![Page 1: Notas: Una congestión leve puede permitirse Controle la ... · Aumento en la capacidad de ejercicio (6M ) Mejoría hemodinamica . 1. Olschewski H et al. N Engl J Med. 2002;347:322-329](https://reader033.vdocuments.co/reader033/viewer/2022050216/5f6203c6e488741798165dc4/html5/thumbnails/1.jpg)
Diureticos Notas:
Una congestión leve puede permitirse
Controle la función hepática
frecuentemente
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Oxigeno
La hipoxemia (PaO2 < 60 mmHg) es una
indicación aceptada para la administración
de oxigenoterapia crónica domiciliaria.
El Test de caminata de los 6 min (6 Min WT)
es útil para determinar la necesidad de
oxigenoterapia suplementaria en este tipo
de pacientes.
![Page 3: Notas: Una congestión leve puede permitirse Controle la ... · Aumento en la capacidad de ejercicio (6M ) Mejoría hemodinamica . 1. Olschewski H et al. N Engl J Med. 2002;347:322-329](https://reader033.vdocuments.co/reader033/viewer/2022050216/5f6203c6e488741798165dc4/html5/thumbnails/3.jpg)
Tratamiento Médico Drogas no específicas
Drogas que actuan en algunos de los
mecanismos fisiopatogenicos
Recomendaciones Generales
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Pre-pro-ET pro-ET
Endotelina-1
vasoconstricción
proliferación
ETA ETB -
Antagonistas de los
receptores de Endotelina
L-arginina L-citrullina
vasodilatacion
anti-proliferación
cGMP
PDE5
PDE5 inhibitors -
- vasodilatación
anti-proliferación
AMPc
Prostaciclinas(PgI2 )
Acido Acaquidonico PgI2
Prostanoides
+ Oxido Nítrico
Endotelina Prostaciclinas Oxido Nítrico
Terapéutica Específica
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Tratamiento Específico
Intentan actuar sobre alguno de los
mecanismos fisiopatogénicos de la
enfermedad (Anticoagulación,
Bloqueantes de los Canales del Calcio,
Antagonistas de la Endotelina, Donantes
de Oxido Nítrico)
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Anticoagulación La anticoagulación oral, en ausencia de
contraindicaciones ha constituido uno
de las primeras opciones terapéuticas
basadas en el incremento de la
supervivencia observado en dos
estudios retrospectivos.
Cuidados:
Niveles de INR recomendados entre 2 y3, aalgunos aceptan valores inferiores (1.5 a 2.5)
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Fuster et al., Circulation 1984, 70: 580-587
n=120 (24 patients (21%) remained alive 5 years later) (56 Autopsy) • Thromboembolic pulmonary hypertension in 32 patients (57%) and plexogenic pulmonary arteriopathy in 18
(32%). • More than half the patients undergoing autopsy the major histologic feature was thrombi without any
evidence of plexiform lesions.
• Pulmonary arterial oxygen saturation (p less than .00001) and anticoagulant therapy (p = .01)
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Bloqueantes de los Canales del Calcio
(CCB)
La medicación crónica con dosis elevadas de CCB
solo han demostrado beneficios hemodinámicos y en
la supervivencia en un bajo porcentaje de pacientes
(<10 %) que han presentado un test de
vasoreactividad positivo.
Cuidados: Recuerde el efecto inotrópico negativo de estas drogas que
pueden agravar o precipitar la falla VD Titule la dosis controlando las cifras de TA y FC hasta alcanzar
la dosis máxima tolerada en ausencia de efectos colaterales (Nifedipina 240 mg/d Diltiazem 720 mg/d)
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Surv
ival
(%)
0
Months 12 24 36 48 60
Responderss (n = 17) (vasoreactivity)* 16/17 (94%) alive at year 5
Predicted survival NIH** 38% alive at year 5 (no CCB)
Non-respoders (n = 47) (no vasoreactivity)* 26/47 (55%) alive at year 5
(p = 0.003)
*Source: Adapted from Rich et al.1992 **Source: Adapted from D’Alonzo et al. 1991
100
80
60
40
CCB in PAH
Rich S, et al. N Engl J Med 1992; D’Alonzo y col. Ann Intern Med 1991
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Years
38 33 30 22 13 8 3 3 2 1 19 12 7 4 0
n
Su
rviv
al
Responders
Non-responders
0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18
P = 0.0007
Sitbon et al. Circ 2005
Long-term CCB responders
Long-term CCB failure
Survival in IPAH Long-term CCB responders
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PAH
Basic therapy Oral anticoagulants, Diuretics, O2, Digoxin ...
