PKAN o Enfermedad neurodegenerativa por
almacenamiento de hierro.
Dr. Alex Espinoza Giacomozzi.
Neurología DIPRECA.
Dr Pedro Chana.
Introducción.
• Julius Hallervorden y Hugo Spatz ya desde 1920 demostraron que la neudegeneración con depósitos de hierro en los ganglios de la base está asociado con mov anormales desde la niñez.
• Llamándose Sd de Hallenvorden Spatz.
• Debido a su envolucramiento en eutanasia en Alemania se cambió de nombre.
• Se descubrió recientemente mutación en la Pantotenato Kinasa – 2 (PANK – 2).
• Se asoció este gen con las anormalidades del metabolismo del hierro.
• Otro paso en la asociación de alteración del hierro y neurodegeneración, es la mutación del gen de la cadena liviana de hierro, transmitida en forma autosómica dominante, llamada neuroferritinopatías.
• Puede haber acumulación en ganglios de la base de hierro sin alteración de su metabolismo, como Enf de Parkinson, Alzheimer, ataxia de Friedreich ´s y Huntington.
• Es un síndrome autosómico recesivo caracterizado por distonía, parkinsonismo y acumulación de hierro en cerebro.
– Clásico: ataque precoz con rápida progresión (100% PANK).
– Atípico: ataque tardío con lenta progresión (33% PANK).
Hierro y cerebro.
• Es importante para la función neuronal.
• Funciones:– Es un componente esencial del citocromo a, b y c oxidasa.– Componente del complejo hierro – sulfuro de la cadena
oxidativa.– Es un cofactor para la tirosina, triptófano hidroxilasa,
ribonucleótido reductasa, succinato deshidrogenasa y aconitasa.
• Es esencial para la síntesis de lípidos, colesterol y un rol en el sistema GABA.
• Existen altas concentraciones en globo pálido, sust nigra, nucleo dentado y corteza motora.
• Las neuronas lo almacenan como ferritina de cadena liviana o pesadas.
• La alteración de ferritina (por inserción de adenosina) produce la neuroferritinopatía.
• Existen múltiples vías de regulación para el metabolismo del hierro
Desórdenes genéticos de las vías de regulación del hierro.
• Incluyen:
– Neurodegeneración asociada a Pantotenato Kinasa (PKAN).– Hipoprebetalipoproteinemia.– Acantocitosis.– Retinitis pigmentaria asociada a degeneración palidal
(HARP).– Neuroferritinopatía.– Aceruloplasminemia.– Hemocromatosis.
PKAN.
• Neurodegeneración asociado a mutación de Pantotenato kinasa, gen ubicado en cromosoma 20 p 13.
• Presentación clínica:– Distonía.– Parkinsonismo.– Corea.– Otros movimientos anormales.– Retinitis pigmentaria.– Retraso mental.– Síndrome piramidal.– Evidencia de depósitos de hierro en ganglios de la base
(RNM).
Fisiopatología.
• Mutaciones:– En la forma clásica, se debe a mutación
del gen PKAN (missense Gly – 411 --- Arg y Thr – 418 --- Met).
– Forma atípica, mutaciones por cambios aminoacídicos.
PANK 2 mutaciones
identificadas en pctes con PKAN
• Dos genes se encontraron alterados en más de un tercio de los pctes.
• Missense mutación
– G411R (27 fam).
– T418M (6 fam).
Los estudios han demostrado que la
mutación de PANK 2 produce depleción de
coenzima A.
Esto produciría acumulación de cisteína (cofactor de hierro). Los
aumentos de cisteína producen quelación local
con acumulación en globos pálidos.
• La forma clásica se manifiesta:– Distonía, disartria y rigidez progresiva con muerte precoz.– Comienza a los 10 años, quedando con gran invalidez a los
20 años.
• La forma atípica:– Compromiso extrapiramidal es tardío, lento y variable, es
heterogénea, se puede ver en varias enf neurodegenerativas.
• En 123 pctes de 98 familias: 66 clásicos y 57 atípicos.
• La gravedad de la enfermedad se correlaciona con los niveles pantotenato kinasa 2.
Genetic, clinic and radiographic delineation of Hallenvorden -Spatz sd. Hayflick, Susan J.;
Westaway, Shawn K.; Levinson N Engi J Mcd, Volume 348(1).January 2, 2003.33-40
• PKAN:
– Se inició antes de los 6 años (88%).– Síntoma más común, alteración postural y de la marcha
(78%).– Síntomas predominantes, distonía, rigidez, coreoatetosis y
disartria (98%).– Distonía: craneal y extremidades. En la tardía: axial.
– Sd piramidal 25%.
– Retraso mental 29%.
– Retinopatía pigmentaria 68%.
– Atrofia óptica 3%.
– Acantocitosis 8%.
– El cuadro clásico progresó en forma no lineal, con períodos de acentuación de los déficit que duraron entre 1 a 2 meses y períodos intercríticos amplios de estabilidad clínica.
– El 85% quedó limitado de su deambulación a los 15 años de evolución.
• Atípicos:– Edad de inicio 13 años (1 – 28 años).
– Alteraciones extrapiramidales (73%): distonía y rigidez menos severo y de progresión más lenta.
– El 64% mantuvo su deambulación en la adultez.
– 18% sd piramidal.
– Retinopatía pigmentaria y atrofia óptica 20%.
– Los atípicos con mutación de PAKN (39%) dificultades en el lenguaje (palilalia. Disatria) y síntomas psiquiátricos (alt personalidad, impulsividad, depresión y psicosis) con declinación cognitiva (33%).
Hallazgos radiológicos.
• Clásicos: “signo de ojos de tigre” en GPi.• Atípicos: hipodensidad GPi. Atrofia cerebelosa, y depósitos de
hierro en núcleo rojo y dentado.
• A la RNM:– Áreas hipointensas en globos pálidos internos con un centro
hiperintenso en el T2. “signo de ojos de tigre” (tb se ha descrito en PSP y DCB).
Esto descrito para los pctes con mutación PANK 2 (clásica o atípica). Hayflick, Susan J et al N Engl J Med 2003: 348:33 – 40.
• Hipointensidad Acumulación
de fierro.
• Hiperintensidad Gliosis.
Hipointensidad globo pálido interno con centro hiperintenso
Tratamiento.
• Quelantes de hierro tienen una limitada acción, debido a la complejidad del sistema de transporte de hierro:– Desferroxamina.
• Vitamina B6 es una opción terapéutica (especulación de autores). Debe ser evaluado.
Bibliografía.• Neurodegenerative disease and iron storage in the
brain. Madhavi Thomasa and Joseph Jankovicb. Mov disorder.
• Shevell M. Hallervorden and history. N Engl J Med 2003; 348:3–4.
• Ke Y, Ming Qian Z. Iron misregulation in the brain: a primary cause of neurodegenerative disorders. Lancet Neurol 2003; 2:246–253.
• Genetic, clinic and radiographic delineation of Hallenvorden -Spatz sd. Hayflick, Susan J.; Westaway, Shawn K.; LevinsonN Engi J Mcd, Volume 348(1).January 2, 2003.33-40