros mostraron que el
periodo refractario no era único sino que
dependía del sitio en el que se midiera. De
hecho, durante la fibrilación auricular crónica,
los registros bipolares manifestaron una clara
distribución espacial en
Figura 5: Organización de las
frecuencias en la fibrilación auricular crónica en el corazón canino. Panel superior, distribución de los electrodos en el epicardio de ambas aurículas. Panel inferior, los electrogramas muestran fibrilación auricular sostenida inducida por estimulación eléctrica programada. La longitud del ciclo mas corta se encuentra en la parte ínfero posterior de la aurícula izquierda (LA1=90 ms). Se muestran el electrocardiograma de superficie (Derivación II), ocho electrogramas bipolares y el ciclo promedio de fibrilación auricular. Los números al lado derecho corresponden a la frecuencia en Hertzios (1/longitud del ciclo) calculada para cada electrograma. Figura modificada con permiso de Morillo C.A.,et al. Circulation.1995;91:1588–1595.
la duración los intervalos de excitación, lo que
sugirió la presencia de un gradiente en el
periodo refractario. En la parte inferior de la
Figura 5 se alinearon los registros de acuerdo a
la duración del ciclo promedio en
cada registro, del más largo en la orejuela
derecha (RA4) al mas corto en la pared
posterior de la aurícula izquierda (LA1), muy
cerca de las venas pulmonares.25
Los números
que he inscrito en el borde inferior derecho de la
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Figura 5 representan la frecuencia de activación
en Hertzios (revoluciones por segundo)
calculada como la inversa de la longitud del
ciclo promedio en cada uno de los registros, lo
que visiblemente establece el gradiente, de
izquierda a derecha, de las frecuencias
asociadas a los distintos periodos refractarios
locales. En my opinión este importante estudio
fue el primero que sugirió de forma rotunda que
la propagación de ondas durante la fibrilación
auricular no ocurre de forma azarosa ni
desorganizada. Aunque Morillo y col no lo
sugirieron, puedo afirmar con seguridad que su
trabajo mostró la primera evidencia que puso en
duda la hipótesis de las ondas múltiples de
propagación aleatoria de Moe y col,26
ya que si
las ondas se propagasen de forma
desorganizada como lo sugiere dicha hipótesis,
las frecuencias locales no se habrían
organizado como lo hicieron. Por el contrario,
todas las frecuencias locales promedio serian
aproximadamente iguales y cambiarían de
forma impredecible dentro de un rango con
distribución Gaussiana. A mi entender, esto
nunca se ha demostrado.
LA FIBRILACIÓN AURICULAR PRESENTA UN
ALTO GRADO DE ORGANIZACIÓN
Los experimentos de Morillo,25
así como
los trabajos de Schuessler et al27
y estudios de
mi laboratorio,6,19,20,23
cuyo foco de atención han
sido los rotores, nos llevaron a postular que la
fibrilación es un problema de auto-organización
de ondas eléctricas no lineales y que tiene
algunos componentes determinantes y
altamente predecibles (los rotores), así como de
elementos estocásticos (la conducción
fibrilatoria).24,27
Propusimos y posteriormente
demostramos experimentalmente que la
fibrilación auricular que se induce en el corazón
sano y de estructura normal presenta un alto
grado de organización tanto espacial como
temporal.6,19,20,28
Dicha organización está regida
por rotores que se forman y localizan
principalmente en la pared posterior de la
aurícula izquierda, aunque los datos
presentaron un amplio rango de
comportamientos6,29
. A un extremo, un rotor
único migratorio, que activara a muy alta
frecuencia al tejido donde se encontraba en un
momento dado, generaba patrones de
activación fibrilatoria en los tejidos
circundantes.28
En el extremo opuesto,
mostramos que la fibrilación auricular sostenida
también puede depender de la actividad
imperecedera y excesivamente rápida de un
pequeño cúmulo de rotores estacionarios que
se retroalimentan mutua y continuamente y de
los cuales emanan ondas que se rompen de
manera intermitente al chocar con obstáculos
funcionales en los tejidos contiguos.6 Esto da
lugar a la conducción fibrilatoria. 24,30
Nuestra
idea es parecida a la que propuso Lewis
originalmente hace ya casi 100 años.31
Lewis
sugirió que el mecanismo de la fibrilación
auricular era por movimiento circular de
reentrada a la Mines,32
en el que la onda central
sigue una vía única que constantemente tienda
alejarse un poco al encontrar en su camino
focos de refractariedad, pero a la que
invariablemente vuelve para mantener su curso
circular. En otras palabras, Lewis proponía que
la fibrilacion auricular era parecida al flutter en
que existía un solo circuito, pero en el caso de
la fibrilacion la vía que seguía el impulso era
muy heterogénea.31
Nuestros estudios de mapeo óptico
demostraron que, tal y como lo sugirió Lewis,31
las fuentes fibrilatorias (es decir, los rotores)
tienden a localizarse en áreas especificas de las
aurículas, preferentemente la pared posterior de
la aurícula izquierda. Sin embargo, a diferencia
de la idea de Lewis, las ondas espirales que
