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Nuove terapie per le sindromi mielodisplastiche e le smoldering leukemie
dell’anziano Milano
Saturday, 21-24 November 2012
Giovanni Martinelli, MD Istituto “Seragnoli” Bologna
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AML: a disease of the elderly
Estimated new cases in 2009:
12.800
Median age: 67 years
Age-adjusted incidence rate:
3.5 x 105 x year
– <65y: 1.7 x 105 x year
– >65y: 15.5 x 105 x year
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Reasons for lack of progress
Poor tolerance for intensive Rx
– Poor PS and comorbidities
Inherent chemoresistance
– Adverse biology
Lack of accrual to clinical trials
– Therapeutic nihilism
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4 (5) models leukemias
PML-RARa
NPM+
(CD33+)
CURED
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Le Sindromi Mieloproliferative acute (APL) si presentano:
Come si presenta una
Sindrome Mieloproliferativa Acuta (APL)
Sul piano clinico-laboratoristico sono caratterizzate da:
1. Anemia, (severissima, Halitosis sanguinis)
2. Leucopenia, neutropenia, o leucocitosi (blasti) anche
elevatissima
3. Severa piastrinopenia singola o combinate associata
invariabilmente a DIC (diffuse intravascular
coagulopathy)laboratoristica e clinica
4. Quadri midollari in genere ipocellulati con
sostituzione midollare totale da parte della
popolazione leucemica.
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ANEMIA
1. Tachicardia
2. Tachipnea
3. Soffio sistolico
4. Pallore mucoso-cutaneo
5. Astenia
6. Angina
7. Etc.
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PIASTRINOPENIA
Emorragia retinica in un paziente con LEUCEMIA MIELOIDE ACUTA APL con importante
trombocitopenia.
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PIASTRINOPENIA + CID + infezione
Setticemia da meningococco: tipiche lesioni cutanee
purpuriche intorno alla caviglia in malattia acuta fulminante con coagulazione intravascolare disseminata
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Leucemia mieloide acuta, sottotipo M3:
promielociti che contengono grossolani granuli azzurrofili e ammassi di corpi di Auer (fastelli) in (a). I nuclei contengono uno o due nucleoli. Il sottotipo è associato con la traslocazione cromosomica 15;17
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Leucemia mieloide acuta, sottotipo M3: variante microgranulare. Le tipiche cellule bilobate contengono numerosi piccoli granuli azzurrofili.
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AML Eos with inv
(16)
Leucemia mieloide acuta, sottotipo M4:
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t(15;17)(q22;q21)
t(15;17)(q22;q21) G- banding (sinistra e centro)
IDENTITA’
Istituto di Ematologia e Oncologia Medica “Seràgnoli”, Università di Bologna
Leucemia M3 APL O PROMIELOCITICA
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Leucemia M3 APL O PROMIELOCITICA
PML-RAR alpha fusion transcript
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Cosa abbiamo imparato dalla
APL ?
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Trials multicentrici in corso sulla terapia di
prima linea della leucemia promielocitica
Gruppo Induzione Consol. Tipo di studio
Integroup RA+DNR+AraC RA+DNRATO R
JALSG RA+IDA+AraC Polychemother. NR
French RA+DNRAraC DNRAraC R
UK MRC AIDA vs. RA+DAT Pethema vs MRC R
Gimema AIDA Risk-adapted NR
Pethema AIDA Risk-adapted NR
Patients with APL may be stratified into 3 risk
categories:
1.Low risk WBC count < 10,000/µL and a platelet
count > 40,000/µL;
2.intermediate risk is a WBC count < 10,000/µL
and a platelet count < 40,000/µL;
3.high risk is a WBC count > 10,000/µL.
