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Ontogenia y órganos del
sistema inmune
Ontogenia y órganos del
sistema inmune
Dra. Siham Salmen HalabiInstituto de InmunologíaCurso de Pre-grado 2004
Dra. Siham Salmen HalabiInstituto de InmunologíaCurso de Pre-grado 2004
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Ontogenia de linfocitosOntogenia de linfocitos• Linfocitos son las
únicas células del cuerpo con una alta diversidad de receptores capaces de reconocer a una amplia variedad de antígenos
• Diversidad generada durante el desarrollo
• Responder frente a los agentes extraños, con alta especificidad (respetando la integridad de los tejidos propios) y preservando la tolerancia
• Linfocitos son las únicas células del cuerpo con una alta diversidad de receptores capaces de reconocer a una amplia variedad de antígenos
• Diversidad generada durante el desarrollo
• Responder frente a los agentes extraños, con alta especificidad (respetando la integridad de los tejidos propios) y preservando la tolerancia
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“La inmunidad efectiva requiere de un balance entre la defensa contra los Ag extraños y la no respuesta
contra los antígenos propios”
• Preguntas a responder:– A partir de que célula se generan los
diferentes linajes?– Donde maduran las células linfoides?– Que factores median este proceso?– Cuales son las decisiones que deben
tomar los linfocitos?– Que factores condicionan la decisión
hacia los diferentes linajes?
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Ontogenia de linfocitos
Ontogenia de linfocitos
• Cuál es la razón de la existencia de finos mecanismos de regulación del desarrollo de los linfocitos – Asegurarse de contar con el repertorio de
células capaces de reconocer a todos los Ag extraños presentes en la naturaleza
– Asegurarse que el sistema inmunológico reconozca como propio a los Ag del individuo (TOLERANCIA)
– Asegurarse que los linfocitos salgan a la periferia con las herramientas básicas para enfrentarse a los Ag extraños
• Cuál es la razón de la existencia de finos mecanismos de regulación del desarrollo de los linfocitos – Asegurarse de contar con el repertorio de
células capaces de reconocer a todos los Ag extraños presentes en la naturaleza
– Asegurarse que el sistema inmunológico reconozca como propio a los Ag del individuo (TOLERANCIA)
– Asegurarse que los linfocitos salgan a la periferia con las herramientas básicas para enfrentarse a los Ag extraños
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Ontogenia de linfocitos
• Cuál es la razón de la existencia de mecanismos finos de regulación del desarrollo de los linfocitos – Asegurarse que el receptor antigénico (BCR,
TCR) sean útiles (selección positiva) y los receptores potencialmente peligrosos y autorreactivos sean eliminados (selección negativa)
– Asegurarse que los linfocitos puedan comunicarse con las células accesorias (muerte por negligencia)
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Ontogenias de linfocitos
Ontogenias de linfocitos
• Elementos que participan–Célula progenitora pluripotencial–Mediadores solubles– Interacción entre las células
linfoides con elementos del microambiente
• Elementos que participan–Célula progenitora pluripotencial–Mediadores solubles– Interacción entre las células
linfoides con elementos del microambiente
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Elementos del sistema inmune
Elementos del sistema inmune
• Microambiente dado por los órganos linfoides primarios y secundarios
• MHC-I y MHC-II– Moléculas del complejo mayor de
histocompatibilidad de clase I y II• Receptor de linfocitos T (TCR)• Receptor de linfocitos B (BCR)• Mediadores solubles (Ej. Interleukinas)
• Microambiente dado por los órganos linfoides primarios y secundarios
• MHC-I y MHC-II– Moléculas del complejo mayor de
histocompatibilidad de clase I y II• Receptor de linfocitos T (TCR)• Receptor de linfocitos B (BCR)• Mediadores solubles (Ej. Interleukinas)
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Organos del sistema inmune
Organos del sistema inmune
• Órganos primarios– Timo– Médula ósea– Epitelio intestinal
• Órganos secundarios– Ganglios y amígdalas– Bazo– MALT
• Órganos primarios– Timo– Médula ósea– Epitelio intestinal
• Órganos secundarios– Ganglios y amígdalas– Bazo– MALT
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Órganos primarios y ontogenia
Órganos primarios y ontogenia
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• Células hematopoyéticas (HSC):– Se alojan en la
médula ósea– Actividad de la
telomerasa y autorenovación
• Células hematopoyéticas (HSC):– Se alojan en la
médula ósea– Actividad de la
telomerasa y autorenovación
Ontogenia de linfocitosOntogenia de linfocitos
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Ontogenia: SERIE LINFOIDEOntogenia: SERIE LINFOIDE
• Los linfocitos T, B y NK se originan de un precursor– El primer es ubicarse en
estadio precursor linfoide común (CLP), dará origen a: T, B y NK
– Destinados a originar células B permanecen en la MO
– Destinados a madurar como células T egresan de la MO y se ubican en el timo
– IL-7 indispensable para el desarrollo de linfocitos T y B
– Mientras IL-15 es requerida para el desarrollo de NK
• Los linfocitos T, B y NK se originan de un precursor– El primer es ubicarse en
estadio precursor linfoide común (CLP), dará origen a: T, B y NK
– Destinados a originar células B permanecen en la MO
– Destinados a madurar como células T egresan de la MO y se ubican en el timo
– IL-7 indispensable para el desarrollo de linfocitos T y B
– Mientras IL-15 es requerida para el desarrollo de NK
NK
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Ontogenia de los linfocitos
• El desarrollo de los linfocitos depende de tres procesos básicos:– Migración y proliferación– Diferenciación: adquisición de
fenotipos maduros– Selección del repertorio: células
específicas a los antígenos (Ag) extraños y restringidas por las moléculas de histocompatibilidad (MHC) propias.
