27 de abril de 2015
Novedades en la genética de la ELA.
Alberto García Redondo Unidad de E.L.A. Hospital Universitario 12 de Octubre
U. 723
The phenotypic variability of ALS – Robberecht (Nature Rev. Neurol 2014)
The phenotypic variability of ALS – Robberecht (Nature Rev. Neurol 2014)
The phenotypic variability of ALS – Robberecht (Nature Rev. Neurol 2014)
27 de abril de 2015
Genética en la ELA
Denominación Gen Nº
mutaciones Localización cromosómica
Proteína Herencia Inicio Frecuencia Fenotipo predominante
Características atípicas
ELA 1 SOD1 170 21q22 Cu-Zn SOD citosólica
AD / AR (D90A)
Adulto
20-25% ELA F
1-3% ELA E
ELA clásica pero también ELA atípica
con fenotipo variable
Parestesia, implicación del sistema nervioso
autónomo, problemas de incontinencia
ELA 2 ALS2 10 ELA y ELP
(13PEH) 2q33-35 Alsin (Elaína) AR Juvenil
Aislado (Túnez y Kwait)
Neurona motora superior predominantemente:
Esclerosis Lateral Primaria o Paraparesia
espástica hereditaria infantil (PEHI - SPG)
ELA 3 No
identificado - 18q21 - AD Adulto - ELA clásica No publicado
ELA 4 SETX 9 ELA y AMP (86 AOA2)
9q34 Senataxina AD Juvenil Aislado ELA de progresión muy lenta
Ligera afectación de músculos bulbares y
respiratorios, ataxia.
Algunas mutaciones conducen a Ataxia con
Apraxia Oculomotora de tipo 2 (recesiva)
ELA 5 SPG11 2 ELA (125
PEH) 15q15,1-21,1 Espataxina AR Juvenil Aislado
ELA de progresión lenta con una
amplia variedad de fenotipos clínicos
También mutado en Paraplejía espástica
hereditaria autosómico recesiva (PEH - SPG11)
ELA 6 FUS 66 ELA (2 EP
y 2 DFT) 16q12,1-12,2
Proteína de unión a ARN FUS
(Fusionada en Sarcoma)
AD / AR Adulto
4-5% ELA F
0,5-0,8% ELA E
ELA clásica, también con algunos
fenotipos variados
ELA-DFT y ELA-Parkinsonismo (temblor
esencial) y DFT
ELA 7 No
identificado - 20ptel - AD Adulto - ELA clásica No publicado
ELA 8 VAPB 3 20q13
Proteína de membrana
vesicular asociada a la
proteína B/C
AD Adulto
Aislado (Brasil y
Cabo Verde)
Fenotipo variable con ELA clásica, ELA
atípica de progresión muy lenta y Atrofia
Muscular Espinal de inicio tardío
Temblor esencial en algunos pacientes,
algunas mutaciones
ELA 9 ANG 26 ELA (6 EP
y 2 PEH) 14q11
Angiogenina – Ribonucleasa 5
AD Adulto Aislado
ELA clásica con mayor proporción de
lo esperado de enfermedad de
inicio bulbar
ELA-Parkinsonismo y ELA-DFT. Paraplejía
espástica hereditaria (EPH – SPG)
ELA 10 TARDBP 49 ELA (6
DFT) 1q36.22
Proteína de unión al sitio TAR
del ADN - 43
(TDP-43)
AD Adulto 3-6% ELA F ELA clásica ELA-DFT, ELA-Parkinsonismo, Corea
ELA 11 FIG4 (Factor
Induced Gene 4)
9 ELA y ELP (19 CMT4J)
6q21
Polifosfoinosítido fosfatasa, también
conodida como fosfatidilinositol 3,5-bisfosfato 5-
fosfatasa or proteína 3 que
AD Adulto Aislado ELA clásica y Esclerosis Lateral Primaria
ELP, mutaciones recesivas causan enfermedad de nervio
periférico CMT4J (Neuropatía periférica Charcot-Marie-Tooth
autosómico recesiva
ELA 10 TARDBP 49 ELA (6
DFT) 1q36.22
Proteína de unión al sitio TAR
del ADN - 43 (TDP-43)
AD Adulto 3-6% ELA F ELA clásica ELA-DFT, ELA-Parkinsonismo, Corea