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AIDA0493
ATRA 45 mg/m²/d
until CR
IDA 12 mg/m²/d
(days 2,4,6,8)
Induction
ARA-C 1.000
mg/m²
(days 1,2,3,4)
IDA 5 mg/m²
(days 1,2,3,4)
MTZ 10 mg/m²
(days 1,2,3,4,5)
VP-16 100 mg/m²
(days 1,2,3,4,5)
IDA 12 mg/m² (day 1)
ARA-C 150 mg/m²
every 8 hours (days
1,2,3,4,5)
6-TG 70 mg/m² every 8
hours (days 1,2,3,4,5)
PCR
neg R
ATRA
CHT+ ATRA
STOP
CHT
PC
R
evalu
atio
n
PCR
pos
SALVAGE THERAPY
Consolidation
AIDA2000
ATRA 45 mg/m²/d
until CR
IDA 12 mg/m²/d
(days 2,4,6,8)
Induction
IDA 5 mg/m²
(days 1,2,3,4)
ATRA 45 mg/m²
for 15 days
Consolidation
MTZ 10 mg/m²
(days 1,2,3,4,5)
ATRA 45 mg/m²
for 15 days
IDA 12 mg/m²
(day 1)
ATRA 45 mg/m²
for 15 days
High risk
Low/interm.risk
ARA-C 1.000
mg/m²
(days 1,2,3,4)
IDA 5 mg/m²
(days 1,2,3,4)
ATRA 45 mg/m²
for 15 days
Consolidation
MTZ 10 mg/m²
(days 1,2,3,4,5)
VP-16 100 mg/m²
(days 1,2,3,4,5)
ATRA 45 mg/m²
for 15 days
IDA 12 mg/m² (day 1)
ARA-C 150 mg/m²
every 8 hours (days
1,2,3,4,5)
6-TG 70 mg/m² every 8
hours (days 1,2,3,4,5)
ATRA 45 mg/m²
for 15 days
PC
R
evalu
atio
n
PCR
neg
PCR
pos
CHT+ ATRA
SALVAGE THERAPY
R
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FIGURE 3. Disease-free survival according to protocol
B: Low/Intermediate C: High
A: all patients
AIDA 2000
AIDA 0493
p<0.0001
DFS time since CR (years)
AIDA 2000
AIDA 0493
p=0.0021
DFS time since CR (years)
AIDA 2000
AIDA 0493
DFS time since CR (years)
p<0.0001
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ARM Frequency
A 82 (50.6%)
B 80 (49.4%)
Pazienti arruolati per random
Schema del trattamento
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Overall Survival
*L’analisi è stata condotta su 158 pazienti (dei 162 arruolati, 2 sono risultati non eleggibili e 2 sono usciti per violazione).
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Disease Free Survival
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4 models leukemias
PML-RARa
NPM+
(CD33+)
CBFs +
(MDR low)
CURED CURED
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4 models leukemias
PML-RARa
NPM+
(CD33+)
CBFs +
(MDR low)
CURED Mostly
CURED
RTK+
(FLT3+)
CURED
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AML:
frequent alterations at key
epigenetic regulators
Aberrant DNA
methylation
patterning
"5HCmet”
DNMT3A Ley, NEJM Dec 2010
TET2 Ko et al, Nature Dec 2010
IDH1/2 Figueroa, Cancer Cell Dec 2010
EVI1 Lugthart, Blood Jan 2011
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4 models leukemias
PML-RARa
NPM+
(CD33+)
CBFs +
(MDR low)
CURED CURED
RTK+
(FLT3+)
CURED ?
5HCmet+
(TET2, DMT3+,
IDH2+, Evi1+)
Resistant to
CT
Potentially
sensitive to
5AZA
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Hypomethylating agents in AML
N CR % OR %
Azacytidine (CALGB)
103 9-12 35-48
Decitabine (phase 3)
(20 mg/m2 x5) 242 18
Silverman et al, JCO 2006; Lubbert et al, ASH 2007; Cashen et al, JCO 2010; Blum et al, PNAS 2010; Thomas et al, ASCO 2011
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AZA prolongs OS in WHO AML
Fenaux et al, JCO 2010
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Pazienti adulti non eleggibili al trapianto di cellule staminali emopoietiche con:
• MDS a rischio intermedio 2 e alto secondo IPSS,
• CMMoL con il 10-29% di blasti midollari senza disordine mieloproliferativo,
• LMA con 20-30% di blasti e displasia multilineare, secondo WHO
INDICAZIONI VIDAZA*SC 1FL 100 MG 25MG/ML
Come possiamo inserire la Vidaza in un
algoritmo terapeutico, ora, delle AML?