generan los rotores no giran en un circuito fijo
sino que su situación puede ser altamente
cambiante.23,29,30
De hecho la naturaleza
funcional de los rotores que se establecen en
zonas tridimensionales de las aurículas hace
que su forma y posición algunas veces cambien
continuamente debido a que su centro de
rotación, el cual tiene la forma de un fino
filamento de alta flexibilidad, tiende a doblarse y
ocasionalmente a romperse, para duplicarse o
triplicarse.33
Así que, dos o más rotores pueden
aparecer en el mismo sitio en el que antes solo
había uno y viceversa y así sucesivamente de
manera muy variable. En cualquier caso,
aunque teóricamente cualquier zona de ambas
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aurículas puede albergar rotores, en la gran
mayoría de nuestros experimentos, debido en
parte a la corta duración del periodo refractario
de la pared posterior de la aurícula izquierda, la
frecuencia de activación de los rotores madre
que mantenían a la fibrilación y que se
localizaron en dicha pared predominaba sobre
las otras frecuencias que pudieron registrase
con muy alta resolución. Estos hallazgos se
confirmaron en el corazón de la oveja cuando se
utilizó el mapeo óptico simultaneo de ambas
aurículas y se añadieron registros de electrodos
bipolares en varias regiones que incluyeron al
haz de Bachmann, la vía infero-posterior de las
aurículas que corresponde al seno coronario, la
pared libre de la aurícula derecha, la orejuela de
la auricular izquierda y la región de las venas
pulmonares.20,28,30
El análisis espectral de las
múltiples señales ópticas y de los electrogramas
nos permitió construir mapas de frecuencias de
muy alta resolución, como el que reproduzco en
la Figura 6.20
Los distintos colores del mapa
muestran nítidamente la distribución de regiones
de frecuencias dominantes que se organizan
para generar un gradiente de aproximadamente
6 Hz, con las frecuencias mas altas situadas en
la pared posterior de la aurícula izquierda y las
mas bajas en la orejuela de la aurícula
izquierda. En estos experimentos, la mayoría de
los impulsos que se registraron en el haz de
Bachmann y en el seno coronario propagaban
de izquierda a derecha durante la fibrilación
auricular. Estos resultados en el corazón de
oveja,20
sumados a los que obtuvieron Morillo y
col en el perro,25
indicaron firmemente que,
durante la fibrilacion auricular, la propagación
no es totalmente aleatoria sino que tiene
componentes que son altamente previsibles.
Dicho determinismo se explica por la presencia
de rotores de alta frecuencia en la aurícula
izquierda los que generan la conducción
fibrilatoria de ondas y el gradiente, de izquierda
a derecha, de las frecuencias de
activación.6,20,28,30
LOS GRADIENTES DE FRECUENCIAS EN LA
FIBRILACIÓN AURICULAR DEL HUMANO
Los gradientes de frecuencia que
encontramos en estudios experimentales ya han
sido ampliamente confirmados en el corazón
humano por estudios de electrofisiología clínica
en los que se ha caracterizado la distribución
espacial de las frecuencias dominantes en
pacientes con fibrilación auricular tanto
paroxística como persistente.7,8,34,35
Sanders et
al7 utilizaron el sistema CARTO de mapeo
electroanatómico y obtuvieron
aproximadamente 120 registros electrográficos
endocavitarios sucesivos, cada uno de 5
segundos de duración, de las dos aurículas y
del seno coronario en 32 pacientes durante la
fibrilación auricular sostenida. Los espectros de
las frecuencias de las señales registradas se
obtuvieron utilizando la transformación de
Fourier lo que nos ayudó a construir un mapa de
frecuencias con una resolución lo
suficientemente alta para permitir la observación
de gradientes espaciales de las frecuencias
dominantes.7 El ejemplo que se expone en la
Figura 7 se obtuvo de un paciente con fibrilación
auricular paroxística. Las posiciones de los
mapas que se representan son, a la izquierda,
la oblicua anterior izquierda y a la derecha la
antero-posterior. Cada uno de los puntos
blancos indica la localización del electrograma
obtenido de forma secuencial y los colores
representan las áreas de frecuencia dominante.
Se puede observar que la mayor parte de
ambas aurículas se activaba a una frecuencia
de 5 Hz durante la fibrilación auricular. Solo una
zona muy limitada muy cerca del orificio de la
vena pulmonar inferior derecha (punto A) se
activaba a 8 Hz. Es importante notar que esta
última zona fue la que se designo para la
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Figura 6: Distribución de las frecuencias dominantes en la fibrilacion auricular colinérgica en un corazón
aislado de oveja, mantenido por perfusión tipo Langendorff. Los colores indican la frecuencia en Hertzios de acuerdo a la clave de la derecha. Nótese que las frecuencias en la auricula izquierda (LA) son las mas altas. Las frecuencias son intermedias en las de las vías interauriculares del haz de Bachmann (BB) y la vía infero posterior (IPP). La auricula derecha (RA) tiene las más bajas frecuencias. Reproducida con permiso de Mansour M., et al. Circulation (2001) 29(103):2631–2636.
