Download - Nuevos avances en RCV y Diabetes. 11nov16
“AVANCES EN RCV
Y DIABETES”
@cristob_morales
UGC
ENDO
CRIN
OLOG
ÍA Y
NUT
RICI
ÓN
HOSP
ITAL
VIRG
EN M
ACAR
ENA
DTRA UGC: DRA RABAT FEAS: DR.MARTIN , DRA.CUESTA, DRA.FERNANDEZ, DRA GONZALEZ,DRA HERNANDEZ, DR TORRES, DRA.SERRANO, DRA CAMPOS, DR.MORALES, DRA GARCIA, DRA OLIVA, DRA TOUS, DR. JIMENEZENFERMERIA: MAR CASADO, CARMEN POLVILLO, PEPA MUÑIZ, OLVIDO, ANA Mª MORALES, JOSEFA BARRIOS INVESTIGACION: IRENE CABALLERO,MARIOLA MENDEZ ,MARIA ESLAVA, MARISA MOYA, MARIA LUISA GARCIA, MARIA JOSE POLVILLO, MARIA DUQUE MIR: CARLOS ARANA, LUNA FLORENCIO, MARIA SEVILLANO, ROCIO DOMINGUEZ
UGC
ENDO
CRIN
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ÍA Y
NUT
RICI
ÓN
HOSP
ITAL
VIRG
EN M
ACAR
ENA
DTRA UGC: DRA RABAT FEAS: DR.MARTIN , DRA.CUESTA, DRA.FERNANDEZ, DRA GONZALEZ,DRA HERNANDEZ, DR TORRES, DRA.SERRANO, DRA CAMPOS, DR.MORALES, DRA GARCIA, DRA OLIVA, DRA TOUS, DR. JIMENEZENFERMERIA: MAR CASADO, CARMEN POLVILLO, PEPA MUÑIZ, OLVIDO, ANA Mª MORALES, JOSEFA BARRIOS INVESTIGACION: IRENE CABALLERO,MARIOLA MENDEZ ,MARIA ESLAVA, MARISA MOYA, MARIA LUISA GARCIA, MARIA JOSE POLVILLO, MARIA DUQUE MIR: CARLOS ARANA, LUNA FLORENCIO, MARIA SEVILLANO, ROCIO DOMINGUEZ
CUIDAR
FORMAR I+D+I
i-MAC DIABETES ENDOCRINO & NUTRICION UNIDAD DE INVESTIGACION
77 ENSAYOS CLINICOS F2-F3-F4:
39 INVESTIGADOR PRINCIPAL6 COORDINADOR NACIONAL
32 SUBINVESTIGADOR
“GRACIAS STEVEN NISSEN: CONTIGO EMPEZO TODO”
@cristob.morales
NO HIPOs
SEGURIDAD CARDIO-RENAL- VASCULAR
A1c PESO
CR.MORALES2016
TRABAJO EN EQUIPO: FACILMENTE COMBINABLE
TA
ESTUDIOS DE SEGURIDAD CV EN DM2
13Timings represent estimated completion dates as per ClinicalTrials.gov.Adapted from Johansen. World J Diabetes 2015;6:1092–96. (references 1–19 expanded in slide notes)
CANVAS-R8
(n = 5700)Albuminuria
2013 2014 2015 2016 2017 2018 2019
SAVOR-TIMI 531
(n = 16,492)1,222 3P-MACEEXAMINE2
(n = 5380)621 3P-MACE
TECOS4
(n = 14,724)≥ 1300 4P-MACE
LEADER6
(n = 9340)≥ 611 3P-MACE
SUSTAIN-67
(n = 3297)3P-MACE
DECLARE-TIMI 5815
(n = 17,150)≥ 1390 3P-MACE
EMPA-REG OUTCOME®5
(n = 7034)≥ 691 3P-MACE
CANVAS10
(n = 4365)≥ 420 3P-MACE CREDENCE17
(n = 3700)Renal + 5P-MACE
CAROLINA®11
(n = 6000)≥ 631 4P-MACE
ITCA CVOT9
(n = 4000)4P-MACE
EXSCEL14
(n = 14,000)≥ 1591 3P-MACE
DPP4 inhibitor CVOTs
SGLT2 inhibitor CVOTs
GLP1 CVOTs ERTUGLIFLOZIN CVOT18
(n = 3900)3P-MACE
OMNEON13
(n = 4000)4P-MACE
CARMELINA12
(n = 8300)4P-MACE + renal
REWIND16
(n = 9622)≥ 1067 3P-MACE
2021
ELIXA3
(n = 6068)≥ 844 4P-MACE
HARMONY Outcomes19
(n = 9400) 3P-MACEDEVOTE(n = 7000)
Ensayos de riesgo cardiovascularEficacia vs seguridad; superioridad vs no-inferioridad
Ensayos de eficacia clínicaObjetivo: demostrar beneficio cardiovascular
Menor riesgo CV vs. placebo/comparador activo
Inicio del tratamiento vs comparador
Diferencias entre los brazos de tratamiento (pe. biomarcadores como la HbA1c o los lípidos
Reducción estadísticamente significativa de los episodios cardiovasculares frente al competidor
Ensayos de seguridad cardiovascularObetivo: demostrar la seguridad CV
No hay un incremento inacaeptable del riesgo CV vs. placebo
como parte del tratamiento estándar
Inicio del tratamiento vs placebo
Pequeña/no diferencia en los biomarcadores (pe. HbA1c ) entre los brazos de tratamiento
Mantener una HbA1c similar en todos los
brazos de tratamiento
No-inferioridad vs placebo
Sin ajuste del tratamiento
Ajuste del tratamiento estándar
CV, cardiovascular;
Diabetes..
.Co
razo
n....
¿Alguien dudaba de esta relación?
@cristob.morales
16
Presentation title Date
Factores contribuyen al aumento del RCV en DM2
HDL: high-density lipoprotein;,LDL, low-density lipoprotein; IAP‑1: inhibidor-1 del activador del plasminógeno; TG: triglicéridos; FNT-α: factor de necrosis tumoral-α; VLDL, very low-density lipoprotein.Libby P, Plutzky J. Circulation 2002;106:2760–2763.