ELA 11 FIG4 (Factor
Induced Gene
4)
9 ELA y ELP (19 CMT4J)
6q21
Polifosfoinosítido fosfatasa,
también conodida como
fosfatidilinositol 3,5-bisfosfato 5-
fosfatasa or proteína 3 que
contiene el dominio SAC
(Sac3)
AD Adulto Aislado ELA clásica y Esclerosis Lateral
Primaria
ELP, mutaciones recesivas causan
enfermedad de nervio periférico CMT4J
(Neuropatía periférica Charcot-Marie-Tooth
autosómico recesiva tipo 4J)
ELA 12 OPTN 22 ELA (17
glaucoma) 10p15-14 Optineurina AD / AR Adulto Aislado
ELA clásica con algunos fenotipos de progresión muy lenta
Gen también mutado en Glaucoma de Ángulo Abierto Primario
y Ataxia
ELA 13 ATXN2
Expansión CAG (24 a
33
repeticiones – riesgo / 33 a 39 rep. –
ELA)
12q24.3 Ataxina-2 Riesgo Adulto ELA clásica
Ataxia Espinocerebelosa (SCA2) 32 a 500 rep.
También riesgo EP (22 a
35 rep.) y obesidad
ELA 14 (ELA-MCI o ALS/IBM)
VCP
4 ELA y 1 ELA-MCI (21 MCI, 1 EA, 1
autismo, y 1 miopatía)
9p13.3
ATPasa de retículo
endoplásmico en
transición (TER ATPase) o
también proteína que contiene
valosina (VCP)
AD Adulto Aislado ELA clásica
Miopatía por cuerpos de inclusión, Enfermedad de Paget y
demencia
ELA 15 PFN1 3 17p13.2 Profilina-1 AD Adulto Aislado ELA clásica
ELA-X UBQLN2 13 ELA (1
DFT) Xp11 Ubiquilina-2 Xd Adulto Aislado ELA clásica ELA-DFT
ELA-DFT o ALS/FTD
C9orf72
Expansión GGGGCC IVS1 (> 40
rep.)
9q21-22 C9ORF72 AD Adulto
30-40% ELAF
5-8% ELA E
ELA clásica ELA-DFT, DFT y EP
ELA-DFT CHMP2B 1 ELA y 2
AMP (6 DFT) 3p11.2
Proteína modificadora de
cromatina 2B
AD Adulto Aislado AMP DFT
ELA-DFT GRN 6 ELA y 1
ELA-DFT (108
DFT y 6 EA)
17q21.32 Progranulina AD Adulto Aislado ELA clásica DFT
TAF15
SQSTM1
SIGMAR1
HNF 7 22q12.2 Cadena pesada
de los neurofilamentos
ELA E
PRPH 3 12q12-q13 Periferina
Riesgo Adulto
ELA clásica
HNF 7 22q12.2 Cadena pesada
de los
neurofilamentos
PRPH 3 12q12-q13 Periferina
APEX1 5 14q11.2-q12
Enzima reparadora de
ADN multifactorial
(APEX nucleasa)
VEGFA 1 6p12
Factor de crecimiento del
endotelio
vascular A
ELA E
CHGB 1 20pter-p12 Cromogranina B Secretogranina 1
Riesgo Adulto
ELA clásica
ENMI (LMND) DCTN1 6 ELA (5 Perry)
2p13 Dinactina AD Adulto Aislado
Enfermedad de neurona motora inferior (segunda
NM) progresiva. ELA con demencia
Síndrome Perry
ENMS (UMND) SPG4 5 ENMS (424 PEH – SPG)
2p24-p21 Espastina AD Adulto Aislado
Enfermedad de neurona motora
superior (primera NM) progresiva
AMEB AR
Expansión CAG (40 a
52 repeticiones)
Xq21-22 Receptor de andrógenos
Xr Adulto Atrofia muscular espinal y bulbar
AME SMN 1 1 ELA (82
AME) 5q11,2-13,3
Survival Motor Neuron
AR Infantil Atrofia muscular y espinal de inicio
infantil y juvenil
Denominación Gen Nº
mutaciones Localización cromosómica
Proteína Herencia Inicio Frecuencia Fenotipo predominante
Características atípicas
Genética en la ELA
ELA 1 Superóxido dismutasa citosólica (153
aa)
SOD1 20% ELA F (> 170 mutaciones)
Herencia dominante excepto D90A
SOD1 3% ELA E
Penetrancia, actividad de SOD1, edad de
comienzo, supervivencia, manifestaciones
clínicas e histológicas.