Figura 7: Mapas de frecuencia dominante máxima (DFmax) en un paciente con fibrilación auricular
paroxística. Se presentan las proyecciones oblicua anterior izquierda y antero-posterior. Los colores indican la frecuencia dominante en Hertzios en cada área de las aurículas, de acuerdo a la clave del extremo derecho. Los puntos blancos indican la posición de cada electrograma. El punto A (púrpura) albergaba a la frecuencia dominante máxima. La ablación de ese punto termino la fibrilación auricular. Los puntos B y C presentaban frecuencias ligeramente mas bajas. SVC, vena cava superior; TA, anillo tricuspideo; MA, anillo mitral; LSPV, vena pulmonar superior izquierda; LIPV, vena pulmonar inferior izquierda; RSPV, vena pulmonar superior derecha; RIPV, vena pulmonar inferior derecha. Para mas detalles véase Sanders P, et al, Circulation. 2005;112:789-797.
ablación, lo que inmediatamente termino la
arritmia.7 Tanto los pacientes con fibrilación
auricular paroxística como los que presentaban
fibrilación auricular permanente demostraron
gradientes,7,8,34-36
de tal forma que las
frecuencias en la aurícula izquierda resultaron
ser significativamente más altas que las de la
derecha y del seno coronario. Sin embargo,
como lo demuestra la Figura 8, en contraste con
los pacientes con fibrilación auricular paroxística
(rojo), en general los pacientes con fibrilación
auricular persistente (verde) demostraron tener
frecuencias mas altas.7 La Figura 8 muestra las
frecuencias dominantes en áreas generales que
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Figura 8: Distribución de las frecuencias
dominantes máximas en pacientes con fibrilacion auricular paroxística (rojo) y crónica (verde). El número que aparece encima de cada barra indica el número de pacientes. En algunos pacientes la frecuencia dominante máxima se localiza en más de un sitio. Mientras que en los pacientes con fibrilacion auricular paroxística, la región de la unión de la pared posterior con las venas pulmonares era la más poblada con frecuencias máximas, en los pacientes con fibrilacion auricular persistente fue muy raro encontrar dichas frecuencias máximas en esa región (R2=0.033). VP/PPAI, unión de las venas pulmonares con la pared posterior de la auricula izquierda, AI, auricula izquierda, AD, auricula derecha, SC seno coronario.
incluyeron a la unión entre las venas
pulmonares y la pared posterior de la aurícula
izquierda (VP/PPAI), la pared anterior y el techo
de la aurícula izquierda (AI), la aurícula derecha
(AD) y el seno coronario (SC). Lo más
importante de esta figura es que a pesar que en
los pacientes con fibrilación auricular paroxística
las regiones cercanas de las venas pulmonares
eran las más pobladas por puntos de frecuencia
dominante máxima, en los pacientes con
fibrilación auricular permanente fue raro
encontrar dichos puntos cerca de las venas
pulmonares.7 En otras palabras, aunque en
ambos grupos de pacientes, las fuentes que
mantenían a la fibrilación siempre se
encontraron en la aurícula izquierda, en los
pacientes con fibrilación auricular persistente el
remodelamiento producido por la activación
continua a alta frecuencia, modifico de tal forma
los periodos refractarios que las permitió
activarse a mucha más alta frecuencia.7
Revisaremos el interesante tema del
remodelamiento producido por la fibrilación
auricular mas adelante. Pero antes, tratemos de
indagar que es lo que permite a la aurícula
izquierda activarse a mas alta frecuencia que la
derecha y como se genera a la propagación de
ondas tan complejas y fragmentadas que
caracterizan al proceso fibrilatorio.
¿PORQUÉ ES EL LA FRECUENCIA DE LA
AURÍCULA IZQUIERDA MAS ALTA QUE LA
DE LA DERECHA?
Nuestro entendimiento de los factores
que establecen a nivel génico, iónico y celular
los gradientes del periodo refractario y de
frecuencia de activación fibrilatoria es, hasta la
fecha, bastante limitado. Como ya lo hemos
visto, los estudios de mapeo óptico en
corazones aislados demuestran, de manera
consistente, que la fibrilación auricular se
mantiene por los rotores de alta frecuencia y
que éstos se localizan en la aurícula izquierda.