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Azacitidine versus IC or BSC in elderly patients with
AML – survival
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0
0 5 10 15 20 25 30
OS, months
Cu
mu
lati
ve
su
rviv
al
1.6 8.9
9.8
Azacitidine based
Intensive chemotherapy
Best supportive
care
p≤0.001*
Median follow-up: 7.2 months
OS was similar in patients treated with azacitidine and IC, although patients who
received IC were younger overall
*AZA vs BSC Lao Z, et al. Poster presentation at EHA 2012. Abstract 0657
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Azacitidine versus IC or BSC in elderly patients with
AML – survival of azacitidine-treated patients
OS of AZA-treated pts
by cytogenetic risk OS of AZA-treated pts
by BM blasts
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0
0 5 10 15 20 25
OS, months
Cu
mu
lati
ve
su
rviv
al
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0
0 5 10 15 20 25
OS, months
Cu
mu
lati
ve
su
rviv
al
14.6
8.0
14.6
9.8
High risk cytogenetics
Non-high
risk cytogenetics
Bone marrow
blast ≥30%
Bone marrow
blasts <30%
p=0.026 p=0.31
OS differed significantly according to cytogenetic risk but not between patients
with <30% and ≥30% blasts
Lao Z, et al. Poster presentation at EHA 2012. Abstract 0657
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Azacitidine versus IC or BSC in elderly patients with
AML – hospitalisations and infections
Azacitidine was associated with significantly fewer
hospitalisations and infections compared with IC
AZA IC p-value
Median inpatient days, n 46 80 0.043
Infective episodes*, n 1.5 3.0 0.015
Median ICU days, n 0 2 0.005
*defined as febrile illness that required inpatient stay or intravenous antibiotics
Lao Z, et al. Poster presentation at EHA 2012. Abstract 0657
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ORR*, %
Serum ferritin level
p value
<500ng/ml
(n=49)
500–1,000ng/ml
(n=46)
>1,000ng/ml
(n=95)
Overall 71.4 82.6 24.2 <0.0001
At 4 months 75.3 87.0 22.1 <0.0001
At 6 months 89.8 100.0 48.4 <0.0001
Baseline serum ferritin levels were significantly correlated
with response to azacitidine
*defined as mCR + CR + PR + HI
Baseline ferritin levels as a prognostic indicator in
patients with MDS/AML treated with azacitidine – ORR
mCR = marrow complete response Garcia R, et al. Poster presentation at EHA 2012. Abstract 0882
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Baseline ferritin levels as a prognostic indicator in
patients with MDS/AML treated with azacitidine – OS
249 days
969 days
791 days
There was a strong correlation between baseline ferritin levels and OS (p<0.0001); authors
speculate that avoiding high ferritin levels can improve OS in MDS patients treated with AZA
3-fold difference
Garcia R, et al. Poster presentation at EHA 2012. Abstract 0882
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Global DNA methylation predicts OS and response to
azacitidine in high-risk MDS – OS
An H-score of <40 was associated with worse OS than an H-score of ≥40
OS by H-score* (n=128)
Poloni A, et al. Poster presentation at EHA 2012. Abstract 0332 *percentage of positive cells x intensity score
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5 models leukemias ?
PML-RARa
NPM+
(CD33+)
CBFs +
(MDR low)
CURED CURED
RTK+
(FLT3+)
CURED ?
5 HCmet+
(TET2, DMT3+, IDH2+,
Evi1+)
Resistant
Complex K (p53 del)
(Chemoresistant
monosomy 7)
Resistant
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HH signaling in leukemia
CD34+ AML cell lines (Kobune, Cancer Sci 2009)
– SMO inhibitor cyclopamine->apoptosis
– Cyclopamine -> no effect in cell lines without GL1 and GL2
expression
HH signaling essential for LSC maintenance in myeloid
leukemia (Jamieson, Nature 2009)
– Survival of transplanted with conditionally deleted SMO CML cells
have better survival than control bcr-abl transduced cells
– Worse survival with activated SMO compared to bcr-abl only
– Inhibition of CML colonies, especially with dasatinib
SMO
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Glucose and Glutamine intake are increased in LSC
Cancer Research 2011
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The ones to watch….
CPX-351
– CR/CRi 67%, ED 3%
Laromustine
– CR/CRp 32%, ED 14%
HD-Lenalidomide (50 x 28d)
– CR/CRi 30%, ED 24%
Sapacitabine
– CR/CRp 20%, ED 13%
Lancet et al, ASH 2010; Schiller et al, JCO 2010; Fehninger et al, Blood 2010; Kantarjian et al, ASH 2009
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Lenalidomide plus LDAC in elderly patients with AML: an ongoing phase II, single-arm study – patients
Visani G, et al. Poster presentation at EHA 2012. Abstract 0057
Patient characteristics (n=33)
• Newly diagnosed non-del(5q) AML
• Median age, years (range): 77 (71–85)
• Median WBC, x109/L (range): 4.6 (0.8–46.8)
• Median Hb, g/dL (range): 8.9 (5.6–14.6)
• Median platelet count, x109/L (range): 30 (3–339)
• Cytogenetic risk, n – normal karyotype: 12 – intermediate/
adverse: 19 – not evaluable: 2
• AML, n – de novo: 13 – secondary: 20
Treatment schedule
• Lenalidomide PO 10mg QD (days 1–21 of each 6-week cycle)
• Cytarabine SC 20mg/m2 BID (days 1–15 of each 6-week cycle)
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Lenalidomide plus LDAC in elderly patients with AML: an ongoing phase II, single-arm study – outcomes
Response (n=26)
Low-dose lenalidomide + low-dose cytarabine show promising clinical activity in
this subgroup of elderly AML patients with extremely poor prognosis
Visani G, et al. Poster presentation at EHA 2012. Abstract 0057 NR = no response
Alive
73%
Died in CR
18%
Relapsed
and died 9%
Survival
Superior survival associated with baseline:
• WBC <4.0 x109/L (p=0.04)
• Unfavourable cytogenetics (p=0.05)
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5 models leukemias ?