Páncreas
Hipertensión colesterol LDL
Predisposición genética
Hiperglucemia Proteínas glicadas Trombosis Hígado
Adipocitos
HiperlipemiaMúsculo esqueléticoResistencia a insulina:Ácidos grasos libres Hiperglucemia
FNT-Hiperinsulinemia
Productos finales de la glicación Fibrinógeno
IAP-1
Proteína C reactiva
Ácidosgrasos libres
HDL
DislipemiaVLDL ( TG)
EC DE SEGURIDAD CV EN ANTIDIABETICOSLímite de no-inferioridad7
HR 1,8
Límite de no-inferioridad7
HR 1,3
Hazard ratio (HR)
Ensayo clínico Fármaco Resultado principal
EXAMINE1 alogliptina MACE
SAVOR-TIMI-532 saxagliptina MACE
TECOS3 sitagliptina MACE + AI
ELIXA4 lixisenatida MACE + AI
CV cardiovascular; MACE,: episodio cardiovascular adverso grave; AI: angina inestable.1. White et al. N Engl J Med 2013;369(14):1327–1335; 2. Scirica et al. N Engl J Med 2013;369(14):1317–1326; 3. Green et al. N Engl J Med 2015;16;373(3):232–242; 4. Pfeffer MA et al. N Engl J Med 2015;373:2247–2257; 5. Zinman B et al. N Engl J Med. 2015;373(22):2117-287; 6. Marso SP et al. N Engl J Med 2016; DOI: 10.1056/NEJMoa1603827; 7. Hirshberg B, Raz I. Diabetes Obes Metab 2011;34(Suppl. 2):S101–S106. 7.
0,8 1,0 1,2 1.4 1,6 1,8 2,00,6
Ensayos de seguridad cardiovascular de fármacos antidiabéticos en DM2
Límite de no-inferioridad7
HR 1,8Límite de no-inferioridad7
HR 1,3
Hazard ratio (HR)
Ensayo clínico Fármaco Resultado principal
EXAMINE1 alogliptina MACE
SAVOR-TIMI-532 saxagliptina MACE
TECOS3 sitagliptina MACE + AI
ELIXA4 lixisenatida MACE + AI
EMPA-REG5 empagliflozina MACE + AI
LEADER6 liraglutida MACE
SUSTAIN 67 semaglutida MACE
CV cardiovascular; MACE,: episodio cardiovascular adverso grave; AI: angina inestable.1. White et al. N Engl J Med 2013;369(14):1327–1335; 2. Scirica et al. N Engl J Med 2013;369(14):1317–1326; 3. Green et al. N Engl J Med 2015;16;373(3):232–242; 4. Pfeffer MA et al. N Engl J Med 2015;373:2247–2257; 5. Zinman B et al. N Engl J Med. 2015;373(22):2117-287; 6. Marso SP et al. N Engl J Med 2016; DOI: 10.1056/NEJMoa1603827; 7. Hirshberg B, Raz I. Diabetes Obes Metab 2011;34(Suppl. 2):S101–S106. 7.
0,8 1,0 1,2 1.4 1,6 1,8 2,00,6
? ? ? ??
39 Por 2
año
s
por 3
año
s
por 3
año
s
HR:0,86
45HR:0,87 HR:0,74
-14% MACE3
@CR
ISTO
B_M
ORAL
ES
-13% MACE3 -26% MACE3
Ensayo Tratamiento ∆HbA1c(%) Lipidos PAS
(mm Hg)FG – CKD-EPI
(ml/min/1,73 m2) Pérdida de peso (kg)
Vida media (horas)
SAVOR-TIMI 531
Saxagliptin-0,2 No
informado No informado No informado No informado -
Placebo
TECOS2Sitagliptin
-0,3 No informado No informado -1,3 No
informado -Placebo
ELIXA3Lixisenatide
-0,3 No informado -0,8 No informado -0,7 ~3
Placebo
EXAMINE4Alogliptin
-0,4 No informado No informado No informado No
informado -Placebo
EMPA-REG5
Empagliflozin 25-0,4
Aumento del
colesterol HDL
-4 ~-46 -2 -Placebo
LEADER7Liraglutide
-0,4Sin
diferencia global
-1,2 0,6 -,2.3 ~13Placebo
SUSTAIN6Semaglutide0,5Semaglutide1,0Placebo
-0,66-1,05
-1,27 -2,59
-2,87-4,35 7días
Mas allá del control glucémico
Algunos datos han sido redondeados. Los resultados referentes al estudio LEADER se refieren a los 3 años de seguimiento. CV: cardiovascular; FG – CKD-EPI: filtrado glomerular – chronic kidney disease epidemiology collaboration; HbA1c: hemoglobina glicada; HDL: lipoproteínas de alta densidad.1. Scirica BM et al N Engl J Med 2013;369:1317‒1326; 2. Green JB et al N Engl J Med 2015;373:232‒242; 3. Pfeffer M et al N Engl J Med 2015;373:2247-57; 4. White WB et al. N Engl J Med 2013;369:1327‒1335; 5. Zinman B et al N Engl J Med 2015;373(22):2117-28; 6. Wanner C. Presentado en el National Kidney Week 2015, San Diego; 7. Marso SP et al. N Eng J Med 2016; DOI: 10.1056/NEJMoa1603827.
• Los estudios SAVOR-TIMI 53 (saxagliptina), EXAMINE (alogliptina), TECOS (sitagliptina) , ELIXA (lixisenatida) y FREEDOM (ITCA-650, exenatida) han mostrado resultados neutros o deletéreos (saxagliptina aumenta la hospitalización por insuficiencia cardíaca)
• EMPA-REG (empaglifozina), LEADER (liraglutida) y SUSTAIN 6 (semaglutida) han demostrado superioridad para la reducción del riesgo cardiovascular
• Los beneficios son adicionales a los conseguidos actuando sobre los factores de riesgo cardiovascular clásicos
¿Qué hemos aprendido de los nuevos estudios de RCV en DM2?
CI: confidence interval; CV: cardiovascular; HR: hazard ratio; MI: myocardial infarction.Zinman B et al. N Engl J Med 2015;373:2117-2128.
EMPA-REG OUTCOME LEADERCV death, non-fatal MI, or non-fatal stroke CV death, non-fatal MI, or non-fatal stroke
Presented at the American Diabetes Association 76th Scientific Sessions, Session 3-CT-SY24. June 13 2016, New Orleans, LA, USA.