Además en algunos pacientes con fibrilación
auricular paroxística es posible terminar la
arritmia por medio de la ablación de las áreas
de más alta frecuencia dominante, también de la
aurícula izquierda, en donde supuestamente se
encuentran los rotores madre. 7,8,37
Mas aún, en
esos pacientes, la inyección intravenosa de
adenosina, que abre los canales de potasio IK-
ADO (también conocidos como IK-ACh) aumenta
significativamente la frecuencia dominante en
dichas áreas, lo que proporciona evidencia
firme, aunque indirecta, de la presencia de los
rotores.8,37
Varios estudios han demostrado que
la magnitud de corrientes rectificadoras de
potasio como la IK1 y la IK-ACh son factores
determinantes de la frecuencia de giro y de la
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estabilidad de los rotores. 38-40
El aumento de
cualquiera de estas corrientes lleva a la
hiperpolarización de la membrana celular, lo que
amplía la disponibilidad de la corriente de sodio,
incrementando así la excitabilidad y la velocidad
de conducción.41
También se abrevia
significativamente la duración del potencial de
acción y el periodo refractario.42
Todos estos
efectos contribuyen a acrecentar la estabilidad y
la frecuencia de giro de los rotores. Por otro
lado, el efecto opuesto de prolongar la duración
del potencial de acción por medio del uso de
concentraciones micromolares de Ba2+
para
bloquear selectivamente la IK1 es una forma
efectiva de suprimir la actividad por
reentrada.41,43
La existencia de los gradientes de
periodo refractario y de frecuencia no se limita a
las aurículas sino que se ha demostrado
también en los ventrículos de algunas
especies.40,43
Por ejemplo, estudios combinados
de mapeo óptico y de "patch clamp" en el
corazón aislado de cobayo han encontrado que
el componente de salida de la corriente IK1 es
significativamente mas alto en los miocitos del
ventrículo izquierdo que en los del derecho y
que esto tiene mucha relación con el amplio
gradiente de frecuencias durante la fibrilación
ventricular en dicha especie.40,43
De hecho, esos
resultados visiblemente demostraron que era
dentro del dominio del ventrículo izquierdo,
donde se instalaba a frecuencia dominante mas
alta, y donde se albergaba el rotor que
generaba las ondas fibrilatorias y que sostenían
a la actividad arrítmica de ambos
ventrículos.40,43
Aunque las bases moleculares
de dichas diferencias aun no se han establecido
de forma definitiva, los estudios en el cobayo
demostraron también que las diferencias de
corriente iónica y de frecuencia fibrilatorias se
relacionaban también con un nivel mayor en el
ventrículo izquierdo que en el derecho del acido
ribonucleico mensajero (ARNm) que codifica a
las proteínas Kir2.1 y Kir2.3.43
Dichas proteínas
son las que constituyen a los canales de potasio
rectificadores que permiten el paso de la
corriente IK1 al través de la membrana celular.44
Asimismo, se demostró en un modelo
de corazón aislado de oveja en el que se
perfundió continuamente con acetilcolina, que el
sostenimiento de la fibrilación auricular se
acompañaba de un gradiente en el que las
frecuencias en la aurícula izquierda eran más
altas que en la derecha.20,28,39
Cuando se
aislaron miocitos auriculares para estudiar las
corrientes iónicas utilizando la tecnica de "patch
clamp", se demostró que la densidad de la
corriente de potasio IK,ACh, que depende de la
activación de la acetilcolina, era más alta en los
miocitos de la auricula izquierda que en los de la
derecha.39
Asimismo, el ARNm del las proteínas
Kir3.1 y Kir3.4 era también más abundante en el
tejido auricular izquierdo que en el derecho.
Estos resultados tienen mucha concordancia
con estudios mas recientes que han demostrado
que, en la auricular izquierda, la pared posterior
es la zona mas ricamente inervada por fibras
parasimpáticas y que en general la inervacion
de auricular izquierda es más rica que la de la
derecha, con excepción del nodo sinusal,11,45,46
Todo esto nos lleva a la concluir que, en
conjunto, la más rica inervación parasimpática y
la mayor densidad de la IK-ACh, contribuyen a un
mayor acortamiento del periodo refractario y por
lo tanto al incremento de la frecuencia de giro
de los rotores madre que se encuentran en la
aurícula izquierda, lo que establece la
conducción fibrilatoria hacia la aurícula derecha
y el gradiente de la frecuencia dominante.39
Es muy probable que en las dos
aurículas existan diferencias espaciales de otras
corrientes y que dichas diferencias también
contribuyan a que la aurícula izquierda sea la
que en la mayoría de los casos albergue a los
rotores que mantienen a la fibrilación. Un buen
candidato para que esto ocurra son los canales
Kir2.1 y Kir2.3 que son responsables de la IK1 en
la aurícula del humano44
y que, como ya se ha
discutido anteriormente, pueden tener un papel
determinante en la frecuencia de giro y en la
estabilidad de los rotores. En relación con este
concepto, recientemente completamos un
estudio en pacientes que se sometieron a
cirugía cardiaca.47
Es bien sabido que, aunque
no tengan una historia previa de arritmias, entre
el 30 y el 50 por ciento de dichos pacientes
desarrollan fibrilación auricular durante los
primeros 8 a 10 días después de la cirugía.48
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Demostramos que también estos pacientes
presentan frecuencias fibrilatorias mas altas en
la aurícula izquierda que en la derecha y que
los niveles de ARNm de los Kir2.3 y Kir3.4 son
significativamente más altos en la aurícula
izquierda que en la derecha.47
Sin embargo, no
se ha confirmado todavía si es que existe
alguna diferencia espacial en la IK1 en los
pacientes con historia previa de fibrilación
auricular, ya sea paroxística o crónica. Esto
requerirá estudios sistemáticos que combinen el
mapeo de alta resolución con el "patch clamp",
el análisis del ARNm y la inmunoquímica de
dichos canales proteicos en tejidos obtenidos
por biopsia de ambas aurículas durante la
cirugía.
LA REMODELACIÓN ELÉCTRICA Y EL
PRODEMINIO DE LA FRECUENCIA
AURICULAR IZQUIERDAL
Que yo sepa, hasta ahora ningún otro
autor se había hecho previamente la siguiente
pregunta: ¿Que mecanismos iónicos hacen que
aún en la fibrilación auricular crónica predomine
la frecuencia de la aurícula izquierda sobre la de
la derecha?