Genética en la ELA
Genética en la ELA
Ammar Al-Chalabi et al. Acta Neuropathol (2012) 124:339–352 Genetics and neuropathology ALS
Genética en la ELA
ELA 10 (TARDBP – TDP 43)
ELA F con herencia autosómica dominante, sin
mutaciones en SOD1 y con depósitos de TDP 43.
414 aminoácidos. Motivos de reconocimiento de ARN
(unión de hnRNP).
Genética en la ELA
ELA 6 (FUS/TLS)
Fused in sarcoma / Translated in liposarcoma
526 aminoácidos. Motivos de reconocimiento de ARN
(unión de hnRNP).
Genética en la ELA
Genética en la ELA
Genética en la ELA
Genética en la ELA
27 de abril de 2015
Estudios de GWAS en ELA
Estudio europeo 2009
2323 ELA E / 9013 Controles
2532 ELA E / 5940 Controles
27 de abril de 2015
Estudios de GWAS en ELA
Chromosome
9p21.2
27 de abril de 2015
700-1600rep
Repeat-primer PCR
27 de abril de 2015
COUNTRY ALS FALS SALS
USA / Canada Mayo Clinic Florida 34 195
C 9orf72 + 8 (23.5%) 8 (4.1%)
Finland 402 112 289
C 9orf72 + 113 (28.1%) 52 (46.4%) 61 (21.0%)
USA 198
Germany 41
Italy 29
C 9orf72 + 102 (38.1%)
Northern England 563 63 500
C 9orf72 + 62 (11%) 27 (43%) 35 (7%)
Ireland 49 386
C 9orf72 + 21 (11%) 20 (41%) 19 (5%)Prospective longitudinal case-control study of cognitive and behavioural function 191
C 9orf72 + 18 (86%)
Greece 146 10 136
C 9orf72 + 16 (10.95%) 5 (50%) 11 (8.2%)
Italy 120
C 9orf72 + 45 (37.5%)
Sardinia 21
C 9orf72 + 12 (57.1%)
T OT AL IT AL Y 141
C 9orf72 + 9 (22%)
Germany 41
Canada (Vancouver) 231 62 169
C 9orf72 + 23 (10%) 17 (27.4%) 6 (3.6%)
Belgium 137 15 122
C 9orf72 + 13 (9%) 7 (47%) 6 (5%)
27 de abril de 2015
27 de abril de 2015
Analysis of the C9orf72 Gene in Patients with
Amyotrophic Lateral Sclerosis in Spain and Different
Populations Worldwide
n=936
sALS 781
fALS 155
Santiago
Bilbao
San Sebastián
Pamplona
Barcelona
Valencia Madrid
Sevilla
Alicante
Burgos
Zaragoza
67 (7.2%)
ELAE 3.2%
ELAF 27.1%
ELA
Controles
Número de repeticiones
Po
rcen
taje
27 de abril de 2015
27 de abril de 2015
Casos con ELA esporádica:
C9orf72 (-) : 7,6 % familiares con deterioro
cognitivo
C9orf72 (+) : 30,8 % familiares con deterioro
cognitivo; 7,7 % familiares con EP; 7,7 %
accidentes de tráfico y cáncer en los padres
27 de abril de 2015
Casos con ELA esporádica:
C9orf72 (-) : 7,6 % familiares con deterioro
cognitivo
C9orf72 (+) : 30,8 % familiares con deterioro
cognitivo; 7,7 % familiares con EP; 7,7 %
accidentes de tráfico y cáncer en los padres
27 de abril de 2015
Casos con ELA esporádica:
C9orf72 (-) : 7,6 % familiares con deterioro
cognitivo
C9orf72 (+) : 30,8 % familiares con deterioro
cognitivo; 7,7 % familiares con EP; 7,7 %
accidentes de tráfico y cáncer en los padres
27 de abril de 2015
ELA aparentemente esporádica
Desconocido
SOD1
TDP-43
FUS
C9orf72
ELA Familiar
5-10 % 90-95 %
Turner MR. et al. www.thelancet.com/neurology Vol 12 March 2013 Controversies and priorities in ALS