Componentes individuales del EndPoint 1ª
*95.02% CI.CV: cardiovascular; Empa: empaglifloin; Lira: liraglutide; MACE: major adverse cardiovascular event; MI: myocardial infarction; Pbo: placebo.Zinman B et al. Presented at European Association for the Study of Diabetes 2015, Stockholm, Sweden.
EMPA-REG OUTCOME LEADER
FOTO NO REAL: SIMULACION
MUCHAS
GRACIAS
Lira vs Empa en el RCV
• LIRAGLUTIDA
• Propiedades anti-ateromatosas (mejora la función endotelial, disminuye la placa ateromatosa y la inflamación) + cardioprotección frente a isquemia
• Acción tardía = efectos sobre la enfermedad ateromatosa
• Consistencia de resultados: muerte CV, IAM e ictus no mortal
• Disminución del daño renal (albuminuria)
• EMPAGLIFOZINA
• Beneficio en pacientes con insuficiencia cardíaca (efecto diurético + cambios hemodinámicos)
• Acción temprana = cambios hemodinámicos
• Inconsistencia de resultados: efecto deletéreo sobre el ictus no mortal
• Disminución del daño renal (albuminuria)
“TENGO UN POCO DE AZUCAR”
“Pero de la buena”
FUMO LO NORMAL
NO SOY HIPERTENSO, PERO TOMO 2 PASTILLAS PA LA TENSION (CUANDO ME ACUERDO)
COMO VOY A TENER EL COLESTEROL ALTO SI NO COMO NADA CON GRASA
( Y ME TOMO TODOS LOS DIAS UN DANACOL)
OBESI-BETICO
DE ALTO/MUY ALTO
RIESGO VASCULAR
@cristob.morales
Diabetes..
. ANTI-H
IPERGLU
CEMIAN
TES
Cora
zon.
...PR
EVEN
CIÓ
N 2
ª o
1ª E
CV
@cristob.morales
CON LOS RESULTADOS CV DE SGLT2/GLP1 ¿cual pensáis que es la indicación de estos fármacos?
#diabetESP
Cr.m
oral
es16
b-cell
Secreción alterada de
insulina
a-cell
Aumento secreción Glucagón
Aumento reabsorción
glucosa
Aumento producción
glucosa
Lipólisis aumentada
Captación glucosa
disminuida
Efectodisminuidos
incretinas
Disfunción Neuro-transmisores
CR
.MO
RA
LES_
2016
Fisiopatología y farmacoterapia de la hiperglucemia de la DM2
SU/MeglitinidesGLP-1-RAiDPP4
GLP-1i-DPP4
METF/TZDsa-glucosidase
TZDsiSGLT-2METFTZDs
b-cell
Secreción alterada de
insulina
a-cell
Aumento secreción Glucagón
Aumento reabsorción
glucosa
Aumento producción
glucosa
Lipólisis aumentada
Captación glucosa
disminuida
Efectodisminuidos
incretinas
Disfunción Neuro-transmisores
CR
.MO
RA
LES_
2016
iSGLT2
A NEW HOPE
EN PACIENTE CON DM2 Y ALTO RIESGO VASCULAR
GLP1
cr.m
oral
es16
MUCHAS GRACIAS
@CRISTOB_MORALES
BACKGROUND SLIDES
MUCHAS
GRACIAS
MUCHAS
GRACIAS
RCV &
NUEVOS TTOS
PARA LA DM2
Primary outcome:3-point MACE
53
HR 0.86(95.02% CI 0.74, 0.99)
p=0.0382*
Cumulative incidence function. MACE, Major Adverse Cardiovascular Event; HR, hazard ratio. * Two-sided tests for superiority were conducted (statistical significance was indicated if p≤0.0498)
Number needed to treat (NNT) to prevent one death across landmark trials in patients with high CV risk
1. 4S investigator. Lancet 1994; 344: 1383-89, http://www.trialresultscenter.org/study2590-4S.htm; 2. HOPE investigator N Engl J Med 2000;342:145-53, http://www.trialresultscenter.org/study2606-HOPE.htm
Simvastatin1
for 5.4 years
30High CV risk 5% diabetes, 26%
hypertension
1994 2000 2015
Pre-statin era
56 High CV risk38% diabetes, 46%
hypertension
Ramipril2for 5 years
Pre-ACEi/ARB era <29% statin
Empagliflozin for 3 years
39T2DM with high CV risk
92% hypertension >80% ACEi/ARB
>75% statin
EMPA-REG OUTCOME: diseño del estudioN=7.028• Diabéticos tipo 2• Edad: ≥18 años; ≥20 años in Japón;
≤65 años en India• Enfermedad cardiovascular
establecida• No tratado y HbA1c ≥7.0 - ≤9.0% o
Terapia antidiabética estable* y HbA1c ≥7.0 - ≤10.0%
• IMC ≤45.0 kg/m2 • Filtrado glomerular estimado ≥30
mL/min/1.73m2
*Excepto pioglitazona en Japón; †Excluído el infarto de miocardio silente.Terapia antidiabética previa sin cambios durante las primeras 12 semanas, después se ajusta a criterio del investigador para conseguir los objetivos de tratamiento.IMC: índice de masa corporal; EMPA: empagliflozina; HbA1c: hemoglobina glicosilada; MACE: episodio cardiovascular adverso grave.Zinman B et al. Cardiovasc Diabetol 2014;13:102; Zinman B et al. N Engl J Med 2015;373(22):2117‒28
EMPA 25 mg al día (n=2.342)
EMPA 10 mg al día (n=2.345)
Placebo uno al día (n=2.333)
Selección Placebo run-in
Fin del estudio Randomización 1:1:1 +30 días
SeguimientoPeríodo de tratamiento
Duración media: 2.6 añossTiempo de observación medio: 3.1 años
Resultado combinado primario• MACE tres puntos – tiempo hasta 1º episodio de:
• Muerte cardiovascular, • Infarto agudo de miocardio no mortal†, o• Ictus no mortal
Resultados secundarios claves• MACE 4 puntos – tiempo hasta el primer episodio de:
• Muerte cardiovascular, • Infarto agudo de miocardio no mortal†, • Ictus no mortal, o• Hospitalización por angina inestable
EMPA-REG OUTCOME: Tiempo hasta el primer episodio de muerte cardiovascular, infarto de miocardio no mortal e ictus no mortal
Mes0 6 12 18 3024 4236 48
20
10
5
0
15Hazard ratio: 0,86
IC 95,02% (0,74–0,99)p=0,04 para superioridad
Paci
ente
s co
n ev
ento
s (%
)
Empagliflozina Placebo
Número en riesgo
Empagliflozina 4687 4580 4455 4328 3851 2821 2359 1534 370
Placebo 2333 2256 2194 2112 1875 1380 1161 741 166IC: intervalo de confianza.Zinman B et al. N Engl J Med 2015; 373:2117-28.