Históricamente ha tenido mucha
aceptación el concepto que la reducción de la
velocidad de conducción de las aurículas, unida
a una reducción en el período refractario, puede
precipitar fibrilación auricular.49
No obstante, los
resultados clínicos farmacológicos han sido
decepcionantes ya que demuestran que el
tratamiento, basado en la prolongación del
periodo refractario por el uso de drogas
antiarrítmicas de la clase III, no ha tenido la
eficacia deseada.50
Esto se puede explicar en
parte por el hecho que, aún muy poco después
de su inicio (4 a 6 horas), la fibrilación auricular
en sí produce una remodelación eléctrica, con
cambios muy dramáticos en las propiedades
electrofisiológicas de los tejidos auriculares.49
Dicha remodelación se caracteriza por un
acortamiento significativo en la duración del
potencial de acción y también en el periodo
refractario,51,52
lo que predispone a la fibrilación;
se puede decir literalmente que la fibrilación
auricular engendra a la fibrilación auricular (AF
begets AF).52
Esto lo atribuyen muchos
investigadores primordialmente a la disminución
en el nivel de expresión de la proteína Cav1.2
que forma el poro que permite el paso de la
corriente de calcio tipo L (ICa-L) por la membrana
de los miocitos, y que ocurre como mecanismo
compensador durante el remodelado para
prevenir la sobrecarga del calcio intracelular.49,51
A la remodelación se añaden además
otros procesos de adaptación que reducen la
expresión funcional de los canales que permiten
la salida de potasio durante las fases de
repolarización rápida y de la meseta, incluyendo
al Kv1.4 y al Kv4.3, los que generan,
respectivamente, a la corriente ultrarrápida
retrasada (IKur) y a la corriente transitoria de
salida (Ito).53
Por el contrario, la corriente IK1
aumenta,54
lo que hiperpolariza la membrana,
acorta la duración del potencial de acción, y
como ya lo hemos visto antes, tiene el efecto de
acelerar a los rotores.39
Además, mientras que
el componente activable por la acetilcolina de la
IK-ACh disminuye, la presencia de una corriente
IK-ACh tiempo-dependiente de potasio con
propiedades de activación constitutiva, que pasa
por los canales Kir3.1 y que no depende de la
acetilcolina, aumenta por el remodelado
eléctrico en los pacientes con fibrilación
auricular persistente. 55
Algunos autores han afirmado que el
factor mas importante en la remodelación tanto
eléctrica como estructural del las aurículas
durante la fibrilación es la frecuencia
excesivamente alta.51,56,57
Además estudios en
el corazón canino han demostrado que, cuando
se produce una taquicardia que active a las
aurículas de forma continua y durante un largo
plazo a longitudes de ciclo suficientemente
cortas, produce un remodelado que es idéntico
al que produce la fibrilación crónica.57
Estos
resultados nos ayudan a dar una respuesta muy
razonable, aunque aún no comprobada, a la
pregunta con la que iniciamos esta sección.
Podemos postular que los mecanismos iónicos
hacen que en la fibrilación auricular crónica sea
mas alta la frecuencia de la aurícula izquierda
son los mismos que ya hemos discutido para el
remodelado eléctrico, pero que su efecto en la
aurícula izquierda es mayor que en la derecha;
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es decir que, como desde el inicio de la
fibrilación, los rotores que sostienen a la
actividad rápida se localizan en la aurícula
izquierda y como las ondas generadas por
dichos rotores activan a la aurícula izquierda a
frecuencias mas altas que a la derecha, es de
esperarse que el remodelado eléctrico de la
primera sea más manifiesto que el de la
segunda. Por consiguiente, no solo la corriente
de entrada ICa-L y las de salida de potasio Ikur e
Ito soportarán mayor disminución en la aurícula
izquierda que en la derecha, sino que además el
aumento respectivo de la IK1 y de la IK-ACh
constitutiva también será mayor en la primera
que en la segunda. El resultado final seria la
mayor disminución del periodo refractario, el
mayor aumento en la frecuencia y por lo tanto la
perpetración de rotores madre en aquellas
zonas de la aurícula izquierda que sufran mayor
remodelación eléctrica. Sin embargo, esta
hipótesis requiere ser comprobada con estudios
adecuados.
¿QUÉ PAPEL JUEGA LA DILATACIÓN EN LA
FIBRILACIÓN AURICULAR?
La fibrilación auricular lleva a la
dilatación progresiva de las aurículas lo que a
su vez puede promover la estabilización de la
arritmia. Sin embargo, los mecanismos de este
círculo vicioso se conocen muy poco. Se sabe
desde hace ya muchos años que existe una
relación entre las dimensiones de las aurículas y
la fibrilación,58
de tal forma que la arritmia es
más común en pacientes con aurículas
dilatadas que en pacientes con aurículas de
tamaño normal.58
Basado en estudios en el
corazón de cabra, el grupo de Allessie59
ha
propuesto que la dilatación de las aurículas
durante los primeros días de la fibrilación se
debe a un aumento en la distensibilidad
(compliance) de las aurículas causada por una
perdida de la contractilidad durante la fibrilación.