PML-RARa
NPM+
(CD33+)
CBFs +
(MDR low)
CURED CURED
RTK+
(FLT3+)
CURED ?
5 HCmet+
(TET2, DMT3+, IDH2+,
Evi1+)
Resistant
Complex K
(p53 del)
(catastrofe
cromosomica)
Resistant
Lenalidomide
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A novel hierarchical prognostic model of
AML solely based on molecular mutations
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Monosomy 7
Iacobucci I. et Al. PlosOne 2012
![Page 44: Nuove terapie per le sindromi mielodisplastiche e le ...€¦ · Sindrome Mieloproliferativa Acuta (APL) Sul piano clinico-laboratoristico sono caratterizzate da: 1. Anemia, (severissima,](https://reader034.vdocuments.co/reader034/viewer/2022052314/6089f0718305b1577a687d0f/html5/thumbnails/44.jpg)
Metabolism in Quiescent versus Proliferating Cells
Both Use Mitochondria
Quiescent Cells
Proliferating Cells
Patrick S. Ward, Cancer Cell 2012
![Page 45: Nuove terapie per le sindromi mielodisplastiche e le ...€¦ · Sindrome Mieloproliferativa Acuta (APL) Sul piano clinico-laboratoristico sono caratterizzate da: 1. Anemia, (severissima,](https://reader034.vdocuments.co/reader034/viewer/2022052314/6089f0718305b1577a687d0f/html5/thumbnails/45.jpg)
Patrick S. Ward, Cancer Cell 2012
![Page 46: Nuove terapie per le sindromi mielodisplastiche e le ...€¦ · Sindrome Mieloproliferativa Acuta (APL) Sul piano clinico-laboratoristico sono caratterizzate da: 1. Anemia, (severissima,](https://reader034.vdocuments.co/reader034/viewer/2022052314/6089f0718305b1577a687d0f/html5/thumbnails/46.jpg)
ERWINASE
ERWINASE
LOW IMP LOW Puryne/Pyrimidine
ARAc 5-AZA, 6-MP 6-Thioguanine, etc
Pioglitazone
LOW Glucose
LOW Glutamine LOW Asparagine
Targeting the metabolic pathways of cancer
Modif. Patrick S. Ward, Cancer Cell 2012
![Page 47: Nuove terapie per le sindromi mielodisplastiche e le ...€¦ · Sindrome Mieloproliferativa Acuta (APL) Sul piano clinico-laboratoristico sono caratterizzate da: 1. Anemia, (severissima,](https://reader034.vdocuments.co/reader034/viewer/2022052314/6089f0718305b1577a687d0f/html5/thumbnails/47.jpg)
ERWINASE
ERWINASE
LOW IMP LOW Puryne/Pyrimidine
ARAc Fluda, Cladribine, Clofarabine, 6-MP 6-Thioguanine, etc
Pioglitazone
LOW Glucose
LOW Glutamine LOW Asparagine
L-ASP is located on chr. 7
GLU1--S is located on chr. 1
“Biochemistry Therapy”
Targeting the metabolic pathways of complex K, including monosomy 7
or del 7 AMLs
Modif. From Patrick S. Ward, Cancer Cell 2012
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Antifolate
De novo synthesis
Salvage synthesis
Bruna Corominas‐Faja1 AGING, July 2012, Vol. 4, No 7
5 Azacytidine
Metformine
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Conclusions
PML-RARa
NPM+
(CD33+)
CBFs +
(MDR low)
CURED CURED
RTK+
(FLT3+)
PI3K
inhibition
role?
5HCmet+ (Complex K)
(p53 del)
(TET2, DMT3+,
IDH2+, Evi1+)
5 aza
Have PI3K
inhibition or
p53
reactivation role?
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Ringraziamenti
Ilaria Iacobucci
Emanuela Ottaviani
Cristina Papayannidis
Maria Chiara Abbenante
Cristina Clissa
Sarah Parisi
Chiara Sartor
Nicoletta Testoni
Maria Lia Lunardelli (Bologna)