EMPA-REG OUTCOME: Resultado primario y sus componentes principales
Patientes con episodios/analizados
Empagliflozina Placebo HR (IC 95%) Valor p
MACE 3 puntos 490/4687 282/2333 0.86 (0.74; 0.99)* 0.0382
Muerte cardiovascular 172/4687 137/2333 0.62 (0.49; 0.77) <0.0001
Infarto de miocardio (no mortal) 213/4687 121/2333 0.87 (0.70; 1.09) 0.2189
Ictus (no mortal) 150/4687 60/2333 1.24 (0.92; 1.67) 0.1638
0.25 1.00Favorece empagliflozina Favorece placebo
HR (IC 95%)
*Intervalo de confianza del 95.02% .IC: intervalo de confianza; HR, hazard ratio; MACE, episodios cardiovasculares adversos graves.Zinman B et al. Presentado en el European Association for the Study of Diabetes 2015, Estocolmo, Suecia.
0.50 2.00
EMPA-REG OUTCOME: Muerte por causa cardiovascular
0 6 12 18 3024 4236 48
Pati
ents
wit
h ev
ent
(%)
9
7
6
0
8
5
3
2
4
1
Month
Hazard ratio=0.62IC 95% (0.49; 0.77)
p<0.001
EmpagliflozinaPlacebo
Número en riesgoEmpagliflozina 4687 4651 4608 4556 4128 3079 2617 1722 414
Placebo 2333 2303 2280 2243 2012 1503 1281 825 177
IC: intervalo de confianza.Zinman B et al. N Engl J Med 2015; 373:2117-28.
Pacientes que son necesarios tratar para prevenir una muerte de causa cardiovascular
IECA: inhibidor de la enzima convertidora de la angiotensina; ARAII: bloqueadores del receptor de la angiotensina II1. 4S investigator. Lancet 1994; 344: 1383-89, http://www.trialresultscenter.org/study2590-4S.htm; 2. HOPE investigator N Engl J Med 2000;342:145-53, http://www.trialresultscenter.org/study2606-HOPE.htm
Simvastatina1
durante 5,4 años
30Alto riesgo cardiovascular
26% hipertensos, 5% diabéticos
1994 2000 2015 Era pre-estatinas
56 Alto riesgo cardiovascular46% hipertensos; 38% diabéticos
Ramipril2durante 5 años
Era pre-IECAs/ARAII <29% con estatinas
Empagliflozina durante 3 años
39Diabéticos tipo 2 con alto
riesgo cardiovascular 92% hipertensos
>80% IECA/ARAII >75% estatinas
RCV &
NUEVOS TTOS
PARA LA DM2
SUSTAIN 6: diseño del estudio
*Dosis de inicio 0,25 mg, se dobla la dosis cada 4 semanas hasta la dosis de mantenimiento. HbA1c: hemoglobina glicada; MACE: Episodio cardiovascular adverso. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/results/NCT01720446; Novo Nordisk trials, disponible en: http://www.novonordisk-trials.com/Website/pdf/registry/nn95353744.pdf consultado en mayo de 2016
3.297 pacientes• Diabéticos tipo 2• HbA1c ≥7.0%• 0–2
antidiabéticos orales ± insulina basal o mezclas
Información del ensayo• Iniciado en febrero de 2013• Doble ciego, multinacional
y multicéntrico • Número mínimo de
episodios: 122
Semaglutida 1.0 mg
Semaglutida 0.5 mg
Placebo 1.0 mg
Máxima duración del ensayo 143 semanas
Randomización(1:1:1:1)
Escalada de dosis*
4–8 semanasSeguimiento 5 semanas
Placebo 0.5 mg
Resultado primario• Tiempo desde la randomización hasta el primer episodio
cardiovascular adverso grave, definidido como muerte cardiovascular, infarto agudo de miocardio no mortal e ictus no mortal
Resultados secundarios• Tiempo desde la randomización hasta el primer episodio de:
• MACE ampliado• Componentes individuales del MACE expandido• Cualquier causa de muerte, infarto de miocardio e ictus no
mortal
Resultado principal del ensayo SUSTAIN-6
0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 104012345
Tiempo desde la randomizaciçon (semanas)
Pacie
ntes
con
episo
dios
(%)
Infarto de miocardio no mortalHR: 0,74 (IC 95%: 0,51 – 1,08)Episodios: 47 semaglutida; 64 placebop=0.12 Semaglutida 2,9%
Placebo 3,9%
MACE 3 y sus componentes individuales
0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 1040
5
10
15
Tiempo desde la randomización (semanas)Paci
ente
s con
epi
sodi
os (%
) MACE3HR: 0,74 (IC 95%: 0,58 – 0,95)Episodios: 108 semaglutida; 146 placebop<0.001 para no inferioridadp=0.02 para superioridad
Semaglutida 6,6%
Placebo 8,9%
0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 104012345
Tiempo desde la randomización (semanas)
Pacie
ntes
con
episo
dios
(%)
Muerte cardiovascularHR: 0,98 (IC 95%: 0,65 – 1,48)Episodios: 44 semaglutida; 46 placebop=0.92
Semaglutida 2,7%
Placebo 2,8%
0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 104012345
Tiempo desde la randomización (semanas)
Paci
ente
s con
eve
ntos
(%)
Ictus no mortalHR: 0,61 (IC 95%: 0,38 – 0,99)Episodios: 27 semaglutida; 44 placebop=0.04
Semaglutida 1,6%
Placebo 2,7%
Número de pacientes que se precisan tratar para evitar un episodio de…
Marso et al. NEJM [in press]
Muerte cardiovascular, infarto de miocardio e ictus no mortales
por 2 años
45
MUCHAS
GRACIAS
MUCHAS
GRACIAS
RCV &
NUEVOS TTOS
PARA LA DM2
LEADER: resultados cardiovasculares de liraglutida en diabetes tipo 2
S.P. Marso, G.H. Daniels, K.B. Frandsen, P. Kristensen, J.F.E. Mann, M.A. Nauck, S.E. Nissen, S. Pocock, N.R. Poulter, L.S. Ravn, W.M. Steinberg, M.