Esos autores demostraron también que tanto la
distensibilidad como el tamaño de las aurículas
se recuperan cuando la contractilidad se
normaliza después de la cardioversion.59
La dilatación crónica de las aurículas induce la
activación de numerosas vías de señalamiento
que conducen a la hipertrofia, a la proliferación
de los fibroblastos y a la fibrosis.60
El substrato
electroanatómico de las aurículas dilatadas se
caracteriza por un aumento en la
heterogeneidad de la propagación con
disminución de la velocidad de los impulsos, lo
que promueve a la reentrada.61
En un esfuerzo
para establecer como y en cual de las dos
aurículas se produce la reentrada y la fibrilación
cuando se dilatan las aurículas, mi laboratorio
utilizo un modelo de corazón aislado de oveja
en el que aumentamos la presión
intracavitaria.23,62
En algunos casos se producía
la fibrilación auricular de forma espontánea
cuando dicha presión aumentaba por encima de
los 10 cm de H2O.62
Demostramos también que,
cuando se produjo la dilatación y el estiramiento
de las aurículas, las fuentes de activación rápida
que sostenían a la fibrilación (ya sea la
espontánea o la inducida por la estimulación
repetitiva de alta frecuencia) se localizaron en la
unión de las venas pulmonares con la pared
posterior de la auricular izquierda.62
Además,
se estableció una relación lineal entre la
organización espacio-temporal de las
frecuencias y el valor de la presión
intracavitaria. Por lo tanto, los resultados
demostraron una vez más que tanto las venas
pulmonares como la auricular izquierda jugaban
un papel fundamental en el mecanismo de la
fibrilación auricular, en este caso por dilatación
de las aurículas.62
¿CUÁL ES EL PAPEL DE LA FIBROSIS?
La remodelación eléctrica es solo una
del las múltiples alteraciones físicas,
bioquímicas, histológicas, estructurales y
anatómicas que engendra la fibrilación auricular
persistente y que contribuyen a que la arritmia
se estabilice aún más y asimismo perdure por
muchos años en un gran numero de casos. Uno
de los cambios mas indudables que se asocian
con el remodelado estructural producido por la
fibrilación auricular persistente es la fibrosis.63
Datos histológicos de biopsias y muestras de
autopsia han establecido una buena relación
entre la historia previa de fibrilación y la
presencia de fibrosis.64,65
Igualmente se ha
demostrado un aumento en el grado de fibrosis
en las aurículas de pacientes con fibrilación
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auricular comparadas con las de aquellos que
permanecen en ritmo sinusal66
y la fibrosis se ha
relacionado también a una disminución en la
expresión de conexina43 en la muestra
histológica.67
De cualquier forma, es indudable
que la acumulación de la fibrosis modifica las
propiedades electrofisiológicas de las aurículas
de tal forma que reduce la velocidad de
conducción de los impulsos y establece un
sustrato para la propagación heterogénea y
fragmentada, así como para la génesis y el
sostenimiento de la reentrada y la fibrilación
auricular. 63,68
Las metaloproteinasas de la matriz
extracelular que sostiene al tejido cardiaco
interactúan con sus inhibidores endógenos y así
parecen jugar un papel crítico en la patología de
la fibrosis.69
Asimismo, las señales pro-fibróticas
estimulan la proliferación de los fibroblastos y el
deposito extracelular de fibronectina, colágena
de tipos I y III, proteoglicanos y otros
componentes de la matriz extracelular.70
A nivel
molecular, todavía no se conoce con precisión
cuales son las vías de señalamiento que median
el desarrollo de la fibrosis. Sin embargo, es bien
sabido que las aurículas son más susceptibles a
la fibrosis que los ventrículos, y actualmente tres
vías que se relacionan entre sí parecen ser las
más importantes en la fibrosis patológica de las
aurículas: 1) el sistema de renina-angiotensina,
que juega también un papel importante en la
remodelación estructural y en el desarrollo de la
fibrosis en varias enfermedades
cardiovasculares, como la insuficiencia
cardiaca, el infarto del miocardio y las
miocardiopatías;71
2) el estrés oxidativo, cuyo
papel lo sugiere el análisis de perfiles
transcripcionales génicos de tejidos auriculares
que fueron obtenidos de pacientes con
fibrilación auricular y que demostraron una
desviación hacia la expresión de genes pro-
oxidativos como el de la NADPH-oxidasa y el de
la sintasa del acido nítrico desacoplada;72
y 3) el
factor-β1 transformador del crecimiento (TGF-
β1), que ha sido implicado en la cicatrización de
tejidos y parece ser importante en el desarrollo
de la fibrosis; por ejemplo, modelos de ratón en
los que se ha sobre-expresado el TGF-β1 por
ingeniería genética desarrollan una profunda
fibrosis y fibrilación auricular aun cuando los
ventrículos y su función no estén afectados.73
A nivel celular, aunque ocupan una
porción más bien pequeña del volumen del
tejido miocárdico, los fibroblastos se cuentan
entre el 50 y el 70 por ciento del total de las
células en el corazón normal del mamífero74
y
claramente aumentan en condiciones
patológicas, en las que se diferencian al
fenotipo del miofibroblasto.75
Este hecho
aumenta la importancia de investigar las
propiedades electrofisiológicas y paracrinas de
estas células ―centinela‖ 76
así como el impacto
que pueda tener su interacción con los miocitos
y sus efectos sobre la propagación de impulsos
y la génesis de las arritmias.77-81
Desde hace
mucho tiempo se ha reconocido que los
fibroblastos interactúan con los miocitos a varios
niveles. Rook y col77
demostraron que los
fibroblastos aislados de corazones de ratas
neonatos se pueden conectar eléctricamente in
Vitro con otros fibroblastos y también con
miocitos. Encontraron también evidencia de la
presencia de contactos intercelulares formados
por la connexina43 entre miocitos y
miofibroblastos.77,78
Cuando se insertaron
miofibroblastos en el centro de una fibra
formada por miocitos fue posible demostrar
interacción electrotónica bidireccional entre los
miocitos y los fibroblastos y también se registró
la propagación de impulsos de un lado al otro de
la fibra, aún cuando los miofibroblastos
insertados ocupaban una longitud de 300
micras.77,78
En mi laboratorio, Zlochiver y col,
demostraron en monocapas heterocelulares de
células de rata neonatal que las interacciones
electrotónicas entre miocitos y miofibroblastos,
pueden tener efectos muy profundos sobre la
propagación de impulsos y además aumentan
significativamente la complejidad de la
reentrada, así como su estabilidad.79
Más
recientemente, Pedrotti y col80
han demostrado
también en células neonatales in-vitro que los
efectos de la función paracrina de los
fibroblastos producen cambios significativos en
las propiedades electrofisiológicas de los
cardiomiocitos y dichos cambios se parecen a
los que se han encontrado en distintas
patologías cardiacas.