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Uno de los objetivos fundamentales de la ontogenia:
Formación de receptor antigénico funcional en linfocitos B (BCR) Y T (TCR)
Uno de los objetivos fundamentales de la ontogenia:
Formación de receptor antigénico funcional en linfocitos B (BCR) Y T (TCR)
BCRBCR TCRTCR
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Ontogenia de los linfocitos B
Linfocito B maduroBCR: Inmunoglobulina (IgM e IgD) + cadenas a y b (comunicación intracelular)
BCR: Inmunoglobulina (IgM e IgD) + cadenas a y b (comunicación intracelular)
CD20
CD19
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Ontogenia de linfocitos B
Ontogenia de linfocitos B
• Su desarrollo se inicia en el hígado fetal 8va-9na semana y luego continúa en la médula ósea
• El repertorio de células se genera por recombinaciones de segmentos de los genes del receptor de linfocito B (BCR)
• Están sujetos a mecanismos de selección positiva y negativa
• Su desarrollo se inicia en el hígado fetal 8va-9na semana y luego continúa en la médula ósea
• El repertorio de células se genera por recombinaciones de segmentos de los genes del receptor de linfocito B (BCR)
• Están sujetos a mecanismos de selección positiva y negativa
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Ontogenia: LINFOCITOS BOntogenia: LINFOCITOS B
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Bisagra
Ontogenia de Linfocitos BOntogenia de Linfocitos B
pro-B:pro-B:Reordenamiento genético de la cadena pesada de las inmunoglobulinas : cadena m
Reordenamiento genético de la cadena pesada de las inmunoglobulinas : cadena m
IL-7RIL-3RIL-7RIL-3R
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Reordenamiento de los genes que codifican
para las inmunoglobuli
nasDos alelos:
el reordenamiento exitoso de uno de
ellos inhibe el reordenamiento del
otro: EXCLUSIÓN ALÉLICA
Reordenamiento de los genes que codifican
para las inmunoglobuli
nasDos alelos:
el reordenamiento exitoso de uno de
ellos inhibe el reordenamiento del
otro: EXCLUSIÓN ALÉLICA
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Ontogenia de Linfocitos B
pre-B:pre-B:mm
Linfocito B inmaduro:Linfocito B inmaduro:
IgmIgmLinfocito B maduro:Linfocito B maduro:
IgM/IgDIgM/IgD
CD79 /a b CD79 /a b
-Expresión de la cadena pesada de la Ig (m), en el citoplasma y membrana (pre-BCR)-Reordenamiento genético de las cadenas livianas Ig
-Expresión de la cadena pesada de la Ig (m), en el citoplasma y membrana (pre-BCR)-Reordenamiento genético de las cadenas livianas Ig
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RESUMENOntogenia de Linfocitos B
RESUMENOntogenia de Linfocitos B
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Ontogenia: LINFOCITO B
• Emigran de la MO
Tres poblaciones: Foliculares, Zona
marginal y peritoneales
• Emigran de la MO
Tres poblaciones: Foliculares, Zona
marginal y peritoneales
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Ontogenia: LINFOCITO B,
mecanismos de selección
Selección positivaSelección negativa:• Muerte • Anergia • Re-edición del BCR
Escape de la selección
negativa por cambio de la especificidad antigénica – No es exclusivo de
B, también se ha demostrado en T
Selección positivaSelección negativa:• Muerte • Anergia • Re-edición del BCR
Escape de la selección
negativa por cambio de la especificidad antigénica – No es exclusivo de
B, también se ha demostrado en T
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Ontogenia de los linfocitos T
Linfocito T maduro
TCR: cadenas a y b (g y d) asociados con CD3 (g,d,e) y otras dos moléculas que permiten la comunicación intracelular
TCR: cadenas a y b (g y d) asociados con CD3 (g,d,e) y otras dos moléculas que permiten la comunicación intracelular
CD4 o CD8
TCR
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![Page 26: Ontogenia y organos del si pre grado 2004](https://reader035.vdocuments.co/reader035/viewer/2022062220/557d2706d8b42a90748b4792/html5/thumbnails/26.jpg)
