Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 37 Salamanca, 3 a 7 de Junio de 2019
Monitorización de anticuerpos monoclonales en reumatología y enfermedad inflamatoria
intestinal
Juan José Pérez Ruixó
Scientific Director, PKDM
AMGEN
Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 37
Comparación Grandes Moléculas vs Pequeñas
Estructura y Tipos de Fármacos Biotecnológicos
Características Farmacocinéticas
• Absorción, Distribución y Eliminación
Características Farmacodinámicas
Optimización de Ensayos Clínicos: Ejemplo
Práctico
Agenda
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Los Fármacos Biotecnológicos Emergen con Fuerza
Empresas
comerciales
de biotecnología
1980s Mañana
Genoma humano
Investigación en células
madre
Terapia génica
1990s-Hoy
Productos
biotecnológicos
líderes
1950s
Molécula de ADN
descifrada
El código genético
es interpretado
1960s
La biotecnología
básica facilita
descubrimientos
1970s
Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 37
La Innovación Marca las Diferencias
Source: Ernst & Young. New product approvals inlcude Biologic License Application (BLA) and New Drug Application (NDA) approvals by the Center for Drug Evaluation and Research (CDER) of the U.S. Food and Drug Administration
(FDA) that are classifed as either new molecular entities or new dosage forms. Other NDA approvals, such as label extensions and new combinations, are excluded. Certain drugs partnered between biotech and big
pharma companies are counted in both groups. Big pharma is defined as the 15 largest global pharmaceuitcal companies by market cap as of December 31, 2005. Companies that do not meet the definition of big
pharma and do not meet Ernst & Young's definition of biotechnology are excluded from the analysis. 2002 and 2006 biotech R&D expenditures include large acquired in-process R&D charges resulting from mergers.
$0
$10
$20
$30
$40
$50
$60
$70
2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006
0
5
10
15
20
25
30
35
Biotech R&D Big pharma R&D
Biotech new product approvals Big pharma new product approvals
R&
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FD
A
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Anticuerpos Monoclonales Aprobados
Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 37
¿Qué Hemos Aprendido de los Fármacos Biológicos?
Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 37
From Empirical Description of the Data to Mechanism-Based Quantitative Pharmacology
DISEASE
PROGRESION
MODEL
DRUG
MODEL
Disposition
Kinetics
Biophase
Distribution
Pharmacokinetics
Drug
keo Ce CP
Surrogate
response
Biosensor
Process
Pharmacodynamics
H
H
Biosignal
Flux
Trans-
duction
kin
kout
Biosignal S
Pharmacogenomics
Clinical
endpoint
R
Pharmacotherapy
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El Tamaño es Importante, …
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La Complejidad es Elevada y, …
Biotech Medicine
Many molecular ingredients
20 amino acids repeated over and
over in a unique order
Primary, secondary and tertiary
structure is crucial
If even one part of the protein is altered,
it could be ineffective or unsafe
Chemical Drug
Few molecular ingredients
Can be completely described
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Mayor Complejidad en los Mab
CL
CH2
CH3
VL
VH
CH1
H-Chain
L-Chain
Fc
Fab
CDR
Región
Constante
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Diferente Potencial Inmunogénico de los Distintos Subtipos de Mab
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Mas Subtipos de Derivados de MAb en Desarrollo Clínico
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Diferencias Sustanciales Entre Moléculas Grandes y Pequeñas
Pequeño Grande
Simple Compleja
Estable Inestable
Bien definida Muchas opciones
Producción
Caracterización
Medicamentos Biotecnológicos Medicamentos Químicos
Proceso químico predecible
Posible copias idénticas
Línea única de células vivas
Imposible copia idéntica
Imposible debido a la mezcla de
moléculas relacionadas Fácil caracterización
Tamaño
Estructura
Estabilidad
Modificación
Pro
pie
da
des
Fuente: Gráfico tomado y adapatado de 2000 Schering-Plough Research Institute/ EuropaBio http://www.europabio.org
Farmacología ADME Interrrelacionados
PKPD Simultaneo
ADME Independiente
PKPD Secuencial
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¿Aparentemente Similares ó Realmente Diferentes?