Stockner, B. Zinman, R.M. Bergenstal, and J.B. Buse
LEADER Steering Committee en representación de los investigadores del ensayo LEADER
Marso SP et al. N Engl J Med 2016. DOI: 10,1056/NEJMoa1603827.
LEADER: Diseño del estudio
CV: cardiovascular; HbA1c,: hemoglobina glucosilada; ADO: antidiabético oral.Marso SP et al. N Engl J Med 2016. DOI: 10,1056/NEJMoa1603827.
Liraglutida 0,6–1,8 mg 1 vez/día + tratamiento estándar
Placebo + tratamiento estándar
Duración 3,5–5 años
9.340 pacientes• Doble ciego• Preinclusión placebo x 2 sem
Aleatorización (1:1)
Final del tratamiento
Criterios de exclusión principales• Diabéticos tipo 1• Uso de arGLP-1, iDPP-4, pramlintida o insulina de
acción rápida• Antecedentes familiares o personales de neoplasia
endocrina múltiple de tipo 2 o de carcinoma medular de tiroides
Criterios de inclusión principales • Diabéticos tipo 2, HbA1c ≥7,0%• No haber recibido previamente fármacos
hipoglucemiantes; ADOs y/o insulina basal/premezclas• ≥50 años y enfermedad CV o insuficiencia renal crónica
establecidas• ≥60 años y factores de riesgo de enfermedad CV
Periodo preinclusión
placebo
Seguimiento de seguridad
Seguimiento de seguridad
30 días2 semanas
Selección
Criterios de valoración
Criterio de valoración principal
Tiempo hasta aparición del primer MACE compuesto por:• Muerte por causa CV• IM no mortal• Ictus no mortal
Principales criterios de valoración
secundarios
Tiempo hasta aparición del primer evento:• Criterio de valoración CV compuesto ampliado (muerte por causa CV, IM
no mortal, ictus no mortal, revascularización coronaria, angina inestable que requiera hospitalización, u hospitalización por insuficiencia cardíaca)
• Muerte por cualquier causa• Cada uno de los componentes individuales del criterio de valoración CV
compuesto ampliado
CV, cardiovascular; MACE, acontecimiento adverso cardiovascular grave; IM, infarto de miocardio.Marso SP et al. N Engl J Med 2016. DOI: 10,1056/NEJMoa1603827.
Liraglutida (N=4.668) Placebo (N=4.672)Sexo masculino, N (%) 3.011 (64,5) 2.992 (64,0)Edad, años 64,2 ± 7,2 64,4 ± 7,2
Duración de la diabetes, años 12,8 ± 8,0 12,9 ± 8,1
Zona geográficaEuropa 1.639 (35,1) 1.657 (35,5)América del Norte 1.401 (30,0) 1.446 (31,0)Asia 360 (7,7) 351 (7,5)Resto de regiones 1.268 (27,2) 1.218 (26,1)
HbA1c, % 8,7 ± 1,6 8,7 ± 1,5IMC, kg/m2 32,5 ± 6,3 32,5 ± 6,3Peso corporal, kg 91,9 ±21,2 91,6 ± 20,8Presión sistólica, mmHg 135,9 ± 17,8 135,9 ± 17,7Presión diastólica, mmHg 77,2 ± 10,3 77,0 ± 10,1Fallo cardíaco*, N (%) 835 (17,9) 832 (17,8)
Características basales
Grupo completo del análisis. Los datos se presentan como media ± desviación estándar o número de pacientes (porcentaje de los grupos tratados con liraglutida o con placebo). Los porcentajes se refieren a la proporción de pacientes. *El fallo cardíaco incluye las clases I, II y III de la NYHA.IMC, índice de masa corporal; HbA1c, hemoglobina glucosilada; NYHA, New York Heart Association.Marso SP et al. N Engl J Med 2016. DOI: 10,1056/NEJMoa1603827.
Perfil del riesgo cardiovascular basal (1/2)Liraglutida (N=4.668) Placebo (N=4.672)
Enfermedad CV establecida (≥50 años) 3.831 (82,1) 3.767 (80,6)
Infarto de miocardio previo 1.464 (31,4) 1.400 (30,0)
Ictus o accidente isquémico transitorio previo 730 (15,6) 777 (16,6)
Revascularización previa 1.835 (39,3) 1.803 (38,6)
>50% estenosis de arterias coronarias, carótideas o de las extremidades inferiores 1.188 (25,4) 1191 (25,5)
Enfermedad coronaria sintomática previa 412 (8,8) 406 (8,7)Isquemia cardíaca asintomática previa 1.241 (26,6) 1.231 (26,3)
Insuficiencia cardíaca crónica NYHA II – III 653 (14,0) 652 (14,0)
Insuficiencia renal crónica 1.185 (25,4) 1.122 (24,0)Grupo completo del análisis. Los datos se presentan como número de pacientes (porcentaje de los grupos tratados con liraglutida o con placebo). Los porcentajes se refieren a la proporción de pacientes. NYHA, New York Heart Association.Marso SP et al. N Engl J Med 2016. DOI: 10,1056/NEJMoa1603827.
Perfil del riesgo cardiovascular basal (2/2)
Liraglutida (N=4668) Placebo (N=4672)
Factores de riesgo de ECV (≥60 años) 837 (17,9) 905 (19,4)
Microalbuminuria o proteinuria 501 (10,7) 558 (11,9)
Hipertensión e hipertrofia ventricular izquierda 248 (5,3) 251 (5,4)
Disfunción sistólica o diastólica ventricular izquierda 203 (4,3) 191 (4,1)
Índice tobillo-brazo <0,9 110 (2,4) 116 (2,5)
Grupo completo del análisis. Los datos se presentan como número de pacientes (porcentaje de los grupos tratados con liraglutida o con placebo). Los porcentajes se refieren a la proporción de pacientes. ECV, enfermedad cardiovascular.
Marso SP et al. N Engl J Med 2016. DOI: 10,1056/NEJMoa1603827.