Ontogenia de linfocitos TOntogenia de linfocitos T
• Durante la ontogenia de linfocitos T se toman las siguientes decisiones:– Comisionar hacia el linaje linfoide y
decidir hacia linfocito T o B– Reordenamiento del TCR– Escoger entre TCR gd o TCRab– Selección positiva y negativa– Escoger entre CD4 o CD8
• Durante la ontogenia de linfocitos T se toman las siguientes decisiones:– Comisionar hacia el linaje linfoide y
decidir hacia linfocito T o B– Reordenamiento del TCR– Escoger entre TCR gd o TCRab– Selección positiva y negativa– Escoger entre CD4 o CD8
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Ontogenia: SERIE LINFOIDE
![Page 28: Ontogenia y organos del si pre grado 2004](https://reader035.vdocuments.co/reader035/viewer/2022062220/557d2706d8b42a90748b4792/html5/thumbnails/28.jpg)
Ontogenia de Linfocitos T
• Células Tgd– Comienza a desarrollarse primero que
los precursores de linfocitos T ab– Sin embargo, predomina desarrollo de
Tab– Migran para ubicarse en las barreras
epiteliales y ahí culminan su desarrollo
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Ontogenia de Linfocitos T
Ontogenia de Linfocitos T
Timocito temprano: Pro-T:Reordenamiento de la Cadena b del TCR (receptor del linfocito T)Doble negativo (DN=CD4-/CD8-)
Timocito temprano: Pro-T:Reordenamiento de la Cadena b del TCR (receptor del linfocito T)Doble negativo (DN=CD4-/CD8-)
b/Tdtb/Tdt
Región constanteRegión variable, diversidad y unión
1 2 3 54 6 n 1 2 1 32 4 n 1er alelo
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Ontogenia: REORDENAMIENTO DEL TCR Y BCR
Modificaciones de las histonas– Acetilación: accesibilidad
a la cromatina• Demetilación del ADN
– Un solo alelo– Exclusión alélica
Modificaciones de las histonas– Acetilación: accesibilidad
a la cromatina• Demetilación del ADN
– Un solo alelo– Exclusión alélica
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Reordenamiento de los genes que codifican
para la cadena b
Dos alelos:el reordenamiento exitoso de uno de
ellos inhibe el reordenamiento del
otro: EXCLUSIÓN ALÉLICA
Reordenamiento de los genes que codifican
para la cadena b
Dos alelos:el reordenamiento exitoso de uno de
ellos inhibe el reordenamiento del
otro: EXCLUSIÓN ALÉLICA
![Page 32: Ontogenia y organos del si pre grado 2004](https://reader035.vdocuments.co/reader035/viewer/2022062220/557d2706d8b42a90748b4792/html5/thumbnails/32.jpg)
Ontogenia de Linfocitos TOntogenia de Linfocitos T
Región constanteRegión variable, diversidad y unión
1 2 3 54 6 n 1 32 4 n 1er alelo
Pre-T: expresión de la cadena b y formación de pre-TCR
La expresión del pre-TCR determina: reordenamiento de la Cadena a del TCR (receptor del linfocito T) Doble negativos (DN= CD4-/CD8-)
Pre-T: expresión de la cadena b y formación de pre-TCR
La expresión del pre-TCR determina: reordenamiento de la Cadena a del TCR (receptor del linfocito T) Doble negativos (DN= CD4-/CD8-)
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Ontogenia: LINFOCITOS T
preTCR:• Es expresado seguido al reordenamiento exitoso de TCR .b
• Las señales depende de su localización constitutiva en microdominios de membrana (“raft”), envía señales de:• Fosforilación y degradación de recombinasas
(RAG1 y 2), asegura que no ocurra mas reordenamiento de b (exclusión alélica)
• Favorece reordenamiento de la cadena a• Proliferación y paso a Doble Positiva
preTCR:• Es expresado seguido al reordenamiento exitoso de TCR .b
• Las señales depende de su localización constitutiva en microdominios de membrana (“raft”), envía señales de:• Fosforilación y degradación de recombinasas
(RAG1 y 2), asegura que no ocurra mas reordenamiento de b (exclusión alélica)
• Favorece reordenamiento de la cadena a• Proliferación y paso a Doble Positiva
![Page 34: Ontogenia y organos del si pre grado 2004](https://reader035.vdocuments.co/reader035/viewer/2022062220/557d2706d8b42a90748b4792/html5/thumbnails/34.jpg)
Ontogenia: resultado del reordenamiento de genes
(TCR y BCR)