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Diferencias Sustanciales en Farmacocinética
Distribution
Metabolism
Medicamentos Biotecnológicos Medicamentos Químicos
Vss = extracelular space Governed
by MW
Binding often as elimination
Unspecific proteolysis (RES) Hepatic phase I&II enzymes
Excretion Governed by MW (< 69kD) Biliary and renal, for
parent drug and metabolites
Absorption
Vss range varies widely
Governed by physicochemetry
& binding (protein, RBC, tissue)
Route PO, IV, SC, IM, many others IV, SC, IM
Through lymphatics Through epithelial cells
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Absorción y Vías de Administración
Via IV → F=100% y AE de aparición rápida
Via Oral → Limitada, F<<<100%.
• Tamaño, polaridad, pH estómago, proteasas.
• Transporte activo via Fc-Rn (intestino e higado) en Mab.
Via SC/IM → Incomplete, variable y lenta → AE de aparición diferida.
• Dosis limitada por solubilidad (volumen a administrar)
• Absorción dual: absorción via linfática → lenta
• ↑MW implica ↓F y ↑Fracción absorbida via linfática.
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La Biodisponibilidad Puede Aumentar con la Dosis
F=0.39 + 0.025*Dose
Ramakrishnan R, et al. J Clin Pharmacol. 2004. Agoram B, et al. BJCP. 2007.
Epoetin Darbepoetin
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La Absorción Dual es Lenta
McLennan, et al. Pharm Res 2006; 23: 2060-2066.
Darbepoetin, SC 2.0 ug/Kg.
En fármacos con PM>16KDa, mas del 40% de la dosis biodisponible es
absorbida a través del sistema linfático. Esta fracción aumenta con el PM Supersaxo A, et al. Pharm Res 1990.
Una fracción limitada de la dosis biodisponible accede al torrente circulatorio por vía transcelular y fenestraciones capilares.
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Para las Proteínas la Vía SC es Mejor que la Vía IV pero no para los Anticuerpos Monoclonales
Time (h)
300 IU/kg
0.1
1
10
100
1000
10000
300 IU/kg
0.1
1
10
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0
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200
300
400
0
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200
300
400
rHu-EPO, SC
Ramakrishnan R, et al. J Clin Pharmacol. 2004.
rHu-EPO, IV
Efecto Flip-Flop
Objetivo en I+D:
Aumentar la vida media para utilizar intervalos posológicos mas largos, sin aumentar la inmunogenecidad
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La Glicosilación Determina la Farmacocinética & Actividad In Vitro
La disminución de la afinidad por EPOR de darbepoetin respecto
rHu-EPO queda mas que contrarestada por su mayor vida
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La Pegilación Determina la Farmacocinética & Actividad In Vitro
Study Day
0 5 10 15 20 25 30
0.01
0.1
1
10
100
1000
Chemotherapy
Pegfilgrastim Conc. (ng/mL)
ANC (cells x 109/L)
Observed
Source: adapted from Yang, Integration of PK & PD into the Development of Pegfilgrastim, a Pegylated Protein; in Meibohm (ed.) PK & PD of Biotech Drugs, Wiley-VCH, Sep 2006
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Distribución
Difusión (↓) limitada por tamaño e hidrofilia (Vc: 3-5L)
• ↑ Vd en situaciones de anemia
Convección (↑) en función de la viscosidad (Vss: 5-10L)
• Mecanismo no específico: Ratio Plasma-Intersticio: 2-10
Fagocitosis, pinocitosis y endocitosis vía receptor
• Interacción con receptores: Fc-Rn, C1q, FcgR
Paso a feto limitado a Mab tipo IgG, excepto IgG2
Limitado acceso al sistema nervioso central y otros tejidos
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Convección y Difusión
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Receptor de Brambell (Fc-Rn)
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Receptor de Brambell (Fc-Rn)
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Distribución y Eliminación Vía Fc-Rn
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Efecto de Fc-Rn en la Farmacocinética
Junghans RP, et al. Proc Natl Acad Sci 93 (1996)
Time (hr)
0 168 336 504 672Mean
(S
D)
Den
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Seru
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ng/m
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10
100
1000
10000
100000
0.1 mg/kg WT
0.1 mg/kg FcRn KO
1.0 mg/kg WT
1.0 mg/kg FcRn KO
Wang YM, et al. Pharm Res (2011)
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Diseño de Anticuerpos Monoclonales con las Propiedades Farmacocinéticas Optimas!!!
Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 37
Distintos Receptores con Diferentes Funciones que Afectan el Perfil Farmacocinético
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La Unión a C1q y FcgR también es Importante y Fundamental en Oncología!!!
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Polimorfismo en FcgR Determina la Eficacia
Transtuzumab Rituximab
Cartron et al, Blood 2002 Musolino et al, JCO 2008
Polimorfismo en FcgR también Afecta el Perfil Farmacocinético
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Diseño de Anticuerpos Monoclonales con las Propiedades Farmacocinéticas Optimas!!!
NK Effector Cell Target Cell
FcgRIIIa
Drug
Target Antigen Perforin
Granzyme
Pow!
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Diseño de Anticuerpos Monoclonales que Mejoren ADCC!!!
Aminoácidos Carbohidratos
Sialic Acid
SA
Galactose
Gal N-Acetyl
Glucosamine
GlcNAc
N-Acetyl
Glucosamine
GlcNAc
Mannose
Man
protein
Fucose
Fuc
Asparagine
(N)
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Diseño de Anticuerpos Monoclonales que Mejoren ADCC: Optimizar Transtuzumab
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Eliminación
Aclaramiento rapido proteinas recombinantes, pero lento CL para Mab
• Semivida de los Mab similar a IgG, salvo excepciones!
o Dependiente de Fc-Rn + Glicosilación + Contenido Murino
Renal (↓) limitada por tamaño (>69KD) → Misma dosificación en IR
Biliar (↓) excepto Mab tipo IgA (escasa)
Proteolisis en celulas del SRE y en hígado, pulmón y tracto GI
• Mab Union a Fc-Rn: Factor protector y eliminación lenta
Inmunogenicidad:
• Contenido murino, multiples dosis, via SC, glicosilación, genética
Unión (irresversible o reversible -lenta) al antígeno:
• Ligando soluble vs Antigeno de Membrana: internalización y degradación
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La Farmacocinética de los Mab depende de las Características de los Pacientes y su Enfermedad
….for optimal trastuzumab treatment, dosing on merely kg bodyweight is
probably insufficient, and that other individual patient factors affecting
trastuzumab pharmacokinetics should be taken into account. Trastuzumab
clearance is highly dose dependent and is increased in case of high tumor
load or, to a lesser extent, high HER2 extracellular domain plasma levels.
For a complete understanding of trastuzumab pharmacokinetics and
optimal dosing, it is necessary to gain insight in trastuzumab body
distribution and blood pharmacokinetics….
Oude et al, JCO 2010
Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 37
Efecto del Antígeno en la Farmacocinética
Time (weeks)
0 1 2 3 4 5
Se
rum
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nce
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n (
ng
/mL
)
0.1
1
10
100
1000
10000
100000
1000000
0.0016 mg/kg IV
0.0053 mg/kg IV
0.0848 mg/kg IV
1.0 mg/kg IV
3.0 mg/kg IV
Time (weeks)
0 1 2 3 4 5
Se
rum
Co
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ng
/mL
)
0.1
1
10
100
1000
10000
100000
1000000
0.0628 mg/kg IV
1.0 mg/kg IV
10 mg/kg IV
Rat Monkey
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Eliminación Concentración Dependiente
Mager, DE; et al. J Pharmacokin Pharmacodyn 2001.