Oral CCB
Continue CCB
Sustained Response
Yes
Positive Negative
Acute vasoreactivity test
No CCB +++
Fall in mPAP > 10 mmHg + mPAP < 40 mmHg + Normal CO
Sitbon O, et al. Circulation. 2005;111:3105-3111. 3rd World PAH Symposium. J Am Coll Cardiol 2004;43:1S-90S.
ACCP Guidelines. Chest 2004;126:1S-92S. Galiè N, et al. ESC Guidelines. Eur Heart J 2004;25:2243-78.
Close monitoring of long-term clinical and hemodynamic effects
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Aumento de los niveles de ET-1 y actividad reducida del
Oxido Nítrico Piedra angular de la disfunción endotelial en la HAP
En la HAP los niveles de ET-1 están aumentados y los de
prostaciclina y oxido nítrico disminuídos
ET-1
HAP
PGI2, NO Niveles
basales en
individuos
jóvenes
sanos
1. Rubens C et al. Chest. 2001;120:1562-1569. 2. Kaneko TF et al. AJRCCM 1998; 158;3, 917-23.
![Page 13: Notas: Una congestión leve puede permitirse Controle la ... · Aumento en la capacidad de ejercicio (6M ) Mejoría hemodinamica . 1. Olschewski H et al. N Engl J Med. 2002;347:322-329](https://reader033.vdocuments.co/reader033/viewer/2022050216/5f6203c6e488741798165dc4/html5/thumbnails/13.jpg)
Disfunción endotelial en PAH:
Reducción de los niveles de ON
Kaneko FT et al. Am J Respir Crit Care Med. 1998;158:917-923.
0
5
10
15
Control Hipertensión Pulmonar Primaria
Oxi
do N
itric
o (p
arte
s po
r bill
ion)
P=0.016
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Los niveles de ON se correlacionan con la
severidad de la enfermedad
Los niveles de ON se correlacionan significativamente con la PAP
La PAP puede ser correlacionada con los niveles de ON
Kaneko FT et al. Am J Respir Crit Care Med. 1998;153:917-923.
![Page 15: Notas: Una congestión leve puede permitirse Controle la ... · Aumento en la capacidad de ejercicio (6M ) Mejoría hemodinamica . 1. Olschewski H et al. N Engl J Med. 2002;347:322-329](https://reader033.vdocuments.co/reader033/viewer/2022050216/5f6203c6e488741798165dc4/html5/thumbnails/15.jpg)
Donantes de ON PDE5i
L-Arginina
Estatinas
Estimulador de la Guanilato Ciclasa
Soluble (sGCS)
![Page 16: Notas: Una congestión leve puede permitirse Controle la ... · Aumento en la capacidad de ejercicio (6M ) Mejoría hemodinamica . 1. Olschewski H et al. N Engl J Med. 2002;347:322-329](https://reader033.vdocuments.co/reader033/viewer/2022050216/5f6203c6e488741798165dc4/html5/thumbnails/16.jpg)
Sildenafil: Demostrada utilidad en la práctica diaria
![Page 17: Notas: Una congestión leve puede permitirse Controle la ... · Aumento en la capacidad de ejercicio (6M ) Mejoría hemodinamica . 1. Olschewski H et al. N Engl J Med. 2002;347:322-329](https://reader033.vdocuments.co/reader033/viewer/2022050216/5f6203c6e488741798165dc4/html5/thumbnails/17.jpg)
PDE5i
El ON ejerce su efecto vasodilatador por medio del
GMPc.