Ontogenia: resultado del reordenamiento de genes
(TCR y BCR)
![Page 35: Ontogenia y organos del si pre grado 2004](https://reader035.vdocuments.co/reader035/viewer/2022062220/557d2706d8b42a90748b4792/html5/thumbnails/35.jpg)
Ontogenia de Linfocitos T
Timocito doble positivo:Timocito doble positivo:
TCRabTCRab
Expresan TCR y además CD4 y CD8 (DP) en la superficie: da paso a los mecanismos de selección positiva y negativa y se define el fenotipo
Expresan TCR y además CD4 y CD8 (DP) en la superficie: da paso a los mecanismos de selección positiva y negativa y se define el fenotipo
TCR/CD3TCR/CD3
CD4
CD8
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Ontogenia de Linfocitos T
MHC
Ag
Control de calidad:Capaz de interactuar con MHC propia (base de toda respuesta inmunológica) y de esta manera reconoce los antígenos presentados
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Ontogenia de Linfocitos T: Selección positiva y
negativa
Ontogenia de Linfocitos T: Selección positiva y
negativa
![Page 38: Ontogenia y organos del si pre grado 2004](https://reader035.vdocuments.co/reader035/viewer/2022062220/557d2706d8b42a90748b4792/html5/thumbnails/38.jpg)
Linfocito T maduro:Linfocito T maduro:
TCRabTCRab
TCR/CD3TCR/CD3 CD4CD4
Ontogenia de Linfocitos T
Ontogenia de Linfocitos T
TCR/CD3TCR/CD3 CD8CD8
MCH-IMHC-II
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Ontogenia de linfocitos T
Ontogenia de linfocitos T
• Selección positiva (rescate de la apoptosis):
– TCR tenga baja afinidad por los Ag propios – Células epiteliales
• Selección negativa:– TCR con alta afinidad por el Ag propio o
incapaz de interactuar con MHC (I y II)– Corteza profunda, unión cortico-medular y
médula– Células interdigitantes
• Selección positiva (rescate de la apoptosis):
– TCR tenga baja afinidad por los Ag propios – Células epiteliales
• Selección negativa:– TCR con alta afinidad por el Ag propio o
incapaz de interactuar con MHC (I y II)– Corteza profunda, unión cortico-medular y
médula– Células interdigitantes
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ResumenResumen
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Migración y localización en los órganos linfoides secundarios
![Page 42: Ontogenia y organos del si pre grado 2004](https://reader035.vdocuments.co/reader035/viewer/2022062220/557d2706d8b42a90748b4792/html5/thumbnails/42.jpg)
Una vez maduras las células migran a través de las vénulas endoteliales altas hacia los órganos linfoides
secundarios
![Page 43: Ontogenia y organos del si pre grado 2004](https://reader035.vdocuments.co/reader035/viewer/2022062220/557d2706d8b42a90748b4792/html5/thumbnails/43.jpg)
Migración de leucocitos: ELEMENTOS QUE PARTICIPANMigración de leucocitos: ELEMENTOS QUE PARTICIPAN
• Quemokinas y sus receptores – Interleukinas con capacidad
quimiotáctica• Cadherinas• Selectinas• ICAM• Integrinas
• Quemokinas y sus receptores – Interleukinas con capacidad
quimiotáctica• Cadherinas• Selectinas• ICAM• Integrinas
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Recirculación de linfocitosRecirculación de linfocitos
Selectinas Integrinas/ICAM
Quemokinas
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Migración celular: QUEMOKINAS
CCR7:Expresado sobre los linfocitos T “naive” y DC maduras
CXCR4: expresado sobre los linfocitos B
CCR4: expresado sobre Th, permitir interacción con células B
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Órganos secundarios y maduración final de los
linfocitos
Órganos secundarios y maduración final de los
linfocitos
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• Función:– Facilitan el trabajo de los linfocitos– Sitios de encuentro entre células
presentadoras de antígeno (APC) y linfocitos– Proveen el microambiente adecuado para la
expansión de linfocitos T– Optimizan la activación de linfocitos B
“naive”
• Función:– Facilitan el trabajo de los linfocitos– Sitios de encuentro entre células