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Sin embargo, aunque los datos que se
han obtenido hasta ahora son bastante
convincentes, en el sentido que los pacientes
con fibrilación auricular crónica presentan más
fibrosis auricular que aquellos que permanecen
en ritmo sinusal, se desconoce si, a pesar de su
proliferación, los miofibroblastos interactúan con
los mocitos en el las aurículas de igual manera
en que se ha demostrado que lo hacen en
condiciones in-vitro.77-81
LA FIBROSIS DE LA AURÍCULA IZQUIERDA
PREDOMINA EN LA FIBRILACIÓN
AURICULAR
Aunque los mecanismos no son del
todo conocidos, se piensa que la remodelación
estructural que se asocia con la fibrilación
auricular crónica y con otras condicionas
fisiopatológicas lleva a la activación de los
fibroblastos, con conversión a miofibroblastos,
los que proliferan y aumentan la producción y la
acumulación de matriz extracelular.82
También
se desconoce si los efectos de la activación a
frecuencia excesivas, continuada y a largo plazo
que se mantiene con la fibrilación auricular son
más pronunciados en la aurícula izquierda que
en la derecha, aunque como ya lo hemos
mencionado repetidamente, las frecuencias
siempre son más altas en la auricula izquierda.
Se ha demostrado que la fibrosis es
mayor en las aurículas de los pacientes que
desarrollan fibrilación auricular postquirúrgica
que los que permanecen en ritmo sinusal,
aunque su historia previa no indique que hayan
presentado la arritmia anteriormente.47
Pero es
importante anotar que, hasta la fecha, la mayor
parte de las observaciones se han hecho con
base a estudios histológicos y bioquímicas en la
aurícula derecha, de la que se pueden obtener
biopsias con relativa facilidad y mínimo riesgo.
Sin embargo, como se ha discutido ya, la
evidencia sugiere que, durante la fibrilación, la
aurícula derecha es mas bien un recipiente
pasivo de ondas que se generan en la aurícula
izquierda a muy alta frecuencia. Por lo tanto, es
de esperar que la fibrosis de la aurícula
izquierda tenga un mayor impacto en la génesis
y en el sostenimiento de la fibrilación que la
fibrosis de la aurícula derecha.
La fibrosis se acumula en respuesta no
solo a la hipertensión sino también a la
disfunción diastólica, ambas son condiciones
co-mórbidas que pueden encontrarse en la
mayoría, o quizá en todos los pacientes que se
someten a cirugía cardiaca.83
De hecho, ha
sido bien documentado que tanto la edad
avanzada del paciente, como la disfunción
diastólica se relacionan con la fibrosis y con la
fibrilación auricular.84
Los datos que se
presentan en la figura 9 A-D ejemplifican el
rango de fibrosis en la auricular izquierda que
pudimos observar en las biopsias de un grupo
de nuestros pacientes. Es notable que a
medida que aumenta la edad la fibrosis también
aumenta. En la Figura 10A presento el resumen
estadístico de un grupo de 44 pacientes en los
que estudiamos la relación entre la fibrosis y la
fibrilación auricular post-operatoria. Nuestros
hallazgos demostraron una diferencia
significativa el la fibrosis de la auricula izquierda
entre los pacientes que desarrollaron la
fibrilación y aquellos que permanecieron en
ritmo sinusal. En cambio, no encontramos
ninguna diferencia en el grado de fibrosis
auricular derecha cuando comparamos los dos
grupos de pacientes.47
Finalmente la Figura 10B
demuestra la relación que existe entre el grado
de fibrosis y la frecuencia dominante de la
aurícula izquierda. Nótese que a pesar que en
estos pacientes que se sometieron a cirugía la
frecuencia de la aurícula izquierda siempre fue
más alta que la de la derecha, observamos que
existía una relación inversa entre la frecuencia y
la fibrilación, de tal manera que a medida que
aumentaba la fibrosis disminuía la frecuencia y
se estabilizaba mas la fibrilación. Estos
resultados, que confirmaban en humanos lo que
habíamos encontrado ya en corazones aislados
de oveja con insuficiencia cardiaca, 85
nos
llevaron a concluir que la combinación de la
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Figura 9: Fibrosis en la aurícula
izquierda de tres pacientes de diferentes edades que se sometieron a cirugía cardiotorácica. A - C, Cortes histológicos de tejido de la orejuela izquierda tenidos con ―picrosirius red‖ (fibrosis, rojo; músculo, verde) obtenidas por biopsia durante la cirugía. Los cuadros en cada una de los cortes indican zonas respectivas magnificadas (10x) en D-F. A y D, paciente de 30 años que permaneció en ritmo sinusal (NSR). B y E, paciente de 54 años que permaneció en ritmo sinusal. C y F, paciente de 74 anos que desarrollo fibrilación. Nótese el progresivo aumento de la fibrosis con la edad del paciente. Modificado de Swartz M y col. Heart Rhythm. 2009 Jun 17. [Epub ahead of print].
