Nuevas Tendencias en la Investigación
de Medicamentos Biotecnológicos
Profesor Juan Soliveri de CarranzaDpto. Biomedicina y Biotecnologí[email protected]
RANKING MUNDIAL DE MEDICAMENTOS:
POR VOLUMEN DE VENTAS
VEGF
DPP-4
Prevnar (pneumococcal conjugate vaccine)
Revenues: $6.24Bn
NovoRapid (insulin aspart)
Revenues: $3.98Bn
Neulasta (pegfilgrastin, G-CSF)
Revenues: €4.72Bn
Adalimumab
Infliximab
Etanercept
Insulina gargline
Rituximab
Bevacizumab
Trastuzumab
CRM197
MERCADO MUNDIAL DE MEDICAMENTOS 2013-2017
3
Volumen de ventas
en miles de
millones de $.
Medicamentos Biotecnológicos:
o 55% del mercado biotecnológico.
o 35% del mercado farmacéutico
con prescripción.
Crecimiento del mercado mundial de medicamentos
4
7,5%
5%
Nuevos fármacos biotecnológicos aprobados por la FDA 2011-2016
5
Total Biotecnológicos: 71
o mAb: 34%
o Prot rec: 25%
o Vacunas: 10%
o Varios 9%
2016:7 mAb
1 péptido
1 oligonucleótido
antisentido
Total Biológicos 1982-2016: 592Proteínas recombinantes y mAb: 193
Vacunas y derivados sanguíneos: 399
Rader R.A. (2013). FDA Biopharmaceutical Product Approvals
and Trends in 2012. BioProcess International, 11(3):18-27.
FÁRMACOS BIOTECNOLÓGICOS EN FASE-II Y III (2016)
6
Total Biotecnológicos: 60 (de 158)o mAb: 28%
o Proteínas recombinantes: 20%
o Peptídicos + Ac. nucleicos: 25%
o Vacunas: 6,5%
o Terapia avanzada: 10%
o Varios: 3%
34%
MEDICAMENTOS BIOTECNOLÓGICOS: DEFINICIONES
7
“La biotecnología se refiere a
toda aplicación tecnológica que
utilice sistemas biológicos,
organismos vivos o sus
derivados, para la creación o
modificación de productos o
procesos, para usos
específicos.
(Convention on Biological Diversity, Article 2. Use of
Terms, United Nations. 1992)”
“Productos biológicos terapéuticos producidos mediante las modernas técnicas biotecnológicas (ADN recombinante, hibridomas...)”
o Somatostatina 1977
o Humulina 1982
o Muromonab 1986
o Recombivax Hb 1986
o Brodalumab 15/02/2017
Herbert Boyer Standley Cohen
o Cohen SN, Chang ACY, Boyer HW, Helling RB. Construction of
biologically functional bacterial plasmids in vitro. Proc Natl Acad
Sci USA. 1973;70(11):3240–3244.
o Morrow JF, Cohen SN, Chang AC, Boyer HW, Goodman HM,
Helling RB. Replication and transcription of eukaryotic DNA in
Escherichia coli. Proc Natl Acad Sci USA. 1974;71(5):1743–1747.
MEDICAMENTOS BIOTECNOLÓGICOS:
R.D. 1345/2007 (Directiva 2003/63/EC)
8
Un medicamento biológico es un producto cuyo principio activo es biológico.
Se considerarán medicamentos biológicos:
Los medicamentos inmunológicos y los medicamentos derivados de la sangre o el plasma humanos.
Los medicamentos que pertenezcan al ámbito de aplicación del apartado 1 del anexo del Reglamento
(CE) nº 726/2004.
Anexo, apartado I del Reglamento (CE) nº 726/2004. Medicamentos de uso humano desarrollados por medio
de uno de los siguientes procesos biotecnológicos:
oTécnica del ADN recombinante
oExpresión controlada en los genes que codifican las proteínas biológicamente activas en procariotas y
eucariotas, incluidas las células de mamífero transformadas
oMétodos del hibridoma y del anticuerpo monoclonal
Los medicamentos de terapia avanzada, definidos en la parte IV del anexo I.