0 6 12 18 24 30 36 42 48 540
5
10
15
20
Placebo
Paci
ente
s co
n un
eve
nto
(%)
Tiempo desde la aleatorización (meses)
Criterio de valoración principalMuerte por causa CV, IM no mortal o ictus no mortal
Pacientes en riesgoLiraglutidaPlacebo
46684672
45934588
44964473
44004352
42804237
41724123
40724010
39823914
15621543
424407
HR=0,87IC 95% (0,78; 0,97)
p<0,001 for non-inferiorityp=0,01 for superiority
En el análisis del tiempo hasta el primer evento, el criterio de valoración principal compuesto fue la primera aparición de muerte por causas cardiovasculares, infarto de miocardio no mortal o ictus no mortal. Las incidencias acumuladas se estimaron mediante el método de Kaplan-Meier, y los hazard ratio con el modelo de regresión de riesgos proporcionales de Cox. Los análisis de datos se truncan a los 54 meses, ya que menos del 10% de los pacientes tuvieron un tiempo de observación superior a 54 meses. IC: intervalo de confianza; CV: cardiovascular; HR: hazard ratio.
Marso SP et al. N Engl J Med 2016. DOI: 10,1056/NEJMoa1603827.
0 6 12 18 24 30 36 42 48 540
5
10
15
20
Liraglutide
0 6 12 18 24 30 36 42 48 540
5
10
15
20
0 6 12 18 24 30 36 42 48 540
2
4
6
8
Liraglutide
Placebo
Muerte por causa CV
46684672
46414648
45994601
45584546
45054479
44454407
43824338
43224267
17231709
484465
HR=0,78IC 95% (0,66; 0,93)
p=0,007
Pacientes en riesgo
LiraglutidaPlacebo
Paci
ente
s co
n un
eve
nto
(%)
Tiempo desde la aleatorización (meses)
Las incidencias acumuladas se estimaron mediante el método de Kaplan-Meier, y los hazard ratio con el modelo de regresión de riesgos proporcionales de Cox. Los análisis de datos se truncan a los 54 meses, ya que menos del 10% de los pacientes tuvieron un tiempo de observación superior a 54 meses. IC: intervalo de confianza; CV: cardiovascular; HR: hazard ratio.Marso SP et al. N Engl J Med 2016. DOI: 10,1056/NEJMoa1603827.
Infarto de miocardio no mortal
46684672
46094613
45314513
44544407
43594301
42634202
41814103
41024020
16191594
440424
0 6 12 18 24 30 36 42 48 540
2
4
6
8
Liraglutide
Placebo
HR=0,88IC 95% (0,75; 1,03)
p=0,11
Pacientes en riesgo
LiraglutidaPlacebo
Paci
ente
s co
n un
eve
nto
(%)
Tiempo desde la aleatorización (meses)
Las incidencias acumuladas se estimaron mediante el método de Kaplan-Meier, y los hazard ratio con el modelo de regresión de riesgos proporcionales de Cox. Los análisis de datos se truncan a los 54 meses, ya que menos del 10% de los pacientes tuvieron un tiempo de observación superior a 54 meses. IC: intervalo de confianza; HR: hazard ratio.Marso SP et al. N Engl J Med 2016. DOI: 10,1056/NEJMoa1603827.
0 6 12 18 24 30 36 42 48 540
1
2
3
4
5
Liraglutide
Placebo
Ictus no mortal
46684672
46244622
45644558
45044484
44264405
43514314
42694228
41944141
16621648
465445
HR=0,89IC 95% (0,72; 1,11)
p=0,30
Pacientes en riesgo
LiraglutidaPlacebo
Paci
ente
s co
n un
eve
nto
(%)
Tiempo desde la aleatorización (meses)
Las incidencias acumuladas se estimaron mediante el método de Kaplan-Meier, y los hazard ratio con el modelo de regresión de riesgos proporcionales de Cox. Los análisis de datos se truncan a los 54 meses, ya que menos del 10% de los pacientes tuvieron un tiempo de observación superior a 54 meses. IC: intervalo de confianza; HR: hazard ratio.Marso SP et al. N Engl J Med 2016. DOI: 10,1056/NEJMoa1603827.
Hazard ratio (IC 95%) p
Liraglutida Placebo
N % R N % R
Nº pacientes 4.668 100,0 4.672 100,0
Muerte por causa CV 0,78 (0,66; 0,93) 0,007 219 4,7 1,2 278 6,0 1,6
IM no mortal 0,88 (0,75; 1,03) 0,11 281 6,0 1,6 317 6,8 1,8
Ictus no mortal 0,89 (0,72; 1,11) 0,30 159 3,4 0,9 177 3,8 1,0
Componentes individuales del criterio de valoración principal
Hazard ratio (IC 95%)
A favor de PlaceboA favor de Liraglutida
10.5 1.5
Los hazard ratio y los valores p se estimaron mediante el modelo de regresión de riesgos proporcionales de Cox con el tratamiento como covariable.%, porcentaje del grupo; CI, intervalo de confianza; CV, cardiovascular; HR, hazard ratio; N, número de pacientes; R, tasa de incidencia por 100 pacientes-años de observación. Marso SP et al. N Engl J Med 2016. DOI: 10,1056/NEJMoa1603827.
0 6 12 18 24 30 36 42 48 540
5
10
15
20
25
Liraglutide
Placebo
MACE ampliadoMuerte por causa CV, IM no mortal, ictus no mortal, revascularización coronaria u hospitalización por angina de pecho inestable o fallo cardíaco
Pacientes en riesgo
LiraglutidaPlacebo
46684672
45154506
43564336
42214157
40634002
39143857
37933697
36823581
14521410
395366
HR=0,88IC 95% (0,81; 0,96)
p=0,005
Paci
ente
s co
n un
eve
nto
(%)
Tiempo desde la aleatorización (meses)
Las incidencias acumuladas se estimaron mediante el método de Kaplan-Meier, y los hazard ratio con el modelo de regresión de riesgos proporcionales de Cox. Los análisis de datos se truncan a los 54 meses, ya que menos del 10% de los pacientes tuvieron un tiempo de observación superior a 54 meses. IC: intervalo de confianza; CV: cardiovascular; HR: hazard ratio; MACE, acontecimiento adverso cardiovascular grave.Marso SP et al. N Engl J Med 2016. DOI: 10,1056/NEJMoa1603827.