disfunción diastólica y la fibrosis de la auricula
izquierda en los pacientes que se someten a
cirugía de corazón establecen el substrato
adecuado para la génesis de la fibrilación
auricular en presencia de factores
condicionantes como el estiramiento, la
inflamación, la pericarditis, la isquemia y las
descargas autonómicas que acompañan a la
cirugía.47
EPÍLOGO
A pesar de su importancia
epidemiológica, el tratamiento actual de la de la
fibrilación auricular es subóptimo, especialmente
en los casos de pacientes con fibrilación
auricular persistente y todavía desconocemos
los mecanismos que la controlan. Por otro lado,
es muy valioso y también fascinante que la
aurícula izquierda sea tan importante en dichos
mecanismos. Indudablemente, queda mucho
por estudiar y simplemente no podemos concluir
que la pregunta con la que comenzamos este
artículo ya ha sido resuelta. Sin embargo, tengo
el deseo de haber sido lo suficientemente capaz
de convencer al lector que muchas de las
características de la aurícula izquierda que la
diferencian de la derecha, y a las que nos
hemos referido en este documento, explican en
parte la pregunta de porqué la aurícula izquierda
parece constituir un substrato idóneo para la
génesis y la perpetuación de la fibrilación
auricular. Dichas características se podrían
resumir en los puntos siguientes: (1) Como
consecuencia de la adaptación a presiones
intracavitarias más elevadas, la aurícula
izquierda tiene paredes y musculatura más
gruesas y heterogéneas, en las que se pueden
albergar más fácilmente las fuentes (rotores)
que mantienen a la fibrilación; (2) La disposición
anatómica de la aurícula izquierda, que la pone
en contacto directo con las cuatro venas
pulmonares donde se encuentra la gran mayoría
de los disparadores de actividad rápida y
prematura, es sin lugar a dudas un factor de
suma importancia en la génesis de la fibrilacion;
(3) Los bordes del fascículo septopulmonar en
la pared posterior de la aurícula izquierda
forman una barrera capaz de impedir la
propagación y facilitar el rompimiento de ondas
prematuras y asimismo facilitar la génesis de la
reentrada; (4) La rica inervación postganglionar
de la pared posterior de la aurícula izquierda y
la mayor densidad de los canales de potasio en
esa región, contribuyen al periodo refractario
más corto y a establecer el gradiente de
frecuencias dominantes que caracterizan a las
aurículas durante la fibrilación; (5) La
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remodelación iónica que resulta en el aumento
de la IK1 y de la IK,ACh constitutiva, contribuyen
aún más a que se eleven las frecuencias
fibrilatorias de la auricula izquierda durante la
fibrilacion auricular persistente. (6) La dilatación
y el estiramiento del músculo auricular
establecen condiciones para la formación de
rotores que se albergan principalmente en la
pared posterior de la auricula izquierda, muy
cerca de los orificios de las venas pulmonares;
(7) Tanto la activación de frecuencia excesiva y
continuada, como la dilatación de las aurículas,
favorecen la remodelación iónica y estructural
Figura 10: La fibrosis predomina en la
auricular izquierda de los pacientes que
se someten a cirugía cardiaca. A,
Diferencia altamente significativa en el
porcentaje de fibrosis de la auricular
izquierda entre los pacientes que
desarrollaron fibrilación auricular en el
post-operativo (n=12) y aquellos que
permanecieron en ritmo sinusal (n=31). La
pequeña diferencia en la aurícula derecha
no fue significativa. LA, auricular
izquierda; RA, aurícula derecha; NSR,
ritmo sinusal; AF fibrilación auricular.
Relación entre la frecuencia dominante
auricular izquierda durante la fibrilación y
el porcentaje de fibrosis. A medida que
aumenta la fibrosis, la frecuencia
disminuye.
la proliferación de los fibroblastos y la fibrosis; 8.
Combinada con la disfunción diastólica, y la
remodelación iónica la fibrosis de la aurícula
izquierda establece el substrato idóneo para la
perpetuación de la fibrilación auricular.
AGRADECIMIENTO
Este trabajo ha sido posible gracias en
parte a subvenciones PO1 HL039707 y RO1
HL060843 del National Institutes of
Health, United States of America.
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