Parte IV del presente anexo. Medicamentos de terapia avanzada:
oTerapia génica
oTerapia celular
o Ingeniería tisular
9
MEDICAMENTOS BIOTECNOLÓGICOS:
CARACTERÍSTICAS GENERALES
10
MEDICAMENTOS BIOTECNOLÓGICOS:
CARACTERÍSTICAS GENERALES
Richard M. Cook
http://www.slideshare.net/MentLife/mentlife-drug-discovery-development-trends-nov-6-2013
• Generally simple, low mw chemicals
• Broad target and off-target effects
• Inexpensive to manufacture and sell
• Easy to copy and generics positively encouraged
• Conventional routes of administration (usually oral/inhalation)
11
MEDICAMENTOS BIOTECNOLÓGICOS: PRINCIPALES GRUPOS
Anticuerpos monoclonales
Proteínas recombinantesoCitocinas
oFactores hematopoyéticos
oEnzimas
oHormonas…
Vacunas
Terapias avanzadasoTerapia génica
oTerapia celular
oIngeniería de tejidos
ANTICUERPOS MONOCLONALES
12
Premio Nobel 1984
César Milstein Georges Köhler
Borje Thuresson/Keystone/Getty Images
Niels K. Jerne
Muromonab Brodalumab
Köhler, G., y C. Milstein. “Continuous
cultures of fused cells secreting
antibody of determined specificity”.
Nature 1975; 256: 495-7
ANTICUERPOS MONOCLONALES
13
o Hasta el momento la EMA y la FDA han aprobado 70 mAbs.
o 8 destinados a diagnóstico y 62 terapéuticos.
o Los 70 mAbs incluyen:
• 54 no modificados
• 5 radioimmunoconjugados
• 3 conjugados a medicamentos
• 2 biespecíficos
• 6 Fabs y Fc fusionados a proteínas
o Los 70 mAbs son de 4 tipos: 13 murinos, 9 quiméricos, 27
humanizados y 21 humanos.
Muromonab Brodalumab
ANTICUERPOS MONOCLONALES
14
Neuroblastoma, ed. Nai-Kong V. Cheung y Susan L. Cohn.
Springer Science & Business Media, 2006.
Ingeniería de
anticuerpos
ANTICUERPOS MONOCLONALES
15
B. Geering y M. Fussenegger. Trends in Biotechnology 2015, 33(2):65-79
Ingeniería de anticuerpos
Amgen®
Blinatumomab 2014
Removab,Catumaxomab 2009 AEM
The Trenches of Discovery, March 26, 2012.
Epithelial cell adhesion molecule/CD3
http://slideplayer.com/slide/9177798/
ANTICUERPOS MONOCLONALES
16
Modificado de: A. Glover, ebr jan16:30-34
www.samedanltd.com
Adalimumab (HUMIRA) - 2002
-momab
-ximab
-zumab
-mumab
-mumab
¿Linfocitos B inmortalizados?Wayne A Marasco & Jianhua Sui
Nature Biotechnology 25, 1421 - 1434 (2007)
Lomberg, N. Nature Biotechnology 23, 1117 - 1125 (2005)
Panitumumab 2006
Ipilimumab 2011
Plataformas de producción
PROTEÍNAS RECOMBINANTES DE USO TERAPÉUTICO
17
Grupo I: Proteínas terapéuticas con actividad enzimática o regulatoria.• Ia: Reemplazo de una proteína deficiente o anormal.
• Ib: Aumentar una biosintesis preexistente.
• Ic: Adquirir una nuevas funciones o actividad.
Ingeniería de
proteínas
Insulina glargine - 2000Insulina detemir - 2005 Insulina degludec - 2013
Humulina - 1982
hexadecanediol
Insulina
PROTEÍNAS RECOMBINANTES DE USO TERAPÉUTICO
18
Ingeniería de producción
Komagataella pastoris
(Pichia pastoris)
Escherichia coli
Células de mamífero, p. ej. CHO
Otros..