Muerte por cualquier causa
46684672
46414648
45994601
45584546
45054479
44454407
43824338
43224268
17231709
484465
0 6 12 18 24 30 36 42 48 540
5
10
15
20
Placebo
Pacientes en riesgo
LiraglutidaPlacebo
Paci
ente
s co
n un
eve
nto
(%)
Tiempo desde la aleatorización (meses)
Las incidencias acumuladas se estimaron mediante el método de Kaplan-Meier, y los hazard ratio con el modelo de regresión de riesgos proporcionales de Cox. Los análisis de datos se truncan a los 54 meses, ya que menos del 10% de los pacientes tuvieron un tiempo de observación superior a 54 meses. IC: intervalo de confianza; CV: cardiovascular; HR: hazard ratio. Marso SP et al. N Engl J Med 2016. DOI: 10,1056/NEJMoa1603827.
HR=0,85IC 95% (0,74; 0,97)
p=0,02
0 6 12 18 24 30 36 42 48 540
5
10
15
20
Liraglutide
0 6 12 18 24 30 36 42 48 540
5
10
15
20
Hazard ratio (IC 95%) p
Liraglutida Placebo
N % R N % R
Nº pacientes 4.668 100,0 4.672 100,0
Muerte por cualquier causa 0,85 (0,74; 0,97) 0,02 381 8,2 2,1 447 9,6 2,5
Muerte por causa CV 0,78 (0,66; 0,93) 0,007 219 4,7 1,2 278 6,0 1,6
Muerte por causa no CV 0,95 (0,76; 1,18) 0,66 162 3,5 0,9 169 3,6 1,0
Tiempo hasta la muerte por cualquier causa, muerte CV y muerte no CV
Hazard ratio (IC 95%)
A favor de PlaceboA favor de Liraglutida
10.5 1.5
Los hazard ratio y los valores p se estimaron mediante el modelo de regresión de riesgos proporcionales de Cox con el tratamiento como covariable.%, porcentaje del grupo; CI, intervalo de confianza; CV, cardiovascular; HR, hazard ratio; N, número de pacientes; R, tasa de incidencia por 100 pacientes-años de observación. Marso SP et al. N Engl J Med 2016. DOI: 10,1056/NEJMoa1603827.
Hospitalización por insuficiencia cardíaca
46684672
46124612
45504540
44834464
44144372
43374288
42584187
41854107
16621647
467442
HR=0,87IC 95% (0,73; 1,05)
p=0,14
0 6 12 18 24 30 36 42 48 540
5
10
15
20
Liraglutide
Placebo
Pacientes en riesgo
LiraglutidaPlacebo
Paci
ente
s co
n un
eve
nto
(%)
Tiempo desde la aleatorización (meses)
Las incidencias acumuladas se estimaron mediante el método de Kaplan-Meier, y los hazard ratio con el modelo de regresión de riesgos proporcionales de Cox. Los análisis de datos se truncan a los 54 meses, ya que menos del 10% de los pacientes tuvieron un tiempo de observación superior a 54 meses. IC: intervalo de confianza; CV: cardiovascular; HR: hazard ratio.Marso SP et al. N Engl J Med 2016. DOI: 10,1056/NEJMoa1603827.
Liraglutida Placebo Hazard ratio IC 95%
eGFR >60 ml/min/1,73 m2 436 (12,3) 471 (13,0) 0,94 0,83; 1,07
eGFR 30–59 ml/min/1,73 m2 147 (14,7) 197 (21,1) 0,67 0,54; 0,83
eGFR ≤30 ml/min/1,73 m2 25 (21,4) 26 (24,3) 0,89 0,51; 1,54
Criterio de valoración principal: Análisis de sensibilidad en función del estado renal basal
Valor p de la interacción entre el tratamiento y el factor: 0,027
Análisis a posteriori.IC, intervalo de confianza; eGFR, tasa de filtración glomerular estimada. Marso SP et al. N Engl J Med 2016. DOI: 10,1056/NEJMoa1603827.
HbA1c
Tiempo desde la aleatorización (meses)
HbA
1c (
%)
HbA
1c (
mm
ol/m
ol)
ETD en el mes 36: -0,40% IC 95% (-0,45; -0,34)
Nº pacientes en cada visita3705101809234938103877403441354295435544024668Liraglutida356187756230336403742390540304235435544134672Placebo
5.0
6.0
7.0
8.0
9.0
30
35
40
45
50
55
60
65
70
75
0 6 12 24 36 48
Liraglutide
Placebo
3 5418 30 42 EOT
Los datos se expresan como valores medios estimados desde la aleatorización hasta el final del tratamiento (EOT). CI, intervalo de confianza; EOT, final del tratamiento; ETD, diferencia estimada entre tratamientos; HbA 1c, hemoglobina glucosilada.Marso SP et al. N Engl J Med 2016. DOI: 10,1056/NEJMoa1603827.
Peso corporal
Tiempo desde la aleatorización (meses)
Peso
cor
pora
l (kg
)
Peso
cor
pora
l (lb
)
84
86
88
90
92
94
96
192
194
196
198
200
202
204
0 12 24
Liraglutide
Placebo
6 36 EOT48
ETD en el mes 36: -2,3 kg IC 95% (-2,5; -2,0)
370882438354088432444344667355576636803970428544234671
Nº pacientes en cada visitaLiraglutidaPlacebo
Los datos se expresan como valores medios estimados desde la aleatorización hasta el final del tratamiento (EOT). CI, intervalo de confianza; EOT, final del tratamiento; ETD, diferencia estimada entre tratamientos.Marso SP et al. N Engl J Med 2016. DOI: 10,1056/NEJMoa1603827.
Presión arterial
PAS ETD mes 36: 1,2 mmHg
IC 95% (1,9; 0,5)
PAD ETD mes 36: 0,6 mmHg
IC 95% (0,2; 1,0)
Los datos se expresan como valores medios estimados desde la aleatorización hasta el final del tratamiento (EOT). CI, intervalo de confianza; EOT, final del tratamiento; ETD, diferencia estimada entre tratamientos; PAS, presión arterial sistólica; PAD, presión arterial diastólica.Marso SP et al. N Engl J Med 2016. In press.