Genética en la ELA
ELA familiar
Factores que se deben considerar cuando se registra un árbol genealógico
Falsos negativos debidos a:
- Ausencia de información en generaciones previas
- El paciente es el primero en su familia que desarrolla la enfermedad y no informa al centro cuando se diagnostica un nuevo familiar
- Pérdida de diagnóstico de algún familiar debido a otra enfermedad
- Familiares que fallecen anteriormente al inicio de los síntomas debido a otras causas
- Baja penetrancia genética y pequeño tamaño familiar que dan lugar a la apariencia de enfermedad esporádica
Falsos positivos debidos a:
- Pacientes que sobreestiman el diagnóstico de ELA en sus familiares sin haber sido confirmado
- Posible sobreestimación de ELA en los certificados de defunción
Byrne S. et al. Amyotrophic Lateral Sclerosis, 2011; 12: 157–159 Proposed criteria for FALS
ELA familiar
ELA familiar
ELA familiar
Criterios propuestos para la esclerosis lateral amiotrófica familiar
ELAF definida
Historia: Paciente con ELA con al menos 2 familiares con ELA en primer o segundo grado Genética: Paciente con ELA con al menos un familiar con ELA cosegregación genética positiva
ELAF probable
Historia: Paciente con ELA con un familiar de primer o segundo grado con ELA
ELAF posible
Historia: Paciente con ELA con un familiar lejano con ELA (que no sea de primer o segundo grado) Genética: Paciente con ELA esporádica sin historia familiar, pero positivo para un gen de ELAF Neurodegeneración: Paciente con ELA con un miembro de la familia confirmado con demencia frontotemporal
Nota: en todas las familias se registra el tamaño del árbol y la relación entre los individuos afectos.
Familiares de primer grado: padres, hijos y hermanos Familiares de segundo grado: abuelos, tíos, sobrinos y nietos Byrne S. et al. Amyotrophic Lateral Sclerosis, 2011; 12: 157–159
Proposed criteria for FALS
ELA familiar
Definida Probable-A (Sólo padres)
Probable-B Posible Esporádica
% d
e fa
mili
as
Nº miembros afectos
Amelia Conte et al. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2012;83:1201–1203 Classification of FALS by family history
Ammar Al-Chalabi et al. Acta Neuropathol (2012) 124:339–352 Genetics and neuropathology ALS
Atr
ofi
a fr
on
tote
mp
ora
l
Enfe
rmed
ad d
e n
euro
na
mo
tora
DLFT
DLFT-ENM
DLFT-ELA
ELAac, ELAvc
ELA
Degeneración lobular frontotemporal
Esclerosis lateral amiotrófica
TAU
UPS
TDP-43
FUS
SOD1
MAPT
GRN
VCP
CHMP2B
TMEM106B
C9orf72TARDBP
FUSUBQLN2
SOD1
ANG
OPTN ATXN2
VAPB
DLFT
DLFT-ENM
DLFT-ELA
ELAac, ELAvc
ELA
Van Langenhove T. et al. Annals of Medicine, 2012; 44: 817–828 The molecular FTLD-ALS spectrum
Categorías diagnósticas del espectro ELA-DLFT
Principales características clínicas DLFT vcDFT Desinhibición, apatía, ausencia de interés emocional, hiperoralidad, comportamiento
estereotípico y disfunción ejecutiva.