PDE Tipo5 (PDE5) es la principal PDE en la
vasculatura pulmonar que degrada el GMPc
El Sildenafil es un inhibidor selectivo de la PDE5
(PDE5i) que evita la degradacion del GMPc
Su administración en agudo reduce la PAP
Acute administration produced PAP reduction
Efectos adicionales cuando se combina con Iloprost
Cuidados:
Recuerde: Sildenafil es para el uso de los pacientes, no de los medicos
![Page 18: Notas: Una congestión leve puede permitirse Controle la ... · Aumento en la capacidad de ejercicio (6M ) Mejoría hemodinamica . 1. Olschewski H et al. N Engl J Med. 2002;347:322-329](https://reader033.vdocuments.co/reader033/viewer/2022050216/5f6203c6e488741798165dc4/html5/thumbnails/18.jpg)
Sildenafil
Galie et al., NEJM 2005, 353:2148-57
Sildenafil improves exercise capacity, WHO functional class, and hemodynamics in patients with symptomatic pulmonary arterial hypertension.
![Page 19: Notas: Una congestión leve puede permitirse Controle la ... · Aumento en la capacidad de ejercicio (6M ) Mejoría hemodinamica . 1. Olschewski H et al. N Engl J Med. 2002;347:322-329](https://reader033.vdocuments.co/reader033/viewer/2022050216/5f6203c6e488741798165dc4/html5/thumbnails/19.jpg)
PACES: Sildenafil + Epoprostenol
Mejoría Clínica Sildenafil + Epoprostenol
Placebo + Epoprostenol
Simonneau et al. Annals of internal medicine 2008;149:521-30.
![Page 20: Notas: Una congestión leve puede permitirse Controle la ... · Aumento en la capacidad de ejercicio (6M ) Mejoría hemodinamica . 1. Olschewski H et al. N Engl J Med. 2002;347:322-329](https://reader033.vdocuments.co/reader033/viewer/2022050216/5f6203c6e488741798165dc4/html5/thumbnails/20.jpg)
Wilkens H. Circulation 2001;104:1218-1222
Iloprost + Sildenafil en PPH
Wilkens H. Circulation 2001;104:1218-1222
![Page 21: Notas: Una congestión leve puede permitirse Controle la ... · Aumento en la capacidad de ejercicio (6M ) Mejoría hemodinamica . 1. Olschewski H et al. N Engl J Med. 2002;347:322-329](https://reader033.vdocuments.co/reader033/viewer/2022050216/5f6203c6e488741798165dc4/html5/thumbnails/21.jpg)
L-Arginina Precursora de la sintesis de ON
Estimula la secrecion de la hormona anti-aging mas
importante (hormona de crecimiento)
Mejora la funcion inmune
Reduce el tiempo de cicatrizacion de heridas
(particularmente las oseas)
Reduce el riesgo de enfermedades cardiacas
Aumenta la masa muscular
Reduce el tejido adiposo y la grasa corporal
Ayuda a mejorar la sensibilidad a la insulina
Ayuda a la diminución de la presión arterial
Mejora la infertilidad masculina mejorando la
producción y motilidad de espermatozoides.
![Page 22: Notas: Una congestión leve puede permitirse Controle la ... · Aumento en la capacidad de ejercicio (6M ) Mejoría hemodinamica . 1. Olschewski H et al. N Engl J Med. 2002;347:322-329](https://reader033.vdocuments.co/reader033/viewer/2022050216/5f6203c6e488741798165dc4/html5/thumbnails/22.jpg)
Estatinas Previene la degradacion del ON
estabilizando el RNAm
Efecto antimitogénico en las celulas
musculares lisas vasculares
Atenua la hipertension Pulmonar
provocada por la hipoxia en ratas
![Page 23: Notas: Una congestión leve puede permitirse Controle la ... · Aumento en la capacidad de ejercicio (6M ) Mejoría hemodinamica . 1. Olschewski H et al. N Engl J Med. 2002;347:322-329](https://reader033.vdocuments.co/reader033/viewer/2022050216/5f6203c6e488741798165dc4/html5/thumbnails/23.jpg)
Estimulador de la Guanilato Ciclasa