PROTEÍNAS RECOMBINANTES DE USO TERAPÉUTICO
19
2006/2009
2012
2014
2012
VACUNAS
20
•Primera vacuna recombinante: Recombivax HB-1986.
•La primera vacuna de polisacáridos conjugados fue
frente a Hib (PRP-D, ProHIBIT, licenciada en 1987).
•Flublok 2013. Gripe estacional.
•Vaxchora jun 2016. Cólera.
• 80 aprobadas (FDA)
• 9 recombinantes
• 6 conjugadas
• Profilaxis y tratamiento de
cáncer (VHB, VPH, BCG)
21
• Vacunas recombinantes basadas en subunidades autoensambladas VLPs
Gardasil 2006
(tipos 6, 11, 16, 18)
Virus-like particles
VACUNAS
22
G. Dayan y col. (2013). Viruses 5:3048-3070
• Vacunas recombinantes basadas en vectores vivos
Flavivirus: EJ, Dengue, Fiebre del Nilo Occidental…
VACUNAS
IMOJEV®
Mohan Babu Appaiahgari; Sudhanshu Vrati;
Expert Opinion on Biological Therapy 2012, 12, 1251-1263.
DOI: 10.1517/14712598.2012.704908
Encefalitis Japonesa
Licenciada en Australia en 2010 y enTailandia en 2012
23
VACUNAS
Vacunas
terapéuticas
(treatment of Secondary Progressive Multiple Sclerosis)
TERAPIAS AVANZADAS: TERAPIA GÉNICA
24
Gendicine 2003
•adenovirus
•P53
•Sarcoma
Glybera 2012
•adenovirus
•LPLip
•Pancreatitis
Terapia de remplazo
enzimático
https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/1613490/000119312515142786/g746070g96e76_4c.jpg
TERAPIAS AVANZADAS: TERAPIA GÉNICA
25
ARN antisentido
GenzymeIsis Pharmaceuticals
FDA 2013
Hipercolesterolemia familiarhomocigóticaApolipoprotein B
Spinraza (Nusinersen) 2016
spinal muscular atrophy
mutation in the SMN1
TERAPIAS AVANZADAS: TERAPIA GÉNICA
26
VIRUS ONCOLITICOS
Imlygic 2015
HSV-1∆ ICP34.5
∆ ICP47
US11
i GM-CSF
Melanoma
TERAPIAS AVANZADAS: TERAPIA CELULAR/GÉNICA
27
Strimvelis 2016•ϒ-retrovirus
•adenosina desaminasa
•CD34+
Inmunodeficiencia grave
combinada
ex vivo
Terapia de remplazo
enzimático
TERAPIAS AVANZADAS: TERAPIA CELULAR
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"Melanoma - From Early Detection to Treatment. Edited by Guy Huynh Thien Duc, ISBN 978-953-51-0961-7,
Tratamiento
cancer
(CARs)
Chimeric Antigen Receptors
29
TERAPIAS AVANZADAS: TERAPIA CELULAR/GÉNICA
EDICIÓN DE GENOMAS:
NUEVAS PERSPECTIVAS
CRISPR-CAS9
K. SUTLIFF/ SCIENCE
repeticiones palindrómicas cortas agrupadas y regularmente interespaciadas
30
TERAPIAS AVANZADAS: TERAPIA CELULAR/GÉNICA
EDICIÓN DE GENOMAS: NUEVAS PERSPECTIVAS
CRISPR-CAS9
Enero 2016
Noviembre 2016
31
Células
madre
TERAPIAS AVANZADAS: TERAPIA CELULAR
Cell Trials
Current Trends in Cell Therapy
A. Bersenev 2015
Holoclar. Células epiteliales corneales
humanas autólogas, expandidas ex vivo, que
contienen células madre. EMA: dictamen
favorable a la autorización de comercialización
en la UE y sus condiciones de uso. 2016.