ANFP Dificultades en el lenguaje, agramatismo con una comprensión relativamente reservada.
DS Defectos de comprensión, errores de designación con lenguaje fluido.
DLFT-EMN DLFT con alteraciones menores del sistema motor
DLFT-ELA Confluencia de criterios diagnósticos tanto para DFT como para ELA
ELAac ELA con una alteración cognitiva leve
ELAvc ELA con una alteración de tipo comportamental leve
ELA Debilidad muscular, hiperreflexia, espasticidad, atrofia y fasciculaciones
DLFT: Degeneración lobular frontotemporal vcDFT: variante comportamental DLFT PNFA: afasia no fluente progresiva DS: demencia semántica EMN: enfermedad de neurona motora ELAac: ELA con una leve alteración cognitiva ELAvc: ELA con un leve deterioro comportamental
Van Langenhove T. et al. Annals of Medicine, 2012; 44: 817–828 The molecular FTLD-ALS spectrum
Espectro ELA - DLFT
27 de abril de 2015
Esclerosis Lateral Amiotrófica. E.L.A. La ciencia del siglo XXI
27 de abril de 2015
Secuenciación exómica Primer estudio que relaciona un gen con una enfermedad de tipo monogénico sin el uso varias muestras procedentes del mismo árbol genealógico en la historia científica.
Neuron 84, 324-331, October 22, 2014
27 de abril de 2015
Nuevo gen TUBA4A (niveles de formación de la red de microtúbulos mediante transfección de TUBA4A mutados – NMPs y HEK293)
27 de abril de 2015
Nuevo gen TUBA4A (Formación de dímeros de αβtubulina) (incorporación de TUBA4A en astroglía primaria)
27 de abril de 2015
Nuevo gen TUBA4A (estabilidad de la red microtubular – NMPs transfectadas con TUBA4A)
27 de abril de 2015
27 de abril de 2015
Hospital 12 de Octubre – Unidad de ELA
U. 723
27 de abril de 2015
Hospital 12 de Octubre – Unidad de ELA
U. 723
Unidad clínica:
Jesús Esteban Pérez
Pilar Cordero Vázquez
Pedro Daniel Benavides Mañas
Laboratorio:
Alberto García Redondo
Gabriela Atencia Cibreiro
Alexandra Juárez Rufián
Colaboradores:
Alberto Villarejo Galende
Sara Llamas Velasco
Verónica Puertas Martín
María del Carmen Herrero Manso
27 de abril de 2015
Hospital 12 de Octubre – Unidad de ELA
U. 723
Unidad clínica:
Jesús Esteban Pérez
Pilar Cordero Vázquez
Pedro Daniel Benavides Mañas
Laboratorio:
Alberto García Redondo
Gabriela Atencia Cibreiro
Alexandra Juárez Rufián
Colaboradores:
Alberto Villarejo Galende
Sara Llamas Velasco
Verónica Puertas Martín
María del Carmen Herrero Manso
Otros colaboradores externos:
Jordi Clarimón (Hospital
Santa Creu i Sant Pau,
Barcelona)
John Landers (Worcester,
MA)
Ian Blair (Sidney, Australia)
Vincenzo Silani
Nicola Ticozi (Milán, Italia)
27 de abril de 2015
Universidad de Zaragoza - LAGENBIO
IP: Rosario Osta
Colaboradores: Ana Cristina Calvo
Amaya Rando
Janne Toivonen
Samanta Gasco
Raquel Manzano
Sara Oliván
Mª Jesús Muñoz
Pilar Zaragoza
27 de abril de 2015
Esclerosis Lateral Amiotrófica
Alberto García Redondo Hospital Universitario 12 de Octubre