presentadoras de antígeno (APC) y linfocitos– Proveen el microambiente adecuado para la
expansión de linfocitos T– Optimizan la activación de linfocitos B
“naive”
Órganos secundariosÓrganos secundarios
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Órganos secundarios: nódulos linfáticos, sitio de activación de la
respuesta inmune
Órganos secundarios: nódulos linfáticos, sitio de activación de la
respuesta inmuneSenosubcapsularSenosubcapsular
CápsulaCápsula
VasoaferenteVasoaferente
MantoManto
CentrogerminalCentrogerminal
FolículoprimarioFolículoprimario
MédulaMédulaVálvulaVálvula Vaso eferenteVaso eferente
ReticulinaReticulina
Folículo
secundarioParacortezaParacorteza
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Órganos secundarios: Folículo secundario
Órganos secundarios: Folículo secundario
Zona obscuraZona obscura
Zona claraZona clara
Centroblastos
Centrocitos
Centro germinalCentro germinal
Red de C. Dendríticasfoliculares
Red de C. Dendríticasfoliculares
MantofolicularMantofolicular
Pocas C. Dendríticasfoliculares
Pocas C. Dendríticasfoliculares
BasalBasal
ApicalApical
Zona externaCel. T
Zona externaCel. T
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Órganos secundarios: nódulos linfáticos
Órganos secundarios: nódulos linfáticos
Cordones paracorticales:Cordones paracorticales:
HEVHEV
Unión cortico-medularUnión cortico-medularFF
CortezaCorteza MédulaMédula
SCSC
SSCSSC
CorredoresCorredores
Red defibroblastos
Red defibroblastos
SinusoidesSinusoides
Cordonesparacorticales
Cordonesparacorticales
CPVCPVCRFCRF
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ProblemaProblema• La proteína BTK (una tirosin kinasa de
los linfocitos B), involucrada en la ontogenia de los linfocitos B, media la transición de células pro-B a pre-B y participa en la activación de los linfocitos B maduros. Ciertas mutaciones en el gen que codifica para esta proteína conducen a fallas en su expresión originando un síndrome conocido como Agammglobulinemia ligada al cromosoma X o Síndrome de Bruton.
• La proteína BTK (una tirosin kinasa de los linfocitos B), involucrada en la ontogenia de los linfocitos B, media la transición de células pro-B a pre-B y participa en la activación de los linfocitos B maduros. Ciertas mutaciones en el gen que codifica para esta proteína conducen a fallas en su expresión originando un síndrome conocido como Agammglobulinemia ligada al cromosoma X o Síndrome de Bruton.
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Interrogantes• a) ¿Cual elemento del sistema inmunológico
se encuentra alterado en estos pacientes?• b) Explique la ontogenia de los linfocitos B• c) Si se realiza post-mortem una biopsia de
los nódulos linfáticos, ¿Que modificaciones en el microambiente esperaría encontrar?
• d) Uno de los productos finales de la activación de los linfocitos B es la secreción de anticuerpos (inmunoglobulinas). ¿qué niveles de inmunoglobulinas esperaría encontrar en el suero del paciente?
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Problema 2• La falta de expresión de la molécula de
histocompatibilidad de clase II (MHC-II) en la superficie de las células presentadoras de antígeno profesionales, es debida mutaciones en los factores de trascripción responsables de activar la trascripción del gen que codifica para MHC-II (RFX5, CIITA). Este trastorno molecular conduce a un cuadro de inmunodeficiencia severa causado por alteración en el desarrollo de los linfocitos T.
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Interrogantesa) Explique cual es el papel de la
presentación de antígenos en el contexto de MHC- II y MHC- I a nivel de los órganos linfoides primarios.
b) Explique como se genera el proceso de selección positiva y negativa durante la ontogenia de los linfocitos y cual es el papel de las moléculas de histocompatibilidad en este proceso.
c) ¿Que consecuencia tiene sobre la tolerancia a los tejidos propios la alteración de los mecanismos de selección positiva o negativa?