Nº pacientes en cada visitaLiraglutidaPlacebo
372282338594107433244454668357076736993975429544354672
130
135
140Placebo
Liraglutide
70
75
80
0 6 12 24 36 48
Placebo
Liraglutide
EOT*0 6 12 24 36 48 EOT*
Pres
ión
arte
rial
(m
mH
g)
Tiempo desde la aleatorización (meses)
Frecuencia cardíaca
Tiempo desde la aleatorización (meses)
Ritm
o ca
rdía
co (
lpm
)
60
65
70
75
80
85
90
95
100
0 12 24
Placebo
Liraglutide
6 36 EOT48
ETD mes 36: 3,0 lpm IC 95% (2,5; 3,4)
Nº pacientes en cada visitaLiraglutidaPlacebo
372282438534099433044424668356976736953971429444344672
Los datos se expresan como valores medios estimados desde la aleatorización hasta el final del tratamiento (EOT). lpm, latidos por minuto; CI, intervalo de confianza; EOT, final del tratamiento; ETD, diferencia estimada entre tratamientos.Marso SP et al. N Engl J Med 2016. DOI: 10,1056/NEJMoa1603827.
Ratio de la tasa (IC 95%) p
Liraglutida Placebo
N % N %
Hipoglucemia confirmada 0,80 (0,74; 0,88) <0,001 2.039 43,7 2130 45,6
Hipoglucemia grave 0,69 (0,51; 0,93) 0,016 114 2,4 153 3,3
Hipoglucemias
A favor de liraglutida A favor de placebo
10.5 1.5Hazard ratio (IC 95%)
La hipoglucemia confirmada se definió como niveles plasmáticos de glucosa inferiores a 56 mg por decilitro (3,1 mmol por litro) o un evento grave. La hipoglucemia grave se definió como aquella hipoglucemia para la que el paciente debió ser atendido por terceros. Analizado mediante un modelo de regresión binomial negativa. CI, intervalo de confianza.Marso SP et al. N Engl J Med 2016. DOI: 10,1056/NEJMoa1603827.
Cáncer de páncreas
Cáncer de páncreas identificado por: Liraglutida Placebo
Adjudicación de neoplasia• Histología o citología necesaria para establecer un tejido
de origen13 5
Adjudicación de muerte (CV o no CV)• Lesiones típicas de cáncer de páncreas observadas
mediante técnicas de imagen (marcadores tumorales detectados en 3 pacientes)
• Pacientes fallecidos durante el seguimiento del estudio
0 4
Neoplasia + adjudicación de muerte 13 9AE, evento adverso; CV, cardiovascular.Marso SP et al. N Engl J Med 2016. DOI: 10,1056/NEJMoa1603827.
Neoplasia de tiroides
Liraglutida Placebop
N % N %Carcinoma medular de tiroides 0 0,0 1 <0,1 0,32
Los valores p se calcularon mediante la prueba de χ2 de Pearson. %, proporción de pacientes; N, número de pacientes.Marso SP et al. N Engl J Med 2016. DOI: 10,1056/NEJMoa1603827.
Liraglutida Placebop
N % N %
Pancreatitis aguda 18 0,4 23 0,5 0,44
Pancreatitis crónica 0 0,0 2 0,0 0,16
Pancreatitis (confirmada por adjudicación)
Grupo total del análisis. Los casos de pancreatitis fueron adjudicados por el comité de adjudicación de eventos. Los valores p se calcularon mediante la prueba de χ 2 de Pearson.%, proporción de pacientes; N, número de pacientes.Marso SP et al. N Engl J Med 2016. DOI: 10,1056/NEJMoa1603827.
Número necesario a tratar para prevenir un caso de…
MACE Muerte por cualquier causa
durante 3 años
66 98MACE, evento adverso cardiovascular grave.Marso SP et al. N Engl J Med 2016. DOI: 10,1056/NEJMoa1603827.
• Población estudiada• Elevado riesgo de eventos CV en los pacientes que reciben el estándar de
tratamiento• Beneficio potencialmente mayor en los subgrupos de ECV establecida y
eGFR<60
• Seguimiento y retención• Completaron el estudio el 96,8% de los pacientes • Estado vital conocido en el 99,7% de los pacientes
• Robusta adjudicación de eventos realizada por un comité externo
Resumen (1/3)
ECV, enfermedad cardiovascular.Marso SP et al. N Engl J Med 2016. DOI: 10,1056/NEJMoa1603827.
• Liraglutida redujo en un 13% el riesgo de MACE de 3 puntos• Los 3 componentes del MACE contribuyeron a la reducción del riesgo
• Liraglutida mejoró los parámetros microvasculares compuestos• Principalmente por una reducción persistente de la macroalbuminuria
• Liraglutida redujo HbA1c, peso corporal e hipoglucemias
• Liraglutida se toleró bien• En línea con EECC previos, liraglutida se asoció a efectos secundarios gastrointestinales
y a un incremento de enzimas pancreáticas y de la frecuencia cardíaca
Resumen (2/3)
HbA1c, hemoglobina glucosilada; MACE, evento adverso cardiovascular grave.Marso SP et al. N Engl J Med 2016. DOI: 10,1056/NEJMoa1603827.
• No aumenta la incidencia de pancreatitis, pero sí los casos de enfermedad aguda por cálculos biliares
• No aumenta la hospitalización por fallo cardíaco• Liraglutida redujo en un 15% el riesgo de muerte por cualquier
causa
• Liraglutida redujo en un 22% el riesgo de muerte por causa CV
Resumen (3/3)
CV, cardiovascular.Marso SP et al. N Engl J Med 2016. DOI: 10,1056/NEJMoa1603827.
Primary outcomeCV death, non-fatal myocardial infarction, or non-fatal stroke
The primary composite outcome in the time-to-event analysis was the first occurrence of death from cardiovascular causes, non-fatalmyocardial infarction, or non-fatal stroke. The cumulative incidences were estimated with the use of the Kaplan–Meier method, and thehazard ratios with the use of the Cox proportional-hazard regression model. The data analyses are truncated at 54 months, because lessthan 10% of the patients had an observation time beyond 54 months. CI: confidence interval; CV: cardiovascular; HR: hazard ratio.
Presented at the American Diabetes Association 76th Scientific Sessions, Session 3-CT-SY24. June 13 2016, New Orleans, LA, USA.
Number needed to treat to prevent one…
CV: cardiovascular; MACE: major adverse cardiovascular event. Presented at the American Diabetes Association 76th Scientific Sessions, Session 3-CT-SY24. June 13 2016, New Orleans, LA, USA.