Ligando
Libre
Antígeno
Membrana
El comportamiento farmacocinetico no lineal es causado por la unión al receptor
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Aclaramiento Concentración Dependiente
Panitumumab Concentration (nM)
Re
ce
pto
r S
atu
ratio
n (
%)
0.01 0.05 0.10 0.50 1.00 5.00 10.00
020
40
60
80
100
Plasma concentration, ug/mL
Syste
mic
Cle
ara
nce
, L
/da
y0.01 0.10 1.00 10.00 100.00 1000.00
01
02
03
0
El Comportamiento Farmacocinético No-Lineal
es Causado por la Unión al Receptor.
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Variabilidad Interindividual Moderada!
0 500 1000 1500 2000
50
100
500
1000
5000
50000
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L10 mg/kg5 mg/kg3 mg/kg1 mg/kg0.3 mg/kg0.1 mg/kg
Parte de la variabilidad interindividual en Vc y CL puede explicarse en base
al peso corporal, pero cual es la estrategia óptima para su dosificación?.
Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 37
Relación del Peso y Sexo con Vc & CL
40 60 80 100 120 140 160
0.2
0.4
0.6
0.8
Weight (Kg)
CL (
L/d
ay)
MaleFemale
40 60 80 100 120 140 160
510
15
Weight (Kg)
V1 (
L)
MaleFemale
Gran parte de la variabilidad interindividual en Vc y CL
puede explicarse en base al peso corporal.
Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 37
Justificación Dosificación por Peso!
Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 37
Farmacodinamia: Mecanismo de Acción
Unión al receptor de membrana y alteración función celular
• Activación proliferación celular (proteinas modificadas):
o Darbepoetin, pegfilgastrim, romiplostim
Unión a ligando soluble: Acción neutralizante
• Inmunotoxicoterapia: Etanercept
• Osteoporosis Postmenopáusica: Denosumab
Unión al receptor de membrana y destrucción célula tumoral
• Oncología: Panitumumab
Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 37
Criterios de Monitorización
Disponibilidad de Técnicas Analíticas para Fármaco y/o Antígeno • Idealmente concentración libre y total
Amplia Variabilidad Farmacocinética Interindividual
Correlación Cp vs E mejor que D vs R
Reducción de Variabilidad Farmacodinámica al Reducir la Variabilidad Farmacocinética
Imposibilidad de Utilizar la Respuesta Clínica al Tratamiento para la Individualización Posológica
Validación Métodos PKPD de Personalización Farmacoterapéutica
Quantitative Translational Pharmacology
Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 37
Quantitative Translational Pharmacology: Modus Operandi
Learn
Update Confirm
Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 37
Model characteristics depend on the information availability and the GOAL!
Empirical
models
Semi-mechanistic
models
Mechanistic
models
Descriptive
Explanatory Rich
“Poor”
Extrapolation in
complex and
variable environment
Interpolation in
simple and
stable environment
Information
neededGoal
Days Months Years
Category
TARGET
Available
data
Empirical
models
Semi-mechanistic
models
Mechanistic
models
Descriptive
Explanatory Rich
“Poor”
Extrapolation in
complex and
variable environment
Interpolation in
simple and
stable environment
Information
neededGoal
Days Months Years
Category
TARGETTARGET
Available
data
Available
data
Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 37
Quantitative Translational Pharmacology: Modus Operandi
DATA PROTOCOL
Clinical Trial
Design
Clinical Trial
Execution
Clinical Trial
Analysis
MODELLING SIMULATION
INFORMATION
KNOWLEDGE
Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 37
Innovative Process for Optimizing the Probability of Success of a Clinical Trial Design
Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 37
Nuestra Misión es Servir a los Pacientes
Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 37
No hemos llegado al fin,
ni siquiera al principio pero
tal vez si al fin del principio.
Winston Churchil, 1972