Soluble (sGCS)
sGCS es una enzima que ayuda a
incrementar los niveles de GMPc, el
cual actua como relajante del musculo
liso vascular incrementando los efectos
del ON
![Page 24: Notas: Una congestión leve puede permitirse Controle la ... · Aumento en la capacidad de ejercicio (6M ) Mejoría hemodinamica . 1. Olschewski H et al. N Engl J Med. 2002;347:322-329](https://reader033.vdocuments.co/reader033/viewer/2022050216/5f6203c6e488741798165dc4/html5/thumbnails/24.jpg)
PAH: Disbalance
PAH: Una enfermedad del endotelio
vascular
Disbalance entre:
efectos vasodilatadores y anti-proliferativos
Vs
vasoconstrictores y proliferativos
Langleben D, et al., The endothelin system in pulmonary hypertension. Can. J. Physiol. Pharmacol.; 81:542-54, 2003
![Page 25: Notas: Una congestión leve puede permitirse Controle la ... · Aumento en la capacidad de ejercicio (6M ) Mejoría hemodinamica . 1. Olschewski H et al. N Engl J Med. 2002;347:322-329](https://reader033.vdocuments.co/reader033/viewer/2022050216/5f6203c6e488741798165dc4/html5/thumbnails/25.jpg)
ET-1 Helps Maintain Vascular Tone
Homeostasis
ET-1 PGI2, NO 2
ET-1 1
Binding to ETA:
•Vasoconstriction
•Proliferation
Binding to ETB:
•Vasodilation
•Antiproliferation
Basal levels
of healthy
individuals
1. Spieker LE et al. J Am Coll Cardiol. 2001;37:1493-1505. 2. Cooke JP, Circ 2003;108:1420-21.
![Page 26: Notas: Una congestión leve puede permitirse Controle la ... · Aumento en la capacidad de ejercicio (6M ) Mejoría hemodinamica . 1. Olschewski H et al. N Engl J Med. 2002;347:322-329](https://reader033.vdocuments.co/reader033/viewer/2022050216/5f6203c6e488741798165dc4/html5/thumbnails/26.jpg)
Increased ET-1 Levels and Reduced Nitric Oxide Activity:
Hallmarks of Endothelial Dysfunction in PAH
In pulmonary arterial hypertension ET-1 levels are increased; nitric
oxide and prostacyclin levels are decreased.
ET-1
PAH
PGI2, NO
Basal levels
of healthy
individuals
1. Rubens C et al. Chest. 2001;120:1562-1569. 2. Kaneko TF et al. AJRCCM 1998; 158;3, 917-23.
![Page 27: Notas: Una congestión leve puede permitirse Controle la ... · Aumento en la capacidad de ejercicio (6M ) Mejoría hemodinamica . 1. Olschewski H et al. N Engl J Med. 2002;347:322-329](https://reader033.vdocuments.co/reader033/viewer/2022050216/5f6203c6e488741798165dc4/html5/thumbnails/27.jpg)
Rubens C et al. Chest. 2001;120:1562-1569.
0 500 1000 1500 2000 2500 3000 0
1
2
3
0
1
2
3
30 40 50 60 70 80
Resistencia vascular pulmonar (dinas s cm-5)
Presión arterial pulmonar media (mm Hg)
Vena periférica ET-1
(fmol/mL)
Vena periférica ET-1
(fmol/mL)
A
B (P<0.05; r=0.4)
(P<0.05; r=0.5)
Niveles de ET-1 en la HAP LAS ELEVACIONES DE ET-1 SE CORRELACIONAN CON LA SEVERIDAD DE LA ENFERMEDAD1
n=16
![Page 28: Notas: Una congestión leve puede permitirse Controle la ... · Aumento en la capacidad de ejercicio (6M ) Mejoría hemodinamica . 1. Olschewski H et al. N Engl J Med. 2002;347:322-329](https://reader033.vdocuments.co/reader033/viewer/2022050216/5f6203c6e488741798165dc4/html5/thumbnails/28.jpg)
Correlacion entre niveles de ET-1 y
Supervivencia en la HAP Idiopática
Adapted from: Galie N, et al. Eur J Clin Invest 1996;26(Suppl 1):273
ET1
IC
SvO2
PAD
Supervivencia paciente
0 0.5 1.0 1.5 2.0 - 0.5
p = 0.046
p = 0.044
p = 0.037
p = 0.023
Intervalo de Confianza
![Page 29: Notas: Una congestión leve puede permitirse Controle la ... · Aumento en la capacidad de ejercicio (6M ) Mejoría hemodinamica . 1. Olschewski H et al. N Engl J Med. 2002;347:322-329](https://reader033.vdocuments.co/reader033/viewer/2022050216/5f6203c6e488741798165dc4/html5/thumbnails/29.jpg)
Increased ET-1 levels in PPH, scleroderma-associated PAH, Eisenmenger,
CTEPH, pulmonary fibrosis
Stewart DJ. Ann Intern Med 1991
Serum ET-1 level is correlated to severity and prognosis in PPH
Galiè N. Eur J Clin Invest 1996
Marked increased expression of ET1 receptors in plexiform lesions in PPH
Giaid A et al. New Engl J Med 1993
Endothelin-1 (ET-1)
![Page 30: Notas: Una congestión leve puede permitirse Controle la ... · Aumento en la capacidad de ejercicio (6M ) Mejoría hemodinamica . 1. Olschewski H et al. N Engl J Med. 2002;347:322-329](https://reader033.vdocuments.co/reader033/viewer/2022050216/5f6203c6e488741798165dc4/html5/thumbnails/30.jpg)
Endothelin is a key mediator in PAH
Endothelin
Smooth muscle cells Vasoconstriction,
hypertrophy, proliferation 1-2
Fibroblasts Fibrosis 7-9
Inflammation release of cytokines 10
Endothelial cells Proliferation
dysfunction 3-6
1 Clozel M et al. J Pharmacol Exp Ther 1989 ; 2 Yang Z et al. Circulation 1999; 3 Kuhlmann et al. Acta Physiol Scand 2005; 4 Davie N. Univ.
Colorado Health Sciences Center. With permission; 5; Girgis et al. Am J Respir Crit Care Med 2005 ; 6 Amiri et al. Circulation 2004; 7Cambrey et
al. Am J Respir Cell Mol Biol 1994; 8 Shi-Wen et al. J Invest Dermatol 2001; 9 Shi-Wen et al. Mol Biol Cell 2004; 10 Yang et al. Circulation 2004
![Page 31: Notas: Una congestión leve puede permitirse Controle la ... · Aumento en la capacidad de ejercicio (6M ) Mejoría hemodinamica . 1. Olschewski H et al. N Engl J Med. 2002;347:322-329](https://reader033.vdocuments.co/reader033/viewer/2022050216/5f6203c6e488741798165dc4/html5/thumbnails/31.jpg)
Objetivos Terapéuticos en la HAP y en
la Insuficiencia Cardiaca Derecha
Tratamiento Médico de la HAP y de la Disfunción de VD
Dirigido a la Vasculatura
Pulmonar
Dirigido al Ventrículo Derecho
![Page 32: Notas: Una congestión leve puede permitirse Controle la ... · Aumento en la capacidad de ejercicio (6M ) Mejoría hemodinamica . 1. Olschewski H et al. N Engl J Med. 2002;347:322-329](https://reader033.vdocuments.co/reader033/viewer/2022050216/5f6203c6e488741798165dc4/html5/thumbnails/32.jpg)
Objetivos del tratamiento en la HAP
Aumento en la capacidad de ejercicio (6M )
Mejoría hemodinamica
1. Olschewski H et al. N Engl J Med. 2002;347:322-329. 2. Rubin LJ et al. N Engl J Med. 2002;346:896-903.
3. Barst RJ et al. Ann Intern Med. 1994;121:409-415.
Aumento del efecto mantenido
Disminución de la tasa de eventos clínicos
Mejoría de la clase funcional
Disminución de la tasa de deterioro
clínico
Aumento de la supervivencia
Six Minute Walk1
Functional Class2
Clinical Worsening3
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Bosentan (ETAr, ETBr)
Ambrisentan (ETAr)
Antagonistas de los Receptores de Endotelina
Sitaxsentan (ETAr)
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Antagonistas de los Receptores de
Endotelina Tezosentan: antagonista no-selectivo de los
receptores ETA y ETB
Bosentan: antagonista competitivo de los
receptores de la endotelina-1 a nivel de los
receptores ETA yETB
Sitaxentan: Antagonista de los receptores ETA
(6000 > que sobre los receptores ETB)
Ambrisentan: Antagonista selectivo de los
receptores ETA
Cuidados:
Toxicidad Hepática
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Estudio 351